文摘
自分泌和旁分泌信号协调反应的一些免疫系统的细胞类型,提供有效的保护不同的挑战。抗原递呈细胞(apc)协调激活这个系统通过homocellular和heterocellular交互。细胞因子构成化学免疫细胞和细胞间信号可能促进赞成或抗炎作用。在过去的二十年里,两个膜细胞间交流的途径已经证明在细胞的免疫系统。他们被称为hemichannels(高碳钢)和缝隙连接通道(GJCs)和提供新的见解策划反应的免疫细胞的机制。GJCs和高碳钢离子和小分子渗透,包括信号分子。直接接触细胞之间的细胞间转移可以由GJCs,而释放或吸收的细胞外环境可以由高碳钢。GJCs和高碳钢可以由两个蛋白质家族:连接素(Cxs)或pannexins (Panxs),它们存在于几乎所有的装甲运兵车,Cx43、Panx1最无处不在的每个蛋白家族的成员。在本文中,我们关注的影响不同的细胞因子在细胞间通信由高碳钢和GJCs装甲运兵车和他们对purinergic信号的影响。
1。介绍
一种有效的免疫反应对病原体和其他挑战需要不同的细胞类型之间的有效协调,使信息交互的关键一步(1,2]。为此,免疫系统使用不同类型的细胞通信,自分泌和旁分泌信号介导的细胞因子研究最多的两个国家(3]。这些类型的信号让免疫细胞之间的交流不仅,而且挑战组织的常驻细胞(4]。这种协调中起着举足轻重的作用在抗原递呈细胞(apc)激活,因为他们特别触发激活其他细胞免疫突触,如T - b细胞活化,调节适应性免疫(5),释放的细胞因子在这个阶段确定发病的免疫反应6]。
细胞因子是可溶性或附膜蛋白质,有赞成或消炎物质,是由免疫和多发地细胞。正如预期的那样,异常释放细胞因子促进病理条件的开发和发展,而不同的病因,包括类风湿性关节炎,癌症,甚至抑郁(7- - - - - -9]。此外,细胞因子支持其他类型的细胞通过细胞表面分子的表达沟通(10)和/或释放可溶性分子,我们在下一节中讨论。这两种细胞通信的替代机制,依赖或独立的细胞接触,通过膜通道可能发生由连接素(Cxs)或pannexins (Panxs)。
如今,免疫学家的残雪,Panx-based加息通道在文献中是显而易见的。相关发现把GJCs之一的中心免疫学领域的贡献是炎症,抗原表示、宽容、传感、艾滋病毒和tumoral免疫(11- - - - - -17]。在这里,我们审查GJCs和高碳钢在不同的细胞因子调节装甲运兵车。
1.1。缝隙连接通道和Hemichannels
研究最多的细胞间通讯机制,取决于信息的联系是由缝隙连接通道(GJCs) [18]。因为大多数免疫细胞在组织通常是稀疏的,可能这个功能延迟GJCs研究。残雪的家人分享的膜拓扑和数量单位,oligomerize GJC (dodecamer)和显示高同源性在初级序列(图1)[18- - - - - -20.]。这些GJCs形成对接的两个相邻hemichannels(高碳钢,五个一),并允许直接contact-dependent细胞交流,因为他们是渗透到离子和小分子化合物包括immunorelevant [13,21- - - - - -26]。
2和3 h之间的营业额的Cxs表明细胞间通讯的力量可以快速变化的影响的合成和/或降解率GJC蛋白质亚基。此外,关闭GJCs可以在几秒钟的变化引起的磷酸化状态的Cxs [18]。因此,高的可塑性GJCs兼容瞬态以及稳定的差距交界细胞之间的沟通联系。
最近,另一个家庭的蛋白质命名Panxs和由只有三个成员(Panx1-3)提出了GJCs形式。外源表达Panx1单独或与Panx2建立GJCs卵母细胞(27]。也获得了类似的结果与Panx1在哺乳动物细胞表达28]。此外,Panx3之间提出了形成GJCs成骨细胞的分化为C2C12细胞成骨细胞(29日]。然而,功能的表达Panx GJCs仍然有争议的(30.]。Panxs分享他们的膜拓扑但只显示很少的同源性在他们的主要序列(图1)。此外,残雪和Panx高碳钢oligohexamers (18),但Panx2已被证明形成八聚物(31日]。
高碳钢的研究最少自分泌/旁分泌细胞间的沟通途径主要是由于他们的,而最近的发现。它们对应于一半的GJC,残雪和/或Panx高碳钢存在于细胞表面的细胞研究到目前为止,允许内部之间的交换离子和小分子和细胞外隔间(20.]。Cx和Panx高碳钢的监管和不同孔隙大小(18,20.,31日]。Panx1高碳钢表现出更大的孔隙技工,但孔隙的脖子似乎更有选择性的残雪高碳钢因为他们不透水阴离子分子> 250道尔顿32),而一些残雪高碳钢渗透伊文思蓝(−4负电荷和~ 950道尔顿)(33]。高碳钢允许通信和信息contact-independent的方式,因为他们允许小分子的释放和吸收34,35]。
几个条件增加残雪高碳钢的开放概率包括减少细胞内Ca的细胞外或增加2 +浓度(36]。相比之下,Panx1高碳钢并不直接影响细胞外钙的变化2 +浓度,但细胞外ATP激活一些P2Y或P2X7受体诱发开放Panx1高碳钢(37]。还有几个GJC阻滞剂抑制Cx和/或Panx高碳钢。细胞外拉3 +不阻止残雪GJCs [38]或Panx高碳钢(39目前为止所有残雪高碳钢研究),但块。然而洛杉矶的使用3 +应该伴随着使用其他阻断剂,因为它已被证明阻止其他膜通道(40]。
Cx43 Panx1,最普遍的每个家庭成员的HC形成蛋白质,表达在APC (14,20.,34,41,42]。细胞因子调节细胞间通信通过GJCs和高碳钢可能导致快速激活或抑制信号的放大和协调相邻的细胞。在这里,我们总结当前知识的规定这两种类型的细胞通过细胞因子沟通。
1.2。Immunorelevant分子和Cx - Panx-Mediated信息交流
