文摘
几个世纪以来,大型真菌被用作食品和药品在世界不同的地方。这主要归因于他们的营养价值的一个潜在来源的碳水化合物,蛋白质,氨基酸,和矿物质。此外,还包括许多生物活性代谢物使蘑菇和松露通用组件在民间医学,特别是在非洲,中东,中国,日本。蘑菇的报道药用作用包括抗炎作用,抗炎化合物的蘑菇组成一个高度多样化的组的化学结构。它们包括多糖、萜类化合物、酚类化合物和许多其他低分子量的分子。本综述的目的是报告不同类型的生物活性代谢物及其相关生产商,以及行动的不同机制的蘑菇化合物作为有效的抗炎剂。
1。介绍
人体中,炎症被认为是复杂的生物反应的一部分去伤害或病原体等有害刺激,受损的细胞,或刺激。这种反应会导致很多身体症状如发烧、疼痛、肿胀,由于许多相关的变化如血管扩张,血管通透性增加,血浆外渗。如今,非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)通常是最常见的管理药物降低体内炎症。然而,许多研究表明,非甾体抗炎药的长期潜在重大在胃肠道副作用(GIT)。这些包括大量的有害影响,如粘膜损伤,出血、消化性溃疡、肠穿孔(1,2]。与此同时,其他研究已经表明,非甾体抗炎药的副作用并不限于GIT但扩展到其它严重并发症如急性肾功能衰竭、肾病综合症、高血压和心血管毒性(3- - - - - -5]。最近,因此,花费了大量精力对替代植物来源的抗炎化合物的发现潜在的自然和安全的药物没有有害的副作用非甾体抗炎药(6- - - - - -11]。在各种各样的植物传统上被用于人类医学,蘑菇也有很长的历史民间医学的重要组成部分,广泛应用于水提取物的形式在许多非洲,中东,欧洲,亚洲和澳洲本土文化不同疾病的治疗以及预防医学(12- - - - - -16]。
蘑菇是一个非常大的和多样化的群种属于担子菌、子囊菌;细胞周期包括性孢子的形成。这两组的真菌孢子是位于一个特殊的结构称为担子(担子菌)或子囊(子囊菌),这样的蘑菇可以增长高于地球(种)生长在地面上的,主要给雨伞像结构包括担孢子,或深度的土壤表面以下10 - 20厘米(大型真菌或地下的松露)。后者的主要属于子囊菌,通常生长在一个寄主植物共生关系作为真菌蘑菇(EMM)。
这两种类型的蘑菇有相当大的营养价值,因为它们含有丰富的碳水化合物来源,蛋白质,氨基酸,自由和维生素,以及不同的必要的矿物质和微量元素17,18]。它们也富含许多生物活性代谢物的凝集素等药用价值高,多糖、酚类物质和多酚,萜类,麦角固醇和挥发性有机化合物19- - - - - -21]。蘑菇提取物因此在免疫调制剂(用于医药22- - - - - -25),抗肿瘤、抗癌(26- - - - - -30.),抗菌和抗病毒31日- - - - - -33),抗氧化剂(34- - - - - -37],antihypoglycaemic [38- - - - - -40)应用程序和活性药物在预防心血管疾病通过他们的行动antiatherosclerotic代理(41]。此外,许多化合物高度多元化的化学结构与抗炎活动已经分离和纯化不同类型的蘑菇。据报道,例如,水,methanolic, ethanolic,和乙酸乙酯提取物不同的生长在地面上的和地下的蘑菇显示显著减少炎症介质的活动如一氧化氮(NO)、细胞因子、前列腺素,从而抑制巨噬细胞功能和减少细胞炎症。
2。炎症和细胞信号分子
炎症是一组复杂的可溶性因子和细胞之间的交互,可以出现在任何组织创伤,感染,或postischaemic,有毒,或自身免疫性损伤(42]。在正常情况下,身体对炎症的反应的差别是自限性的,通过对这些炎性蛋白表达、抗炎蛋白的表达增加,逆转血管的变化,促进了最初的免疫细胞招聘流程(43]。导致炎症的过程通常是与细胞的活动参与组织结构和功能的恢复。当细胞暴露于免疫刺激剂,促炎细胞,如巨噬细胞、单核细胞,或其他宿主细胞,开始产生许多分子介质启动炎症过程。所产生的各种炎症生物标记,最著名的是白细胞介素(il - 1β),il - 6;引发;肿瘤坏死因子(TNF -α);核因子-κB (NF -κB),细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),诱导型环氧酶- 2 (COX)、前列腺素E2 (PGE2);5-lipooxygenase (5-LOX);和诱导一氧化氮合酶(间接宾语),导致生产的活性氮物种如一氧化氮(NO)。生产过剩,这些炎症介质导致不同类型的细胞损伤。此外,长期炎症导致许多炎性疾病如青少年特发性关节炎(JIA),炎症性肠病(IBD)、多发性硬化症、风湿性关节炎、胃炎、支气管炎,和动脉粥样硬化44]。一个强有力的链接之间也建立了长期炎症和癌症的发展(45]。之前在某些类型的癌症、炎症发生恶性细胞的变化。在其他类型,致癌变化诱发炎症微环境,促进肿瘤发展46]。因此,增加注意力正集中在努力发现生物活性化合物能够抑制炎症介质的产生。在这种背景下,蘑菇代谢物曾作为强有力的,自然的,根据他们的能力和安全的抗炎化合物减少炎症介质的生产不同类型的基因表达的差别通过对这些这些炎症介质。
