文摘
炎症是一种生理反应免疫系统的损伤或感染但可能成为慢性。在一般情况下,炎症是自限性的,解决了通过激活一个终止程序命名为解决炎症。一直认为,解决炎症可能是多种慢性炎症性疾病的基础。解决炎症是一个主动的过程,是生产调整的proresolving介质和细胞内信号分子与细胞因子的关闭生产和白细胞的生存。细胞凋亡的白细胞(尤其是粒细胞)是一个关键的元素在解决炎症和几个信号分子被认为是参与这一过程。在这里,我们探讨关键信号分子和一些介质,监管者白细胞的生存至关重要在活的有机体内这可能是针对治疗目的的慢性炎性疾病。
1。介绍
炎症反应是一个有机体的细胞和组织损伤引起的各种类型的代理(无菌与否,包括自身免疫性事件)。炎症也可能是生理和被认为是维护组织内稳态的关键(1- - - - - -5]。重要microcirculatory事件发生在炎症过程中,包括血管渗透性,运动的变化,招聘和白细胞,积累和炎症介质的释放6]。消除有害的代理后,炎症过程通常是解决,在炎症部位的白细胞数量减少和逆转血管的变化。决议必须恢复原来的体系结构和功能的组织。未能解决可能导致持续的炎症组织破坏的顺向维护或增加(3]。一直认为,解决炎症或过度初始炎症可能是多种慢性炎症性疾病的基础(7]。
炎症的解析是一个活跃的过程协调和控制各种细胞外和细胞内分子(4]。终止的炎症刺激,减少促炎介质发生在该网站通过这些分子的合成和分解代谢增加减少(4,8]。proresolving介质的释放也防止进一步发生迁移,增加白细胞(主要是粒细胞)凋亡的事件(9]。在平行,一些proresolving分子能够诱导传入nonphlogistic巨噬细胞凋亡的进一步延续efferocytosis粒细胞。巨噬细胞在这一过程中,proresolving分子重组来执行更多的恢复和消肿的作用,因此放大生产proresolving分子,促进解决(10,11]。这些事件的解决过程,这是必要的重建组织内稳态(4,8,10,12]。
一些白细胞,如粒细胞和巨噬细胞(主要是中性粒细胞和嗜酸性粒细胞),正在深刻地参与炎症反应。粒细胞释放有毒物质,也作为吞噬细胞与巨噬细胞清除剂引起炎症。然而,炎症过程的成功和自我(恢复的目标组织内稳态),中性粒细胞和嗜酸性粒细胞必须精细调节的行为(3,4,8]。因此,细胞凋亡的粒细胞efferocytosis(由巨噬细胞吞噬凋亡细胞)和积极解决过程是显而易见的途径来实现这一目标(6,10,12]。
一些信号分子,包括PI3K / Akt, NF -κB, MAPKs CDKs,已经被证明参与提高粒细胞生存在活的有机体内和在体外(13- - - - - -16]。增强的粒细胞生存背后的基本原理包括推迟这些细胞的死亡,使有效的效应函数,如细菌杀死。然而,如果不可控,长期生存的激活途径和预防粒细胞凋亡的可能最终推迟炎症决议。与上述分子相比,proresolving介质,包括膜联蛋白A1 (AnxA1)、过氧化氢(H2O2),环磷酸腺苷(营),TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)提升代理(参见图1)和其他专门的脂质介质(lipoxin4,maresins resolvin和保护),执行相反的操作;也就是说,它们引起粒细胞凋亡。最近的研究表明,策略调整apoptosis-controlling蛋白可以促进炎症过程的分辨率(17- - - - - -22]。因此,潜在的治疗策略,调节解决途径可能会进一步代表阿森纳一个有用的药物治疗和预防各种急性和慢性炎性疾病。在这里,我们讨论的某些方面复杂的信号网络,一些干预措施,干预与关键信号分子与白细胞的生存,从而导致炎症相关决议,恢复体内平衡。
2。信号分子作为解决的重要的调节炎症
2.1。细胞周期蛋白依赖性激酶