研究GJCs始于60年代早期的描述结构负责细胞间电力传输(43]。这些研究显示当前接触的细胞之间的转移和第一个使用术语缝隙连接识别这个结构(44- - - - - -47]。在70年代,不同immunorelevant分子的渗透。这些研究包括小肽(48)、IP3(49),和营50),但这项研究免疫细胞的Cxs和Panxs不得不等待近30年来报道。
尽管存在GJCs ultrastuctural水平在80年代末在抗原表达(38,51,52),免疫学家把关注GJC现场演示后抗原转移(线性肽1800 kDa)通过GJCs在装甲运兵车25]。直接通过GJCs允许cross-presentation抗原转移,这对应于抗原的演讲主要组织相容性复合体(MHC)类我装甲运兵车,获得抗原分子的感染或tumoral演讲后细胞和T细胞启动一个有效的免疫反应(24,25]。这后,我们组和合作者能够显示tumoral抗原之间的转移树突状细胞刺激后tumoral坏死factor-α(TNF-α)和tumoral溶解产物(24]。此外,GJCs允许信息传递单,双链RNA (53),以及具体的单链微rna (23),这对免疫反应的影响(高54]。最近,两个不同的小分子核糖核酸的信息传递(mir - 142和-223年)巨噬细胞之间的证明(55]。这些数据开放新的GJCs未开拓的领域的研究,这可能被用于特定的微rna和核交付。是否残雪Panx高碳钢允许转移单或双链RNA研究。
Ca2 +信号在免疫细胞中起着关键作用,有助于各个阶段的免疫反应。在装甲运兵车,直接有助于他们的迁移,成熟,细胞死亡56]。第二信使的传递与Ca2 +信号,如IP3几年前,通过GJCs证明(22,49]。此外,知识产权3通过发布高碳钢(57),和细胞内的IP3有助于提高HC活动(58]。知识产权3导致免疫反应的不同步骤(59]和扮演重要的角色在树突状细胞(dc)的迁移60]。然后,可以假设移情的IP3之间交流DCs或发布/吸收通过高碳钢可能影响DCs的表型。此外,直接Ca2 +通过GJCs[转移发生26,有可能是类似的Ca2 +通信发生通过DC-T-cell GJCs在免疫突触(13,61年]。此外,它展示了最近Cx (36,62年- - - - - -67年)和Panx高碳钢(28,29日Ca提供新的途径2 +进入细胞。然后,高碳钢的功能表达在免疫细胞也可能导致Ca2 +信号。
CD38所表达的是一种胞外酶使用NAD的骨髓和淋巴细胞+生成cADPR ADP-ribose,导致一些免疫细胞反应(68年]。有趣的是,纳德+渗透GJCs [22,69年和残雪高碳钢22,70年),P2X和激活7受体增加开放Panx1高碳钢(71年]。可以预期,河畔+通过这些渠道转移或释放可能导致信息交流在不同的免疫细胞。此外,cADPR吸收发生通过Cx43高碳钢(72年),进而导致小胶质生存(73年]。
ATP是公认的潮湿,激活免疫细胞,也会导致自分泌和旁分泌激活当释放细胞(34,74年,75年]。残雪的贡献,Panx高碳钢purinergic信号已经报道,最近修订的(76年]。因此,残雪和Panx HC-mediated ATP释放可能在所有步骤中发挥作用的免疫反应。与ATP,前列腺素(后卫)可溶性小分子似乎有助于抗炎在装甲运兵车,尽管这个特性取决于微环境信号(77年]。特别是,铂族元素2有助于产生差距交界的沟通(78年),也是通过发布Cx43高碳钢(79年]。此外,铂族元素2和purinergic信号有助于白介素(IL) 1β从巨噬细胞释放80年]。因此,铂族元素2和其他代谢产物所产生的cyclooxygenase-2可能释放apc(和/或其他免疫细胞),产生不同的签名在涉及细胞根据炎症介质与它们共存。
在T细胞功能的描述GJCs发生近4年前[81年,82年]。然而,加息在T细胞GJCs开始最近的发现他们的角色在调节性T细胞亚群)介导的公差(12]。GJCs允许营地转移从幼稚T细胞亚群,并提供免疫抑制12]。此外,GJCs DCs和亚群之间有助于防止CD8的激活+T细胞(15),这表明GJCs提供激活或抑制信号的放大。
残雪的角色——在传染病和Panx-based频道是有据可查的83年所示),但最近一个意想不到的角色是HIV感染的发展。胞质DNA-sensing通过酶发生环鸟苷一磷酸monophosphate-adenosine (cGAMP)合成酶(注册会计师)84年产生第二信使cGAMP],使DCs感觉艾滋病毒(85年]。Cx43之间重要的是,通过GJCs cGAMP发生转移和Cx45 overexpressing细胞(21]。这种传播的cGAMP激活刺(从干扰素刺激基因)接收细胞,进而产生干扰素(IFN) [21]。由于DCs和其他装甲运兵车Cx43表达和Cx45(图2)[24,86年,87年),差距可能交叉的这些细胞之间的沟通导致艾滋病毒的免疫反应。
2。表达式的Cxs抗原递呈细胞”
尽管GJCs免疫细胞被描述在70年代初由hulse和彼得斯报告差距交界T细胞之间的沟通(81年,82年],研究装甲运兵车的Cxs不得不等到十年结束GJCs和gap交界的表达沟通时所示巨噬细胞(88年,89年]。之后,他们被发现在DCs (51,52,90年]和卵泡DCs [91年- - - - - -93年]。另一方面,研究高碳钢的免疫系统开始几年前。在90年代,阿尔维斯et al。(1996)显示ATP-induced染料吸收在巨噬细胞,这被认为是由高碳钢(94年]。这项研究之后,研究小胶质细胞,中性粒细胞,T细胞几年后(34,41,95年,96年]。
2.1。树突状细胞(dc)