3所示。抗炎化合物的蘑菇和行动模式
蘑菇是广泛用于高营养价值作为功能性食品。此外,他们已经高度赞赏了药用和治疗应用程序(47,48]。食用菌生产大量多糖等生物活性化合物的多样性,proteoglucans,萜类化合物,酚类化合物,类固醇,凝集素。这些化合物有一个广泛的治疗效果和可以作为免疫调节、抗癌,抗病毒,抗氧化,抗炎剂(16,20.]。生物活性化合物的浓度和功效各不相同,取决于类型的蘑菇,衬底应用,培养和果期条件下,发展阶段,时代的新鲜蘑菇、储存条件、加工和烹饪过程(41]。蘑菇中发现的许多生物活性化合物表现出显著的抗炎作用。表1列表最著名的蘑菇种类在文献中报道具有抗炎活动,连同他们的生物活性化合物和溶剂申请提取。
3.1。多糖
多糖是蘑菇,发现生物活性化合物的主要类和已报告在大多数食用类型。Bernardshaw et al。49)调查的水多糖提取的影响摘要blazeiMurill促炎细胞因子的刺激生产人类单核细胞和血管内皮细胞在体外。他们报告说,答:blazei提取富含β(1、3)β(4)β(6)-D-glucans(图1)和诱发释放促炎细胞因子(il - 1β、il - 6、引发)α肿瘤坏死因子。另一个研究也报道说答:blazei提取提高局部和全身炎症,移植促炎的分子,并提高白细胞归航动脉粥样硬化网站而不影响脂蛋白概要文件(50]。
(一)
(b)
这些结果相反,报告最近出现表明多糖答:blazei发挥抗炎活动。歌等。51]调查chloroform-soluble提取物的抗炎和抗过敏药效果答:blazei在鼠标从肥大细胞(BMMCs)。他们发现,在佛波醇提取物抑制il - 6的生产十四烷酸酯(PMA) +钙离子载体A23187-stimulated BMMCs和表达下调的磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶AKT。此外,提取抑制的脱粒β己糖胺酶以及生产前列腺素D(2)和白三烯C (4)。他们得出的结论是,答:blazei提取物有抗炎和抗过敏药活动,受影响il - 6,前列腺素D(2)、白三烯C(4)和AKT的丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化。
2009年,Johnson et al。52]报道的第一阶段临床试验15个健康人有每日口服剂量的AndoSan 60毫升的水提物(蘑菇提取物混合物含有82%答:blazei菌丝体,15%猴头菌属erinaceum,3%的猪苓frondosa12天。他们的结果表明一个重要在活的有机体内降低il - 1的水平β肿瘤坏死因子-α、白介素- 2,IL-7促炎细胞因子和改变的剩下的12个细胞因子水平。他们得出结论,应用提取具有抗炎效果(52]。2011年,他们进行了另一项临床试验研究为了证明这些结果。他们21患者住院治疗炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病AndoSan相同的治疗剂量为12天(60毫升/ d)。他们发现显著降低血浆促炎细胞因子的水平以及减少calprotectin,炎症标记,在溃疡性结肠炎患者的粪便53]。
Ellertsen和Hetland54]认为上述明显矛盾的研究结果报道的影响这一事实答:blazei提取不同根据活性化合物的分子大小和执行研究的类型(例如,在体外或在活的有机体内)。他们发现,在体外细胞培养的研究显示促炎细胞因子增加,在活的有机体内人类研究显示抗炎反应。他们建议细胞在体外受到所有物质中提取,包括高分子量β葡聚糖。另一方面,在人类在活的有机体内研究中,主要的较小的物质被消化道吸收,成为活跃在血液。另外,他们发现白细胞的调控基因的影响答:blazei提取不同的表情在体外和在活的有机体内。基因调节促炎细胞因子强烈诱导在体外,可能由高分子量β葡聚糖,而在活的有机体内,是调节基因控制抗炎反应,由于低分子量葡聚糖。这个假说得到了混合AndoSan提取成分,含有高和低分子量多糖。
其他的研究已经报道,蛋白结合的多糖的水提物答:subrufescens加强防御机制对入侵生物和细菌感染,减少病毒空斑形成细胞培养(49,55,56]。