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶与细胞周期蛋白结合的调解的磷酸化反应与细胞周期的进展和监管23]。令人惊讶的是,终末分化细胞,包括中性粒细胞,也表达CDKs [24]。先前的研究已经表明,人类中性粒细胞表达CDK亚型和他们的活动与中性粒细胞寿命有关24- - - - - -28]。最近的数据表明,CDK抑制剂(CDKi)驱动器粒细胞凋亡和解决由表达下调炎症mcl1和移植proapoptotic蛋白质如荡妇(24,26,27,29日- - - - - -31日]。在一些模型的炎症,包括被动诱导关节炎,bleomycin-induced肺损伤,和carrageenan-elicited急性胸膜炎,R-roscovitine,选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂CDK2、CDK5, CDK7 CDK9,增强解决建立炎症。这项决议与中性粒细胞凋亡的增加caspase-dependent的方式(24]。在小鼠模型中,它也被报道,中性粒细胞凋亡的诱导与R-roscovitine结合抗生素疗法减少标记神经元损伤的肺炎球菌脑膜炎(30.]。此外,中性粒细胞通过CDK间隙介导抑制减少lipoteichoic酸引起的肺部炎症,链球菌肺炎和bleomycin-induced肺损伤模型(26,32]。R-roscovitine抑制CDK7和CDK9-dependent磷酸化阻止转录的RNA聚合酶II中性粒细胞的能力,可以与中性粒细胞凋亡相关的关键机制后CDK抑制(26]。上面讨论的研究清楚地表明,CDK抑制剂诱导细胞凋亡在活的有机体内nonproliferating细胞间隙,如粒细胞。AT7519是一个最近调查CDK抑制剂已经在临床试验中评估了抗癌疗法(33]。Alessandri等人的研究表明,AT7519嗜酸性粒细胞凋亡诱导和增强解决过敏胸膜炎(31日]。AT7519也能诱导中性粒细胞凋亡和炎症引起的有限合伙人的决议或加速大肠杆菌没有细菌清除的障碍(34]。重要的是,AT7519已经测试治疗难治性实体肿瘤患者(33]。总之,这些发现表明,CDK可能是一个有用的治疗炎症性疾病的治疗策略。
2.2。增殖蛋白激酶(MAPK)和Extracellular-Signal-Regulated激酶(ERK)
增殖蛋白激酶(MAPK)代表一个家庭的丝氨酸苏氨酸激酶磷酸化,激活转录因子存在于细胞质或核驱动基因的表达,因此生物反应。有三个主要MAPK-activated导致差异基因表达的信号级联:extracellular-signal-regulated激酶ERK1/2 p38激酶,地图和c-Jun n端激酶(物);这些级联激活几个刺激调节增殖,分化,细胞生存,有丝分裂、细胞凋亡等细胞功能(35,36]。MEK / ERK信号通路一直在试图促进目标分辨率的急性炎症。因此,它已经表明,U0126治疗,一个强有力的和选择性MEK1/2抑制剂(上游激酶ERK1/2),能够减少过敏性哮喘炎症小鼠模型中的参数(37和LPS-induced肺损伤38]。此外,使用一个特定的ERK1/2抑制剂(PD98059)增强炎症胸膜炎模型的分辨率;这是与抑制中性粒细胞的生存因素的生产现场的炎症和中性粒细胞凋亡的增加(39]。最近的一项研究在体外证明MSK1/2(有丝分裂原,压力激发了蛋白激酶1和2)两个激酶磷酸化ERK1/2和p38 MAPK-are与控制的感应环氧酶- 2 (COX) mRNA和il - 10的生产通过分子(cAMP反应元件结合蛋白)与有限合伙人(巨噬细胞刺激或不40]。然而,没有证据表明MSK1/2相关决议的炎症在活的有机体内。因此,尽管MAPK的抗炎作用抑制剂已经明确定义,这些抑制剂的潜在促进炎症决议需要使用其他的模型更好的澄清在活的有机体内炎症。
2.3。环腺苷酸