拉尔夫斯坦曼在70年代初发现了DCs (97年],它出现在骨髓髓系共同的前体和填充不同器官(98年]。在这些细胞中,Cxs已经证明的表达,但表达Panxs仍然未知。然而,Panx1的表达可能是预测的ATP-induced染料吸收这些细胞中观察到(99年- - - - - -102年]。此外,Panx1表达式在mRNA水平已经检测到DCs在静止条件下,而其upregulation已经证明在暴露于细菌脂多糖(LPS)或干扰素-γ在DCs (103年,104年]。LPS-induced il - 1β在DCs P2X发生7receptor-independent方式(105年),这表明P2X7受体介导的Panx1可能不会导致inflammasome激活。然而,Panx1是否会导致其他反应DCs尚未报道。在这里,我们现在在CD11c Panx1存在的证据+从小鼠脾脏(图DCs3)。
在小鼠和人类DCs(主要文化和细胞株)Cx43表达和Cx45已经证明在mRNA和蛋白水平(图2)[13,15,24,61年,86年,87年,93年,106年,107年]。此外,迁徙DEC205+DCs,发现在肌肉损伤后引流淋巴结,显示增加了Cx43免疫反应性和Cx45 [86年]。符合要求的残雪表达细胞的激活,Cx43皮肤中没有检测到DCs在静止条件下(108年]。同样,Cx43被发现有助于建立口腔宽容,因为它介导从CD103抗原转移+DCs在小鼠肠巨噬细胞(106年]。因此,表达式的Cxs和功能性GJCs状态调制不同的细胞因子(表1)。
TNF-α促炎细胞因子和可能的最相关的一个,因为它是第一个细胞因子释放的不同的细胞类型,包括DCs,接触不同的刺激后,如细胞损伤或感染,和其受体表达的所有装甲运兵车109年]。然而,独自TNF-α并不增加Cx43总蛋白质含量在小鼠或人类DCs (24,86年),但强化之间的表达功能GJCs培养DCs与il - 1β或tumoral溶解产物(表1)[24,86年]。DCs TNF-α是否诱发HC活动仍然是未知的。
il - 1β,另一个由不同的细胞类型包括装甲运兵车、促炎细胞因子释放后保持作为一个不活跃的前体和乳沟发布作为一个成熟的生物活性形式的细胞外环境(110年]。类似于TNF-α,il - 1β还不足以引起差距交界沟通或Cxs表达式,但结合TNF-α,诱发GJCs和增加Cx43 Cx45水平DCs(表1)[86年]。可能的il - 1的影响β高碳钢的表达在DCs尚未报道。
干扰素-γ导致病毒感染的控制,主要是由T和自然杀伤(NK)细胞,但它也是生产和发布的DCs (111年- - - - - -114年]。类似于TNF-α和il - 1β,与干扰素治疗γ不诱导Cx43水平差距交界的沟通或增加(87年),但在结合TNF-α和il - 1β,促进协同反应在DCs (Cx43和Cx45水平86年]。此外,结合有限合伙人,干扰素-γ强化GJCs在DCs的功能表达87年),延长TNF-α/ il - 1β全身的染料耦合(86年),这表明干扰素-γ是一个增强器联接的交流而不是诱导物的差距。此外,我们在这里展示,干扰素-γ诱发染料吸收敏感3 +,这表明IFN -γ全身的染料吸收是由残雪高碳钢(数据4(一)和4 (b))。
(一)
(b)
il - 6,描述最初的刺激因子在B细胞免疫球蛋白生产,几乎所有有核细胞产生的细胞因子(115年)和驱动辅助T 17 (Th17)分化和抑制亚(116年,117年]。然而,il - 6还显示抗炎作用,因为它减少了减少免疫反应,促进运动后抗炎细胞因子的释放,如il - 10和转化生长因子-β(TGF -β)[118年,119年]。从GJCs的角度来看,IL - 6具有抗炎效果,因为它阻止了TNF-α/ IL -β-和TNF-α/ IL -β/干扰素-γ全身的差距交界在DCs通信86年]。cytokine-regulation相关类似的发现在小胶质细胞在下面讨论。在本文中,我们目前相关数据表明,il - 6诱发染料吸收干扰素- DCs以类似的方式γ和被洛杉矶3 +,符合残雪HC-mediated响应(图4 (b))。有趣的是,il - 6对抗干扰素-γ全身的染料吸收,与它的作用在维护未成熟dc (120年]。这一现象可能是由下游信号通路引发的这些细胞因子激活不同的细胞因子信号抑制蛋白(121年]。这些数据表明,il - 6的影响DCs的HC活动取决于细胞因子上下文出现在细胞微环境。
这些发现,它似乎是合理的预期,T细胞极化是由细胞因子微环境概要文件,以及分子直接交换和/或释放到细胞外环境通过GJCs和/或高碳钢,分别表达了DCs和T细胞。
2.2。朗格汉斯细胞(LCs)
这些细胞被描述近150年前由保罗•朗格汉斯(122年),但他们的角色仍然是难以捉摸的近100年,直到他们被描述为白细胞派生细胞(123年]。LCs驻留在皮肤表皮和代表第一个障碍对病原体和外部病因(124年]。虽然比真皮DCs (LCs不能动的125年),他们是更好的装甲运兵车126年),这表明抗原表达的重要作用。LCs nonpolymorphic类的特点是表达我MHC分子CD1a和c型凝集素Langerin Birbeck颗粒的存在,这是tennis-racquet-shaped胞浆内细胞器(127年- - - - - -129年]。当LCs捕获抗原,他们迁移到皮肤淋巴结(LNs),他们现在的幼稚T细胞抗原(129年和可能诱导或抑制免疫反应130年]。早期研究由外耳等人观察到ultrastuctural水平物理LCs和T细胞之间的相互作用在同种异体抗原表示包括GJC-like结构的存在(51,52,90年]。