此外,葡聚糖((1→3)β-D-glucopyranosyl)侧耳属pulmonarius已报告表现出抗炎作用[57- - - - - -59]。这些研究表明,子实体或菌丝体的提取,可食用的蘑菇明显减弱或抑制症状与硫酸葡聚糖sodium-induced急性结肠炎小鼠。他们还报道说,在一个在体外研究中,这些葡聚糖抑制TNF -α端依赖激活NF -κB在人类肠道细胞(57]。此外,β葡聚糖从p . pulmonarius表现出一种抗炎反应在大鼠急性结肠炎模型,当这些p . ostreatus进行了测试,他们抑制白细胞游走醋酸acid-injured组织(60,61年]。最近,Jedinak et al。62年]表明平菇集中(OMC)包含α- - -β葡聚糖抑制LPS-induced依赖激活TNF -α、il - 6和il - 12在原始264.7小鼠巨噬细胞的细胞,以及抑制LPS-induced生产前列腺素E2 (PGE2)和一氧化氮(NO)。这是cox - 2和伊诺的差别主要归因于对这些表达式,分别。他们还报道,OMC显著抑制TNF - LPS-induced生产α在小鼠和伴刀豆球蛋白模拟增殖和分泌的正-γ2,在小鼠脾细胞il - 6 (62年]。
methanolic提取的Caripia montagnei(主要是葡聚糖类型的多糖)也已被证明能够起到抗炎作用对男性瑞士老鼠和雄性Wistar鼠。葡聚糖的显著降低产生的炎性浸润thioglycolate-mediated腹膜炎约75%。此外,显著减少渗出液中的观察一氧化氮水平(63年]。露丝等。64年),与此同时,研究水和ethanolic提取物(1→3),(1→6)β-D-glucans果期的尸体乳菇属鲁弗斯在男性和女性为自己的抗炎作用瑞士老鼠。他们发现可溶性葡聚糖抑制福尔马林炎性疼痛的不溶性葡聚糖相比,认为溶解度和/或分支程度可以改变的活动β葡聚糖。
此外,fucogalactan的水提物双孢蘑菇瑞士雄性小鼠表现出抗炎反应(65年]。它抑制的神经源性炎症阶段formalin-induced舔,归因于伊诺的减少和cox - 2的表达。此外,heterogalactans孤立的寒冷的水提取香菇显示在瑞士雄性小鼠抗炎活动(66年]。活跃的分数由fucomannogalactan(1→6)主链的链接α-D-galactopyranosyl单位,部分取代与单一机组坐坐βd男人p或α-L-Fucp侧链。产生显著影响多糖对醋酸引起的内脏伤害感受和抑制腹腔毛细血管通透性和白细胞浸润。
蘑菇多糖与抗炎作用也在原油中提取的报道Lentinus polychrous,Termitomyces albuminosus,Phellinus linteus。在l . polychrous,他们没有抑制促炎的作品通过表达下调基因表达促炎介质,从而降低老鼠的爪子水肿(67年]。在t . albuminosus,他们降低了乙酸诱导反应和扭动的舔时间阶段末在雄性ICR小鼠福尔马林试验(68年]。此外,小鼠耳肿胀抑制了61.8,79.0和81.6%,当动物被处理的干物质文化肉汤(1000毫克/公斤),粗皂苷提取物(200毫克/公斤),或粗多糖提取(200毫克/公斤),分别。在另一项研究中,多糖p . linteus抑制小鼠耳巴豆油引起的水肿,减少了翻腾的醋酸诱导的小鼠(69年),诱导血红素oxygenase-1 (HO-1)的原始264.7巨噬细胞,抑制伊诺和一氧化氮的后续生产伊诺的差别,对这些基因的启动子活动lipopolysaccharide-stimulated巨噬细胞(70年]。
的多糖Pholiota nameko已报告在老鼠的耳朵和抑制局部水肿显著抑制卵清蛋白——的发展,卡拉胶,和动物formaldehyde-induced爪子水肿,而且,值得注意的是,并没有产生任何胃损伤大鼠(71年]。金色的金针菇多糖(菇中孢子)是由三个单糖(葡萄糖、甘露糖和木糖)的摩尔比为3.5:0.8:1.4,已发现有显著抗炎活动和CD4下降+CD8+、ICAM-1和MPO血清和结肠的正常和燃烧的老鼠72年]。西藏蘑菇多糖也表现出显著的抗炎活性抑制肉芽肿组织43%的形成以及显著降低大鼠角叉菜胶引起的爪子水肿(73年]。多糖提取Cantharellus tubaeformis(74年),乳菇属flavidulus(75年)也被报道具有抗炎作用。表2总结了一些生物的研究进行了不同化合物有抗炎活动隔绝蘑菇。
3.2。萜类化合物