环腺苷酸(cAMP)是一个无处不在的第二信使产生腺苷酸环化酶激活后,可以发挥重要的作用在调节细胞参与炎症过程的活动,主要通过PKA活性(41]。细胞内营水平生理调节受体激动剂配体(如铂族元素2、腺苷和β肾上腺素),调整和控制的磷酸二酯酶(pde),是细胞内的酶水解营(41,42]。除了已知的抗炎礼节cAMP-elevating代理(41- - - - - -44),新兴数据支持作用营在解决过程的一些步骤20.,45- - - - - -47]。我们的研究小组证明了一个重要的角色在诱导急性炎症的分辨率调制粒细胞的细胞凋亡在活的有机体内(20.,45]。阵营高程,模仿的营地管理模拟化合物或提升rolipram (PDE4抑制剂),诱导的决议嗜酸性(45)和中性粒细胞炎症(20.),由PKA,依赖于粒细胞凋亡。决议诱导增加营水平已经与几个分子途径的调制,这对白细胞的生存是很重要的。例如,它已经表明,高浓度的营地prosurvival减少细胞内分子,包括mcl1 PI3K和NF -κB和增加proapoptotic分子:巴克斯和裂解caspase-3 [20.]。低水平的营地可能占缺乏解决炎症慢性肉芽肿性疾病的小鼠模型(48]。
新兴概念的作用在炎症决议先从Bystrom和关口46),展示了阵营参与重组resolution-phase巨噬细胞炎性巨噬细胞。同意这些发现,最近的一篇论文表明,夏令营有助于解决由偏振M1, M2巨噬细胞(49]。除了诱导巨噬细胞重新编程,提高水平的阵营由绑定lysophosphatidylserine (lyso-PS)表达凋亡中性粒细胞也参与efferocytosis [50,51]。Lyso-PS作用于巨噬细胞G2A受体和增强中性粒细胞的间隙通过PKA-dependent信号增加Rac1活动通过铂族元素的增加产量2和营52]。然而,上述机制阵营是否会被应用在活的有机体内炎症情况还有待确定。
营地可能作为一个中间的影响某些proresolutive分子。例如,一项研究表明,RvD1能够提高细胞内水平cAMP-dependent营地和救援巨噬细胞凋亡的方式(47]。我们组所做的一项最新研究表明,与PDE4抑制剂治疗,这增强了营地,诱发炎症的分辨率与水平的提高AnxA1 [21]。全部这些数据表明,营地是一个关键控制分子在炎症的决议。不仅引起的营地proresolving分子但也可能导致proresolving分子的释放,因此代理在多个监管水平诱导决议。因此,cAMP-elevating药物可能代表一个有用的治疗策略,诱导炎症的决议。
2.4。磷酸肌醇3-Kinases
磷酸肌醇3-kinases (pi3k)是一种胞内脂质使磷酸化的激酶家族3-OH群肌醇膜脂质,从而调节细胞功能的许多方面,包括细胞代谢、生存和极性。这个家庭可以分为三个主要的类(I, II, III)基于结构和生化特征(53,54]。在哺乳动物中,PI3K信号转导相关的亚型,扮演着不同的角色,每个对碘氧基苯甲醚(53]。类我是分为两个子类,IA和IB PI3Kγ是唯一的IB和类的成员是最高度表达的细胞免疫系统的。这同种型由p110γ催化亚基,p101调节亚基被激活的Gβγ子单元的G蛋白(55,56]。pi3k在许多细胞过程被认为是重要的免疫系统有关,包括细胞的激活、迁移(55,57,58),和细胞生存,通过磷酸化激酶/蛋白激酶B (PBK) [20.,45];pi3k也激活抗原、细胞因子和趋化因子受体(59]。
我们组已经评估PI3K的角色γ在诱导和维持炎症过程的实验模型。过敏小鼠胸膜炎模型,抑制PI3K清除累积的嗜酸性粒细胞凋亡事件的数量和增加。实验使用骨髓细胞显示PI3K的过继转移γ白细胞是维护所需的嗜酸性粒细胞涌入后期的嗜酸性粒细胞的炎症反应(17]。这些研究表明,PI3Kγ对白细胞相关的炎症和维护这些酶的抑制剂可能传授解决炎症。
然而,没有发表的研究表明选择性PI3K的封锁γ真的是proresolutive在活的有机体内。PI3K的阻断剂γ可能有抗炎作用体内,我们的模型所示bleomycin-induced肺部炎症(19]。然而,一个明确的证明这些酶有关在活的有机体内缺乏像大多数发表的研究只研究了pan PI3K抑制剂的影响,尤其是渥曼青霉素和LY294002,临床前模型中炎症的决议。现在有许多新的选择性PI3K抑制剂开发(60]。这种药物是否与更大的选择性和安全性将解决炎症在活的有机体内需要研究。
2.5。核因子k B