Cx43免疫反应性被发现与LC LC-like人体组织细胞组织细胞增生症(91年]在MHCII+表皮LC-like从人类的表皮细胞25]。不过,Zimmerli等人发现没有Cx43 LCs (CD1a免疫反应性+从正常的人类皮肤表皮细胞)108年]。这种差异可以解释部分的炎症状态的组织。静息状态下的组织或炎症是否会影响Cx43表达,与upregulation Cx43表达发生在其他免疫细胞刺激后。支持残雪的表情,差距交界LCs之间的通信已被证明,允许转让抗原肽Cx43-dependent的方式(25]。然而,残雪高碳钢的可能功能表达仍然是未知的。
Panx1和Panx3表达在小鼠表皮已报告(131年),但他们的表达LCs没有被记录。然而,功能的表达Panx高碳钢ATP-induced表明了染料吸收在小鼠和人类LCs (102年,132年]。自从LCs表达几个purinergic受体导致LC-mediated免疫反应(133年),可以想象表明Panx高碳钢可能也有助于细胞因子释放和激活的LCs。
2.3。滤泡树突状细胞
与DCs,卵泡DCs (FDCs)低吞噬活动但高保留的抗原和免疫复合物的表面。他们住在毛囊的二级淋巴器官(134年),他们现在抗原B细胞(135年]。种的起源是一个有争议的话题,因为一些证据表明他们从骨髓,而其他研究提出,他们来源于间充质细胞134年]。这种争议可能会导致延迟的建立FDCs和随后的演示的主要文化信息交流机制由残雪,Panx-based频道。
原位杂交研究显示Cx43 mRNA在人类扁桃体(93年]。此外,它是证明Cx43 colocalizes FDC标记(CD21和CD35表征)在人类扁桃体和脾脏生发中心(91年- - - - - -93年]。此外,差距交界FDCs和之间的沟通已经证明FDCs和B细胞以功能和超微结构水平(91年- - - - - -93年]。在这里,我们表明,FDCs (CD11c+)发现在小鼠脾脏毛囊存在Panx1免疫反应性(图3)。的表达功能高碳钢FDCs仍然未知,但目前可以推测TNF-α[134年],FDCs发展至关重要的细胞因子,调节GJCs和高碳钢的表达,因为它发生在其他装甲运兵车。同样,il - 6可能影响HC活动种,因为这些细胞细胞因子的主要来源在生发中心(134年]。
2.4。单核细胞/巨噬细胞
单核细胞出现同一前体DCs的骨髓和血液中循环98年]。组织损伤后,他们在DCs或巨噬细胞迅速渗出液和区分,根据细胞因子微环境中出现的模式(136年,137年]。研究GJCs装甲运兵车开始示威游行的差距交界巨噬细胞之间的沟通(88年,89年),和信息的表达Cxs和Panxs在这些细胞逐渐增加55,106年,138年- - - - - -143年]。最近,表明肿瘤相关巨噬细胞表达Cx43,似乎它们形成GJCs长网络(139年]。同样,肺泡巨噬细胞和上皮细胞形成通信网络在肺泡协调Ca2 +信号(144年]。这种信息交流可能的保护作用,因为具体删除Cx43增加巨噬细胞释放促炎细胞因子(144年]。此外,单核细胞和巨噬细胞形成heterocellular GJCs CD103+DCs、内皮细胞和T细胞(106年,140年- - - - - -142年,145年]。
单核细胞表达Cx37和休息,激活后,他们也Cx43表达。分别这些Cxs调节他们的附着力和外渗(图2)[140年,142年,146年,147年]。支持这种想法,TNF-α被证明能增加Cx43表达,附着力,溢出的单核细胞/巨噬细胞(140年,142年]。TNF-α治疗并不能诱导单核细胞功能表达GJCs,但仍有待证明是否诱发Cx43 HC活动,可能参与细胞粘附[142年,146年),因为它已经证明了Cx37高碳钢(147年]。干扰素-γ不诱导高碳钢的表达或GJCs但Cx43水平增加,缺口交界的沟通,然后呢在体外当结合有限合伙人或TNF-α(表迁移1)[140年]。
Panxs在单核细胞的表达是首先提出了ATP-induced染料吸收(148年]。最近,这是证明人类单核细胞表达Panx1在静止条件下,及其与有限合伙人总水平调节治疗后(138年]。在单核细胞,LPS诱导功能的表达Panx1高碳钢,导致ATP释放,因此il - 1β释放(138年]。
腹膜、肺泡和细胞系来源于巨噬细胞表达Cx37和Cx43在休息的情况下,和upregulation Cx43表达后观察到激活(55,72年,94年,144年,147年,149年- - - - - -155年]。在巨噬细胞,Cx37负调节细胞粘附在单核细胞(147年),而Cx43提出了扮演一个角色在吞噬作用150年]。然而,后者仍存在争议153年]。这些特质可能依赖于不同的遗传背景(老鼠应变、杂合的、或快速出拳)和协议使用。此外,Cx43高碳钢允许小信号分子的释放包括ATP和河畔+也有助于il - 1β在巨噬细胞感染炭疽杆菌(72年,149年,156年]。此外,它最近表明一氧化氮释放通过高碳钢(157年),因此,有可能是Cx37和/或Cx43高碳钢允许一氧化氮释放激活单核细胞/巨噬细胞(158年]。巨噬细胞也表达Panx1高碳钢,激活细胞外ATP (159年]。这一发现提出之前在研究HC阻滞剂被证明减少ATP-induced染料吸收在腹膜巨噬细胞和巨噬细胞细胞系(94年,152年]。