萜烯是最大的抗炎化合物在蘑菇和从一系列不同的分离株(图2)。汉et al。76年]孤立5小说cyathane二萜,确认为cyathins d - h(1 - 5),除了三个众所周知的二萜,即neosarcodonin, cyathatriol, 11-O-acetylcyathatriol乙酸乙酯提取的垂体漏斗的非洲人。他们发现cyathins d - h 3和5,以及neosarcodonin 11-O-acetylcyathatriol,显示有效的抑制活动对生产lipopolysaccharide-mouse monocyte-activated巨噬细胞原始264.7,与集成电路50值为2.75,1.47,12.0和10.73μM,分别。徐et al。77年]孤立三ethylactetate提取物的生物活性二萜c . hookeri伯克,即cyathin, -11 (12 r), 14 a-epoxy-13a 14 b, 15-trihydroxycyath-3-ene,和erinacine。他们还发现,他们三个孤立的二萜显示有效的抗炎活动,抑制小鼠单核巨噬细胞生不生产264.7,IC5015.5、52.3和16.8μM,分别。
另一类萜类化合物(三萜)也表现出高消炎作用[78年]。这项研究的作者评估三萜烯提取物的抗炎作用灵芝在脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞。他们报告说,三萜烯提取显著抑制炎性细胞因子的分泌肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和白细胞介素- 6 (il - 6)、以及炎症介质一氧化氮(NO)和前列腺素E2 (PGE2),从264.7 LPS-stimulated小鼠原始细胞。此外,LPS-dependent诱导一氧化氮合酶的表达(间接宾语)和环氧合酶2 (cox - 2)在原始264.7细胞表达下调。三萜烯提取物的抗炎作用已被归因于抑制转录因子NF -κ减少NF - B,观察κB-DNA绑定活动,以及p65磷酸化的抑制LPS-stimulated巨噬细胞治疗。此外,提取抑制LPS-dependent AP-1-DNA绑定活动和表达下调AP-1单元c-Jun的表达。此外,MAP激酶的活性被抑制,LPS-induced磷酸化的差别所观察到的对这些ERK1/2和物。
此外,不同lanostane-type三萜酸与强有力的抗炎特性已经被隔绝g .清明的(79年,80年]。此人et al。81年)报道,九lucidenic酸和四个ganoderic酸(图3),孤立的子实体g .清明的,显著抑制12 -O-tetradecanoylphorbol-13-acetate诱导炎症(1μ在老鼠g / ear), IC500.07和0.39毫克/耳朵之间的值。
不同的植物固醇(图4)与有效的抗炎活动也分离和纯化,可食用的蘑菇纤孔菌属obliquus。这些显著地抑制il - 1的水平β、il - 6和TNFα164.7在小鼠巨噬细胞的剂量依赖性的方式原始细胞(82年]。此外,公园等。83年发现methanolic提取的即obliquus显著抑制没有生产,前列腺素E2和肿瘤坏死因子-α在LPS-stimulated生264.7巨噬细胞。马等。84年隔离和确定6个已知菌的三萜即obliquus。他们报告说,trametenolic酸、过氧化麦角固醇、3β-hydroxy-8 24-dien-21-al,麦角固醇,inotodiol抑制不生产和NF -κ264.7 B在巨噬细胞荧光素酶活动原始细胞,抑制百分比50.04,36.88,20.36,6.00和3.13%,分别。
3.3。肽
除了前面的生物活性化合物,抗炎肽已经分离出不同分子量的蘑菇。Cordymin,低分子量肽(10906 Da),从药用蘑菇被净化冬虫夏草(85年,86年),从c .曾(87年]。这种肽显著抑制多形核的细胞的渗透和IR-induced upregulation C3蛋白质产生于大脑,interleukin-1β,肿瘤坏死因子-α,大脑缺血的神经保护作用,由于炎症的抑制作用。Agrocybin代表另一个肽分离出可食用的蘑菇茶薪菇。Agrocybin表现出与抗真菌活性球腔菌属arachidicola,集成电路50值为125μ在不同的温度下到80°C (88年]。
3.4。酚醛树脂
发现了许多食用菌具有消炎作用由于一些酚类化合物(图的存在5)。例如,常见的酚分子焦棓酸提取双孢蘑菇,Cantharellus cibarius,乳菇属deliciosus(89年,90年]。焦棓酸抑制没有生产和进气阀打开,il - 1β白细胞介素6、mrna表达回应LPS-stimulated生364.7巨噬细胞(91年]。此外,daldinals被净化Daldinia childiae。他们强烈抑制LPS-induced 264.7生产的原始细胞,与集成电路50值介于4.6和15.2μ根据导数(米92年]。这种效果是由于伊诺信使rna合成的抑制作用。