核转录因子(NF -κBκB)是一种转录因子,调节免疫反应损伤和感染(61年,62年]。NF -κB是一个收敛的几个信号转导途径的信号传递这些分子的核和促进转录的激活与炎症相关的基因和细胞生存62年]。NF -的活性κ我通过与抑制性相互作用主要是监管κB蛋白。我的磷酸化κB导致蛋白酶体降解和NF -的释放κB(通常由p50 / p65)形成异核易位和激活基因转录的61年,62年]。超过750的抑制剂NF -κB通路已经被识别,包括各种天然和合成的分子。这些分子通过抑制NF -行动κB核易位或transactivation或通过我κB超镇压[63年- - - - - -67年]。
最近,许多调查支持的角色microrna的NF -κb . microrna参与发现了NF -κ针对NF - B信号κB监管者和效应器(68年,69年]。最近的研究表明,NF -κB抑制剂可能减弱炎症参数在不同实验模型炎症(70年]。例如,NF -κB抑制剂具有抗炎作用的模型lipopolysaccharide-induced肺损伤(71年),创伤性脑损伤(72年],结肠炎[73年),肺动脉高血压[74年]。更少的研究评估NF -的影响κB抑制剂决议的炎症。我们的研究小组表明,抑制NF -κB促进决议建立小鼠中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎症反应的模型22,45]。解决炎症引起的NF -κB抑制剂在关节炎模型(22和过敏胸膜炎45)是与增强炎症细胞的凋亡有关。
NF -κB激活通常会导致upregulation抗凋亡基因可能导致细胞生存(64年]。然而,NF -κB也可以控制与生存相关的基因和抗炎70年,75年]。从这个意义上说,一些研究表明NF -κB抑制剂未能促进炎症的决议(20.]实际上长期炎症反应通过防止白血球细胞凋亡(70年,76年]。Greten和关口也描述了NF -κB也可以作为inflammasome激活的负面转译后的监管机构。因此,很明显,NF -κB可能有双重角色,赞成和antiresolution炎症模型中。这种二元性的NF -的函数κB很可能这个分子的中心作用的结果的收敛一些炎症信号(70年]。是否操纵NF -κB在炎症最终会导致有益的功能显然值得进一步调查。
上面的讨论表明,几个信号通路参与白细胞炎症反应期间生存。重要的是要注意,每个特定分子与信号通路级联不得断开连接的方式工作。之间的串扰信号通路可能是必不可少的白细胞生存和很多工作需要了解潜在的决议诱导之间的交互途径,尤其是在复杂的背景下在活的有机体内炎症反应的情况。然而,如上所述,有分子解决炎症的关键,其影响可能确实利用治疗(77年,78年]。
3所示。分子参与细胞凋亡的粒细胞炎症反应和解决
3.1。膜联蛋白A1
膜联蛋白A1 (AnxA1)是一个37 kDa激素性的蛋白质首先被其行动磷脂酶A2 - (PL)抑制和预防类二十烷酸合成的79年]。AnxA1是一种蛋白质膜联蛋白家族的成员,发挥其抗炎活动绑定到受体ALX(名叫FPR2甲酰肽受体2,小鼠),这也是与lipoxins[共享80年]。在急性炎症的初始步骤,AnxA1限制了白细胞的招聘和促炎介质的生产80年]。在解决阶段,AnxA1行为诱导的细胞凋亡的中性粒细胞和这种效应与增加表达裂解caspase-3和伯灵顿pERK1/2表达降低,NF -κB, mcl1 [21,81年- - - - - -83年和efferocytosis增加巨噬细胞83年- - - - - -85年]。有趣的是,激活FPR2 AnxA1和LXA4倾斜M1 M2-like细胞巨噬细胞(86年]。在这种背景下,巨噬细胞调制,这是证明AnxA1释放细胞凋亡导致这些细胞在炎症细胞的免疫调节作用的阻尼炎症激活单核细胞(87年]。此外,AnxA1可能引起间接chemoattraction单核细胞(88年]。这些effects-migration单核细胞和扭曲向M2-like phenotype-may上下文相关的炎症但仍有待确定在活的有机体内。