在巨噬细胞,Panx1高碳钢il - 1β释放通过一个独立的通道的渗透率(37),但据我们所知这些通道的可能的功能调节细胞因子没有被描述。然而,一个有趣的建议可能的监管Panx1通过细胞因子研究基因表达模式在巨噬细胞极化160年]。巨噬细胞呈现不同的表型取决于微环境细胞因子的刺激和签名。然后,“经典”激活的巨噬细胞与有限合伙人或TNF-α或干扰素等细胞因子γ导致促炎的概要文件,命名为M1 (161年]。相反,“另类”激活后接触il - 4、il - 10, IL-13或特定的toll样受体受体激动剂会导致巨噬细胞分化与抗炎,这是叫平方米(161年]。有趣的是,尽管M1在巨噬细胞极化Panx1表达的差别引起对这些,M2极化引起一些upregulation (160年]。这些观察表明,Panx1参与M2巨噬细胞的抗炎反应,但无论是功能性Panx1 HC活动增加M2尚未发表。总之,这些数据表明,残雪和Panx高碳钢在巨噬细胞活化发挥重要作用;他们可能的监管pro -或抗炎细胞因子是一个巨大的未开发的领域的研究。
2.5。枯氏细胞
枯氏细胞(;)居民体内巨噬细胞的人口最多,住宅的肝脏被他们的器官137年,162年]。这些细胞有能力呈现抗原,进行融合,形成大型多核细胞,诱导亚激活和降解血管内碎片(137年,163年- - - - - -165年]。在静息状态下,释放;抗炎细胞因子促进宽容(163年),但在刺激他们释放促炎细胞因子和可能存在CD4抗原+(辅助)和CD8+(细胞毒性)T细胞(166年,167年]。
在肝脏,;稀疏,但促炎的条件下形成聚合物和现在增加Cx43免疫反应性在KC-KC界面,建议GJC形成在活的有机体内(168年,169年]。支持这个概念,培养;表达Cx43信使rna和蛋白质含量低但不通过GJCs在静止条件下进行通信(图2)。然而,在有限合伙人/干扰素-γ,培养;加强Cx43(表的表达1),位于KC-KC接口允许差距交界的沟通(168年]。无论是Panxs还是证实了残雪高碳钢;。在这里,我们显示的存在Panx1;被他们ED2反应在野生型小鼠(图5)。一致,Panx1没有检测到ED2 Panx1活性细胞在肝脏的部分−−/老鼠(图5)。功能的表达Panx1高碳钢;及其可能的监管由细胞因子仍然未知。
2.6。破骨细胞
破骨细胞(OCs)是大型多核巨噬细胞位于骨头。他们可以来自骨髓前体细胞或单核细胞和微活动137年,162年,170年]。因为自身免疫性疾病导致骨质破坏(例如,类风湿性关节炎)170年),一个崛起的兴趣的研究框架和免疫系统之间的相互作用(近年来)已经发生在过去的十年。一些细胞因子,包括IL-17、I和II型干扰素,kappaB配体和受体的激活核因素(RANKL),能够诱发osteoclastogenesis,调节骨重塑的过程(170年,171年]。相反,检测不到发炎下迹象条件,现在口服抗原CD4和CD8 T细胞,分化成调节性T细胞和抑制骨吸收171年]。
Cx43信使rna和蛋白质在培养口服避孕药也已发现骨(图2)[172年- - - - - -182年]。OCs来源于骨髓前体细胞或单核细胞进行融合,形成多核tartrate-resistant酸性磷酸酶(陷阱)阳性细胞表达Cx43微活动,导致融合所观察到的Cx43阻滞剂的使用(180年,181年]。考虑到Cx43参与融合的OC前体和osteoclastogenesis抑制了osteoprotegerin释放基质/成骨细胞谱系细胞[173年,175年),可能在正常情况下osteoprotegerin会使Cx43然后防止融合的前兆。有趣的是,一个叫RANKL诱发的细胞因子肿瘤坏死因子家族的成员osteoclastogenesis结合巨噬细胞集落刺激因子(csf),也会增加Cx43表达(表1)[176年]。
超微结构的证据之间的GJCs OCs报道(177年,182年),但GJCs只是建议的功能表达。GJCs到微活动的贡献已经被解决通过HC -受体阻滞药(178年- - - - - -181年),但仍留下的可能性,口服避孕药也可能表达残雪或Panx高碳钢。例如,的表达Panx1高碳钢可能是可行的因为这些导致巨噬细胞融合,导致多核细胞形成(183年]。此外,骨头表明,大多数细胞的免疫荧光分析Panx3在生长板(29日),这表明口服避孕药可能表达这种蛋白质。最后,形成Cx43 GJCs或高碳钢,参与风湿性关节炎的发展因为沉默在大鼠下肢Cx43减少了OCs的数量和延迟这种疾病的发病174年]。这表明Cx43表达通过口服避孕药可能导致这种疾病的发展,可能是其治疗的相关目标。
2.7。小神经胶质细胞
小神经胶质细胞,中枢神经系统的主要常驻巨噬细胞,去除死细胞和监控细胞微环境。受伤或感染后,活化的小胶质细胞分泌促炎细胞因子和现在的抗原。此外,放松管制的激活是神经退行性疾病的标志(184年- - - - - -186年]。
的Cxs和Panxs研究小胶质细胞广泛。的表达Cxs 32、36和43和Panx1报道。其中一些蛋白质形成功能GJCs和高碳钢,促进信息交流,移民和神经元死亡(图3)[41,95年,96年,187年- - - - - -197年]。此外,Cx45被发现在老鼠的信使rna,但不是人类可检测的小胶质细胞(194年]。Cx43似乎发挥相应的作用,因为它总蛋白水平调节小胶质细胞激活的先进的糖化成品,淀粉样蛋白-βpamp,肽,抑制细胞因子和Ca2 +离子载体(96年,189年,192年,193年,195年- - - - - -197年]。事实上,小胶质细胞治疗晚期糖化成品,促炎细胞因子,pamp, Ca2 +离子载体形式GJCs大概由Cx43 [192年,193年,195年]。在支持这一立场,小胶质细胞的特定封锁或缺乏Cx43 Cx43快速出拳老鼠废除细胞因子诱导的GJCs [96年,196年]。