(一)
(b)
Grifolin和Grifolin衍生品(图6)代表另一个类的金合欢酚类化合物已被隔离的可食用的蘑菇Albatrellus ovinus和具有抗炎作用93年]。Grifolins显示显著抑制没有生产264.7 LPS刺激的原始细胞,与集成电路50值介于22.9和29μ米(94年),以及抑制从大鼠腹腔肥大细胞释放组胺95年]。
3.5。杂项
真菌食用松露Elaphomyces granulatus已经评估了其抗炎作用。95% ethanolic提取子实体含有两个活跃的芳香族化合物与抗炎和抗氧化活动,即syringaldehyde和syringic酸(图7)。的抗炎特性这两个低分子量有机化合物被证明是通过抑制中介cyclooxygenase-2酶(cox - 2)在小鼠巨噬细胞(原始264.7)。原油ethanolic抑制酶活性的提取造成约68%的浓度为50μ克/毫升。纯化syringaldehyde和syringic酸的抑制作用对cox - 2活动显示效果存在剂量依赖的相关性,IC503.5和0.4的μg / mL,分别,19,96年]。
Agaricoglycerides代表了一类新的真菌次生代谢产物构成氯化4-hydroxy苯甲酸酯和甘油和生产等不同食用菌的文化猪苓frondosa和摘要macrosporus。他们也表现出显著的抗炎活性。agaricoglycerides孤立的猪苓frondosa(AGF)显示有效的抗炎活动因为他们能够减少许多介质,如il - 1βNF -κB, ICAM-1、cox - 2和伊诺在动物模型(97年]。本研究表明,口服剂量为500毫克/公斤/天ethanolic提取的agaricoglyceride混合物显示强大的抗炎活动威斯特鼠动物模型。
4所示。未来的视角
本文展示了蘑菇的重要性作为潜在biofactories生产高度多样化的自然抗炎代谢物化学结构。这些化合物的生物活性的差别表现出通过对这些不同类型的炎症介质。除了高潜力的应用抗炎代谢物在形式的蘑菇unpurified提取和额外的纯化合物在医学应用,也可以用于药用化妆品产品安全、天然活性成分没有不受欢迎的副作用。然而,未来的医学应用抗炎化合物分离出蘑菇面临五大挑战。首先,大部分的研究蘑菇是没有可耕种的温室,因此他们的可用性是季节性和高度受到天气变化的影响。其次,生物活性成分的内容样本之间相差很大,依赖于收集时间和程序,季节和环境。第三,蘑菇种植在温室是一个开放的系统,而不是根据当前运行良好生产规范(cGMP)生物活性药用化合物的生产要求。因此,应该做更多的研究在水下文化蘑菇栽培的发展过程在完全无菌的条件下,为制药生产生物活性代谢产物的应用。第四,在大多数的研究到目前为止,蘑菇的抗炎活动演示了使用原油蘑菇提取物或溶剂提取不同的代谢物在混合形式。它是必要的,因此,分离和鉴定活性代谢物更好地理解每个特定化合物的抗炎作用和可能的副作用,如果任何。 This step is necessary to upgrade the crude extract from a nutraceutical to pharmaceutical market after proper product formulation and clinical trials to determine the proper dose and claims. Fifthly, there is a lack of validated standard testing protocols to guarantee the quality and the efficacy of mushroom products for pharmaceutical applications. Overall, therefore, more research is required to overcome the challenges mentioned above before macrofungi can be fully accepted as one of the major biofactories for the production of anti-inflammatory medicine.
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者扩展他们的感谢院长以来在沙特国王大学科学研究的资助工作通过研究小组项目。以序列- vpp - 284。作者也感谢研究管理中心,马来西亚各种大学。