的氨基端地区AnxA1效应部分主要负责蛋白质的抗炎作用[80年]。然而,一旦在血管外的空间,活跃的主要部分AnxA1 (37 kDa)包含在中性粒细胞被蛋白酶裂解,尤其是弹性蛋白酶和proteinase-3,收益率不活跃的AnxA1 (33 kDa的形式)89年,90年]。作为一个战略提供anxA1在活的有机体内,我们和其他人探讨治疗潜在的AnxA1 peptidomimetic Ac2-26,保留整个蛋白质的生物活性。有限合伙人所引发的急性炎症模型,Ac2-26管理在解决炎症炎症诱导的高峰期caspase-dependent凋亡炎症细胞(21];这种机制也演示了使用长肽,AnxA12-50(83年]。一个AnxA1 cleavage-resistant蛋白质和AnxA12-50肽与裂解位点的突变被证明是更有效地改善几个参数的炎症而完整的蛋白质和肽不是突变蛋白酶网站的行动83年,90年]。
玻璃钢受体的一个有趣的特性是,它承认促炎和proresolving信号,因此整合对比线索判断炎症的过程中(91年,92年]。Cooray关口透露这个有趣的受体特点和显示抗炎信号由AnxA1 (Ac2-26肽)和LXA4促进FPR2 homodimerization和解决活动诱导p38-induced il - 10生产;这个鲜明的对比与促炎的信号,如SAA,独自与受体结合。Ac2-26肽,有趣的是,这是一种非选择性玻璃钢配体(绑定FPR2和FPR1),能够促进FPR1 FPR2和变化的二聚作用的促炎性质FPR1转导物/ caspase-3 proapoptotic信号和促进解决炎症(93年]。后发现将有助于解释的恢复作用Ac2-26肽通过FPR1表演和编排上皮修复粘膜炎症模型(94年]。因此,AnxA1、peptidomimetics或AnxA1-inducer药物可能有很大的治疗潜力,决议诱导药物在活的有机体内。
3.2。过氧化氢
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)表达在白细胞multisubunit酶复杂,生成过氧化氢(H2O2)和其他活性氧(ROS) (95年]。积累的数据表明,活性氧在不仅有害而且还可以下调炎症和有助于组织内稳态的维护96年,97年]。符合这一观察,各种证据表明H的关键作用2O2炎症和再生的自然分辨率/修复组织的诱导细胞凋亡在不同的细胞类型,如中性粒细胞(22),肝细胞(98年),细胞(97年)和内皮99年和淋巴瘤细胞One hundred.]。
我们小组调查了H的影响2O2在炎症的决议。洛佩斯等人证明了H2O2解决了通过激活中性粒细胞炎症伯灵顿和caspase-3关闭NF -κB和PI3K通路。与后者一直观察,gp91的不足phox组件的NADPH氧化酶与增加antigen-induced关节炎的炎症模型中。在体外H2O2可以诱导细胞程序性死亡在不同的细胞类型,包括白细胞。在这些细胞中,H2O2似乎减少生存信号通路,包括PI3K / Akt、转录因子NF -κB,线粒体通路(22,101年- - - - - -104年]。这种情况在活的有机体内多不为人知的一面,需要研究确定精确的分子通路控制H2O2生产和细胞外和细胞内的信号传导机制通过H2O2促进炎症的分辨率。从这个意义上说,最近的一项研究表明,H2O2可能诱发AnxA1 AnxA1提出了假设的表达可能参与这个分子的proresolving能力(105年]。因此,尽管proresolving H的角色2O2极大的兴趣,进一步研究其来源和行动机制显然是必要的。
3.3。TNF-Related凋亡诱导配体
的TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)是一种细胞因子,属于肿瘤坏死因子超家族,于1995年被发现106年- - - - - -108年]。小道可以与两个proapoptotic死亡受体,TRAIL-R1 / DR4和DR5 / TRAIL-R2,以及三个诱饵受体死亡没有功能域(109年,110年]。在生物系统的作用是复杂的。几项研究已经证明了跟踪控制的一个关键角色的不同类型的癌症(109年- - - - - -115年]。然而,一些研究表明,小道在免疫系统的重要功能,包括免疫调节功能(116年- - - - - -120年]。小道也参与一些自身免疫性疾病的控制121年,122年]。例如,内生小道的中和可能防止实验性自身免疫性甲状腺炎(肉芽肿的决议123年]。