差距交界小胶质细胞之间的通信由几个细胞因子(表严格监管1)。事实上,细胞间通讯由GJCs增加与TNF-α治疗后小胶质细胞,TNF-α/干扰素-γ和TNF-α/ il - 1β(96年,192年,196年]。谢赫et al。192年]证明差距与TNF-α交界沟通治疗后小胶质细胞,但最近的一项研究由塞斯et al。96年)表明,TNF-α不引起染料耦合小胶质细胞的主要文化。然而,有几个差异可能解释这种差异:(1)一项研究评估染料耦合通过刮加载,而另一个使用显微镜下注射;(2)两项研究使用不同的TNF-α浓度;和(3)一项研究使用小胶质细胞系和其他使用小胶质细胞的主要文化。因此,这些结果的解释应采取谨慎和协议重新考虑。
最近,这是表明,细胞外ATP所需的细胞因子诱导GJCs和部队的早发性差距交界的沟通(96年),显示细胞因子和抑制之间的协同效应。所观察到DCs Corvalan et al。86年),il - 6可防止GJCs的诱导小胶质细胞通过防止upregulation Cx43 Panx1,以及通过增加细胞内自由钙2 +水平(96年]。此外,它是可能的,il - 6可能破坏小胶质细胞之间的细胞粘附其他细胞所示(198年),因此它也可能防止GJCs的形成。最近,没有染料小胶质细胞之间的转移在活的有机体内和小胶质细胞与其他脑细胞之间已被证明在休息和损伤条件下(143年]。本研究评估使用sulforhodamine B染料转移和先前的研究证明差距交界交流小胶质细胞使用路西法黄色(96年,192年,193年,195年,196年]。方法用来评估功能的差异差距交界沟通相关因为GJCs选择性分子具有不同大小和指控。特别是,Cx43 GJCs不透水阳离子与阴离子染料(199年- - - - - -201年]。此外,小胶质GJCs最近被确定在超微结构水平原位小胶质细胞和神经细胞祖细胞之间以及nonidentified细胞(202年]。这些数据与免疫反应性Cx43的网站之间的并置上述细胞(202年]。最后,小胶质细胞是否建立GJCs在活的有机体内允许渗透的信号或immunorelevant分子仍然是有争议的。
最近,的表达功能Cx和Panx高碳钢在小胶质细胞(73年,96年,187年,189年,203年,204年]。治疗淀粉样蛋白-β肽增加Cx43 HC活动小胶质反应,进而使谷氨酸和ATP释放189年]。Cx43 HC活动和ATP释放也增加了TNF-α/干扰素-γ,但这两个反应阻止il - 6 (96年]。这些研究表明,ATP释放通过Cx43高碳钢,尽管胞外分泌[ATP也可能被释放205年]。此外,Cx32 HC活动增加与TNF-α小胶质细胞治疗和/或有限合伙人,而导致谷氨酸释放(187年,203年,204年]。这些发现表明,类似的结果在HC活动结果的行动不同的刺激,引发不同的细胞内的信号级联。
类似的机制命令Panx1 HC的活动,可以增强淀粉样蛋白-β肽和导致谷氨酸和ATP释放189年]。此外,TNF-α/干扰素-γ增加Panx1 HC活动,导致ATP释放(96年]。此外,小胶质Panx1高碳钢现在增加活动在暴露于高浓度的ATP,这有利于小胶质迁移(96年,190年,191年]。虽然接触TNF-α/干扰素-γ或TNF-α/ il - 1β不会影响基底ATP-induced HC小胶质细胞的活动,il - 6可防止Panx HC活动细胞的诱导治疗促炎细胞因子(96年]。这种抑制作用的il - 6可能下调小胶质迁移,如图所示,花生四烯酸关闭Panx1高碳钢(188年]。相反地迁移,Panx1不为小胶质细胞增殖在胚胎阶段(206年]。总之,这些结果表明小胶质细胞可能对淀粉样蛋白-迁移β肽斑块或ATP Panx1-dependent地焦点。
此外,一些研究表明增加染料分子吸收或释放(如ATP,谷氨酸)活化的小胶质细胞(192年,204年,207年- - - - - -209年),但使用Cx和Panx HC -受体阻滞药(如生胃酮)不解剖介导染料吸收的分子实体。然而,这些实验推出Cx和Panx高碳钢可能导致神经元死亡和宿主防御病原体感染。后者似乎是由il - 1 (208年,209年]。此外,最近的研究表明,HC阻滞剂推迟老年痴呆症的发展的疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症在这些疾病的小鼠模型204年,207年),这表明HC阻滞剂可能是有用的作为一个治疗这些疾病的治疗方法。有趣的是,结果表明,生胃酮延迟发病多发性硬化症小鼠通过阻止释放IL-23小胶质细胞和Th17细胞的极化210年]。去年研究与此相关,这可能小胶质细胞与T细胞通过Cx - Panx1-based渠道沟通,确定T细胞的极化。然而,heterocellular表达GJCs小胶质细胞和T细胞之间或残雪的规定,由IL-17 Panx-based渠道,尚未解决。
2.8。中性粒细胞
这些血液中的白细胞是最丰富(50 - 70%),到达的第一个细胞损伤部位检测趋化因子和细胞因子后,第一反应者最受伤的网站。此外,一个新的角色在长期的维护由交互在脾脏边缘区B细胞(211年,212年]。尽管中性粒细胞表达低或没有MHC II和costimulatory分子在静止条件下暴露在不同的细胞因子,如发生在慢性疾病,导致upregulation MHC II表达在中性粒细胞和他们获得APC特征(213年,214年]。此外,中性粒细胞执行MHC I-mediated cross-presentation和MHC II-mediated T抗原呈递细胞(214年,215年]。此外,小鼠中性粒细胞作为装甲运兵车和Th1和Th17细胞极化在体外在没有外源性细胞因子,如预期的一样,这些影响是MHC II-dependent [216年]。重要的是,neutrophil-T-cell互动促进Th17细胞极化TGF -独立的β和il - 6,这表明contact-dependent细胞间的沟通在这一过程中起着重要的作用[216年]。因此,目前认为中性粒细胞不仅参与先天免疫反应的早期阶段,而且在进一步的阶段的适应性免疫反应,使细胞相互作用协调免疫反应的关键步骤。
中性粒细胞Cxs研究始于二十年前,现在已经扩展到Panxs。虽然没有检测到Cxs鼠标或人工循环中性粒细胞,他们表示Cxs 37岁,40岁,Cx43信使rna和蛋白质水平后激活(17,217年- - - - - -219年]。然而,一些研究没有发现在人类血液中性粒细胞(Cx43220年,221年]。然而,这是预期的考虑到中性粒细胞刺激。
中性粒细胞聚集形式和交流后才通过GJCs互相有限合伙人或TNF-α暴露在含有内皮细胞因子的存在cell-conditioned介质(217年]。然而,准确的细胞因子(或细胞因子的混合物)的诱导表达GJCs在中性粒细胞仍未知。此外,与内皮细胞中性粒细胞功能GJCs形式,支持他们的中性粒细胞迁移142年,219年]。事实上,有超微结构的证据之间的缝隙连接形成的中性粒细胞和缺血性损伤后内皮细胞(141年]。有趣的是,TNF-α增加中性粒细胞粘附内皮细胞迁移在活的有机体内Cx43-dependent的方式(142年]。然而,在体外研究表明,TNF-α减少交界的差距之间的沟通这些细胞(219年),内皮的Cxs差别可能通过对这些基因。然而,这可能是因为差异明显的争议在活的有机体内和在体外研究,以及使用的内皮细胞类型、时间响应,招募中性粒细胞的阶段,不同的微环境信号命令炎症过程。类似的差异发生在中性粒细胞与上皮细胞相互作用的研究。而在活的有机体内研究表明,Cx43导致中性粒细胞迁移整个肺泡上皮屏障,以应对有限合伙人(220年),在体外研究显示缺乏差距交界中性粒细胞和气道上皮细胞之间的沟通(221年]。此外,和支持的贡献Cx43内皮细胞之间的信息交流和中性粒细胞在溢出,Cx43减少中性粒细胞水平的差别在一些研究对这些外渗后燃烧伤害,伤口愈合,和脊髓损伤(222年- - - - - -224年]。相反,Cx40删除并不影响中性粒细胞迁移(225年),而这种蛋白质的贡献嗜中性粒细胞激活仍然是未知的。
残雪的表达和Panx高碳钢已经证明中性粒细胞。激活后,中性粒细胞出现Cx43活性puncta表面(217年)和释放ATP通过Cx43高碳钢,有利于移民没有影响附着力内皮细胞(218年,219年]。此外,Panx1高碳钢发挥关键作用在中性粒细胞趋化性,因为他们的表面表达极化向前沿,他们允许ATP释放,从而为中性粒细胞迁移(提供指导34,226年,227年]。它还有待研究细胞因子调节残雪在中性粒细胞或Panx HC活动。
2.9。B细胞
B细胞也装甲运兵车,因为他们现在CD4抗原在MHC II+T细胞,诱导产生抗体(135年]。在这激活,B细胞分化向突触,决定细胞变得效应或记忆B细胞(228年,229年]。
Cxs 40 - 43的表达已经证明在孤立的人类在生发中心B细胞和扁桃体(92年,93年]。Cx43也在脾脏B细胞和一些细胞系中表达的230年,231年]。尽管内生高碳钢的功能表达仍然未知,Cx43超表达膜透性增加B细胞系如预期[232年]。Cx43导致B细胞扩散和附着力。事实上,突变阻止Cx43的通道功能损害b细胞受体——(BCR)介导的传播230年,232年]。然而,Cx43表达的变异B细胞保留重新排列细胞骨架的能力,相反,B细胞表达Cx43的c端删除。出乎意料地,在这项研究中没有染料吸收增加休息或野生型激活B细胞被发现。此外,高碳钢的封锁没有产生变化BCR-induced细胞传播(232年),这表明在这些细胞Cx43与胞内信号的作用。值得一提的是,Cx43 colocalizes与B细胞和肌动蛋白充当CXCL12-induced激活下游信号Rap1 [233年]。Cx43的差别,对这些损害CXCL12-induced迁移和transendothelial迁移(233年),但HC活动是否导致B细胞迁移尚未研究。
Panx1表达B细胞尚未报道,与T细胞没有进一步的证据表明,B细胞在一定条件下膜透性增加。在这里,我们目前的证据表明Panx1 B220表示+在小鼠脾脏B细胞(图3)。此外,新鲜分离小鼠B细胞呈现Panx1在细胞表面,这表明它可能会形成功能性高碳钢(图6)。最后,尽管ATP刺激不引起染料吸收在B细胞,它还有待证明抗原引发影响的活动Panx1高碳钢。
早期研究显示B细胞和T细胞之间形成GJCs导致IgM合成(231年B细胞和种之间),也92年,93年),暗示作用GJCs在B细胞活化免疫突触。然而,目前还不清楚是否在B细胞细胞因子影响GJCs或高碳钢。此外,它还有待阐明等可溶性细胞因子il - 6,四月,高飞球的一击,TNF-α调节GJCs的功能状态和/或高碳钢。
3所示。结束语
免疫反应效率依赖于几个homocellular和heterocellular交互,提供放大这个反应。免疫细胞使用不同类型的细胞通讯,如细胞因子(3),液(234年),隧道纳米管(235年],GJCs [17),高碳钢。如下所示,所有装甲运兵车表达Cxs和/或Panxs,一般来说,它们是调节或激活后重新分配。GJCs和高碳钢导致几乎所有阶段的古典先天和适应性免疫反应(图7)。