一些研究已经证明,小道能够促进人类和小鼠中性粒细胞凋亡[108年,124年),可能,因此,促进炎症的决议。在这方面,它已经表明,中性粒细胞炎症的持续时间提高TRAIL-deficient老鼠(108年]。此外,TRAIL-deficient老鼠表现出异常的炎症反应与减少炎症细胞的凋亡和胶原沉积增加博来霉素引起的慢性肺部炎症的模型(125年]。小道也发现调节过敏炎症。antiTRAIL抗体阻止细胞凋亡的治疗2型(Th2)辅助T细胞和嗜酸性粒细胞和增强炎症反应(126年]。虽然缺乏确凿的证据线索的作用解决炎症(127年],轨迹的影响与白细胞的细胞凋亡有关,建议跟踪的潜在治疗使用治疗炎性疾病。织抗体产生许多癌症治疗;单克隆抗体antiTRAIL-R1 (mapatumumab) (128年]目前在临床开发和五antiTRAIL-R2抗体也被测试(lexatumumab、Apomab TRA-8, AMG 655和LBY135) (129年- - - - - -133年]。因此,这些抗体可以探索在炎症的背景下解决。
4所示。结束语
鉴于炎症的重要性和它的分辨率,许多研究试图更好地理解这些过程所涉及的分子的场景。一些演员参与炎症的决议中提到目前的审查和被证明是治疗方法的潜在目标。炎症的决议是一个重要的过程,使恢复体内平衡的影响免疫系统和器官炎症,避免长期的发展和自身免疫性疾病(8,134年]。在体外分子机制研究提供基本信息,有助于阐明不同的细胞内分子如何控制白细胞炎症网站生存。然而,他们不覆盖整个的复杂性在活的有机体内设置,包括细胞内途径和分子相互关联的或互相依赖的78年]。此外,炎症的决议在活的有机体内比简单的细胞凋亡现象,更复杂的白细胞,包括关闭炎性通路、efferocytosis,除了白血球细胞的功能。例如,一些proresolving介质在巨噬细胞细胞凋亡,通过激活他们的拯救诱导凋亡白细胞的吞噬作用(efferocytosis) [53]。也有证据表明nonhematopoietic细胞可能参与的背景下解决炎症(135年]。然而,研究评估上皮细胞的作用和其他非专业的吞噬细胞炎症的决议是缺乏。
未来的研究应该努力整合当前单一信号分子的发现与更复杂的信号通路,以及他们如何相互作用,所有这些复杂在活的有机体内的情况。不仅应考虑通路与细胞凋亡相关的白细胞,还与触发efferocytosis相关分子和途径。一个还必须记住,白细胞可以应对的决议以外的细胞诱导分子在活的有机体内通过释放次生介质本身可以更多的相关决议的最后介质。新的动物模型中,自然解决炎症不发生显然是必要的,特别是伴随着一定程度的慢性纤维化模型。报道大多数研究已经在系统中执行决议最终发生。策略,加速炎症的决议是否还将解决在nonresolving慢性炎症和防止或逆转肝纤维化模型需要确定。最后,你也将需要将实验结果转化为人类疾病的艰巨的任务。proresolving策略是否会伴随着显著的免疫抑制程度目前不知道和将来需要解决。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
Lirlandia皮雷苏萨和凡妮莎Pinho造成同样的协调工作。
确认
作者要感谢资助慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq、巴西),Comissao de Aperfeicoamento de Pessoal做教学优越(斗篷、巴西),Fundacao做“尽管de米纳斯吉拉斯(FAPEMIG、巴西),西班牙de Ciencia e Tecnologia (INCT登革热)和欧盟第七框架计划(fp7 - 2007 - 2013之下,计时器财团)赠款协议下健康- f4 - 2011 - 281608。