受伤后,GJCs和高碳钢导致白细胞外渗(140年- - - - - -142年,146年,147年,219年]。Panx1高碳钢导致中性粒细胞,小胶质细胞向损伤的招聘网站(191年,227年]。虽然它仍然是有争议的,它提出了Cx43有助于吞噬作用[158年]。此外,激活DCs,单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、小胶质细胞可以通过GJCs沟通(24,86年,87年,96年,168年,176年,192年,196年,217年),和高碳钢中演示了其中的一些。交界的沟通在这一步中,差距可能增强免疫应答,因为装甲运兵车可能分享特定的信息作为抗原肽(24,25),这将增加反应细胞的数量。迁徙DCs到达淋巴结出现水平的提高Cx43和Cx4586年]。最近,之间的表达功能GJCs DCs和T细胞在免疫突触被显示为T细胞激活(13,61年),因为它曾建议(图7)[42,52,90年,236年]。之前DC-T细胞相互作用,指导细胞外信号诱导t细胞迁移的具体的Ca2 +动力学允许kinapses和突触的建立,这对应于短期和长期持久的这些细胞之间的相互作用,分别为(237年,238年]。有趣的是,最近表明,旁分泌信号调节purinergic Ca2 +信号在P2X T细胞4和P2X7receptor-dependent方式,最终减少运动性(239年]。然后,可以预计,高碳钢可能导致ATP释放成熟dc,在淋巴结将有助于建立DC-T-cell接触导致抗原表达。
据报道在体外以及原位人类天真CD8+T细胞和黑色素瘤建立GJCs靶细胞,导致他们的激活,但不是他们的裂解功能(240年]。相反,人类NK细胞与DCs和肿瘤细胞建立GJCs Cx43-dependent过程有助于NK细胞裂解和进一步antitumoral免疫(图7)[107年]。此外,GJCs极化之间的T细胞(Th1、Th2)也被证明145年]。有趣的是,Th1、Th2细胞和巨噬细胞,形成GJCs但Th2细胞低水平的Cx43 [145年),这表明可能的其他Cxs参与这个过程。类似于Th2细胞,Th17细胞Cx43缺席(241年]。然而,GJCs的表达在这些细胞并没有被证明。此外,我们表明,两个偏振细胞因子(IFN -γ和il - 6)诱导HC活动,他们的结合有拮抗作用。这最后的事实是非常重要的,因为它表明,残雪GJCs和高碳钢可能参与Th极化,和不同的残雪概要文件可以被关联到一个不同的表型。
在t细胞活化,表达GJCs和高碳钢主要由Cx43导致t细胞增殖(81年,82年,231年,242年]。此外,它最近也证明了T细胞表达功能Panx1高碳钢在激活期间(243年- - - - - -246年]。的确,GJCs形成在计算单元b T细胞相互作用[231年,247年之间),以及B细胞(231年,247年),促进免疫球蛋白分泌。在这里,我们表明,Panx1 B细胞和细胞表面的可能形成高碳钢,可能导致B细胞活化。生产高亲和力抗体,B细胞必须与FDCs, GJCs有助于这一过程(图7)[92年,93年]。
在免疫反应的高峰,淋巴细胞应该到达影响组织GJCs在哪里观察T细胞和内皮细胞(图之间的关系7)[248年]。同时,Cx43导致B细胞扩散和附着力230年,232年]。因此,有可能Cx43和GJCs可能参与这个过程在活的有机体内。此外,Cx43有助于亚群的发展(241年),转移阵营通过GJCs和抑制t细胞活化在解决免疫应答或免疫抑制亚(12]。有趣的是,GJCs亚群和DCs之间避免接触过敏反应的发展由CD8 T细胞(15]。调制使用“教育”的免疫反应的免疫细胞是最近在老鼠用于防止过敏反应。这种效应是基于后一代的耐受性DCs差距在treg交界的沟通(249年]。另一个最近的研究表明,亚群通过GJCs参与控制艾滋病毒复制在T细胞(250年),打开一个新的调节艾滋病毒感染的方法。
我们已经总结了数据显示,细胞因子调节GJCs和高碳钢,参与在大部分,如果不是全部,步骤的适应性免疫反应。GJCs似乎主要参与抗原,而高碳钢参与迁移或自分泌和旁分泌激活等功能。这里介绍,在持续多年的加息免疫学家领域的信息交流由残雪,Panx-based渠道推动了很多领域的发展。然而,仍然有很多工作要做,因为需要更多的技术转让和合作junctionologists免疫学家和“差距。“当后者发生GJC和HC调节细胞因子可以用来提供一个有效的免疫反应或防止或抑制有害免疫激活。直到最近,一个重要的问题是缺乏特定工具来评估GJC和HC活动的作用在活的有机体内在免疫反应。第一个有趣的方法是使用一大批的老鼠之前辐照(251年]。在这种嵌合体小鼠,在炎症轻微观察效果,没有观察到基因剂量(251年),这表明基因补偿的可能性。然而,最近开发了两个不同的小鼠模型研究在CD11c Cx43的角色+细胞,如DCs和巨噬细胞(106年,144年]。这些研究使用在活的有机体内成像和组织分析显示的相关性之间的差距交界装甲运兵车和装甲运兵车之间的通信或装甲运兵车和上皮细胞106年,144年]。这些工具已经开始一个新时代Cx43的免疫反应的研究中,即使一个特异性快速出拳Panxs仍下落不明。然而,薪酬由其他蛋白质可能发生在这些老鼠因为免疫反应不应该只依赖一种蛋白质的功能,所以使用这些工具应该深入分析,以避免误解。
最后,还有另一种可能使用特定的药抑制GJCs和高碳钢在活的有机体内反应,但残雪的领域——Panx-based通道阻滞剂正在开发和模拟肽没有多少具体(252年]。然而,新方法正在上升,如抗体Cx43(E2)而抑制Cx43高碳钢(253年,254年]。这些和其他工具的发展后,细胞因子的调节将打开新的可能性调整先天和适应性免疫反应。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是CONICYT赠款支持24100062(巴勃罗·j·赛斯);FONDECYT博士后奖学金3130632(亚当Aguirre);FONDECYT 1111033,智利科学年研究所p09 - 022和FONDEF DO7I1086(胡安·c·赛斯)。这个工作的数据提出了巴勃罗·j·塞斯和吴克群f . Shoji部分满足需求获得博士学位的程度在智利天主教大学生物科学。