文摘
CD147是广泛表达积分质膜糖蛋白,参与多种生理和病理活动结合不同的合作伙伴,包括还有caveolin-1 monocarboxylate运输车,整合蛋白。最近的数据表明,CyPA和CD147大大有助于肾脏炎症,急性肾损伤,肾脏纤维化和肾细胞癌。这里我们回顾当前的理解还有和CD147表达在肾脏疾病和功能对治疗肾脏疾病和潜在的影响。
1。介绍
CD147是一个无所不在地分布积分属于免疫球蛋白的跨膜糖蛋白(Ig)总科1]。它已经涉及到大量的生理和病理作用通过与不同的绑定交互合作伙伴如还有(cyp) caveolin-1, monocarboxylate转运蛋白,蛋白和E-selectin2]。迄今为止,许多研究已经证明,CD147参与淋巴细胞反应的规定,癌转移,monocarboxylate运输车(MCT)感应,炎症反应,精子发生3]。在这些合作伙伴,还有,尤其是还有(CyPA),可能是近年来最频繁的调查。CyPA是一种广泛分布的蛋白,属于immunophilin家庭peptidyl-prolyl分享顺反异构酶活性(4,5]。目前的研究提供了令人信服的证据来确定关键的函数CyPA在几个人类病毒感染等疾病,心血管疾病,癌症,风湿性关节炎,脓毒症,哮喘4]。对肾小管细胞表达CD147在鸡(6和兔子7第一次。2009年,什等人最初观察到CD147广泛表达的近端和远端小管上皮细胞大多数病人和健康的成年人,但没有发现在肾小球8]。如今,越来越多的研究表明CyPA和CD147参与肾脏疾病病理的关键过程。本文的目的是审查的当前知识CyPA潜在角色和CD147在肾脏疾病提供新的治疗策略。
2。表达和CyPA的函数
cyp家族的无所不在地分布式蛋白质进化保守和存在于所有细胞生物在原核生物和真核生物的4]。人类cyp包含16个家庭成员结构不同,位于细胞以及细胞外地(4]。在这些家庭成员,CyPA成立主要是细胞内蛋白质和数量的cyp表示在所有哺乳动物细胞类型。CyPA于1984年首次从牛胸腺细胞纯化和确认的主要细胞内受体免疫抑制药物环孢菌素(CsA) [9,10]。在这些已知的人类cyp CyPA管家蛋白是最丰富的胞质成员,占0.1 ~ -0.6%的完整细胞内蛋白质组(9- - - - - -11]。CyPA基因局部地区7 p11.2-p13 (10,12]。人类CyPA的结构包含8股反平行的β表中被夷为平地β桶有两个螺旋盖顶部和底部(13]。尽管CyPA主要位于细胞,它可以分泌到细胞外的环境中在不同的细胞类型由于炎症刺激如感染、缺氧、氧化应激(11,14- - - - - -16]。CyPA-release的具体机制可能在这些细胞可能与CyPA的乙酰化作用17]。此外,乙酰化CyPA似乎比普通的CyPA发挥更重要的炎症作用在血管平滑肌细胞(17]。CyPA的分泌形式称为自分泌/旁分泌因子可调节细胞间通信和信号识别是一种强有力的化学引诱物为单核细胞(18),中性粒细胞(18,19),嗜酸性粒细胞(19),和T细胞(20.]在体外。目前,一些研究证实CD147作为细胞外表面受体CyPA [21]。CyPA是介导的趋化活性,在某种程度上,通过绑定CD147受体(21]。此外,类似于其他还有,CyPA peptidyl-prolyl拥有一个活动顺反异构酶催化肽键的异构化反式形式独联体在脯氨酸残基促使蛋白质折叠(4,22),可能起着至关重要的作用在许多生物条件包括蛋白质折叠、走私、组装、T细胞的激活,细胞信号(4,23]。CyPA属于一组不同的蛋白质被称为分子伴侣’由于其细胞定位,在蛋白质折叠酶的属性和作用[24]。可溶性细胞外水平的增加CyPA能被探测到的患者的血清中炎症反应如脓毒症患者的25),在鼻液的哮喘患者26),在等离子体的冠状动脉疾病患者(27]。一些研究证明CyPA突变CyPA蛋白质可以诱发白细胞的趋化性和信号通过两个不同的途径:PPIase活动(21)和细胞外绑定CD147 (13]。一些研究与NMR证明CyPA高效催化prolyl顺反异构化的细胞信号适配器蛋白质Crk, hiv - 1蛋白质衣壳,和白介素2酪氨酸激酶,从而调节其功能(13]。CyPA的详细功能在各种类型的细胞都需要进一步研究。此外,据报道,CyPA通过hensin聚合与肾脏上皮分化途径。Hensin,这是一个多畴的、多功能230 kda细胞外基质蛋白,是一种人类DMBT1兔子直接同源基因和参与上皮分化的调制,先天免疫防御和肿瘤发生28]。交替Hensin表达在大多数上皮细胞中发现各种拼接形式。彭等人观察到环孢菌素A, CyPA的抑制剂,调节细胞外基质hensin组装和肾脏上皮细胞的分化抑制PPIase CyPA活动(28),从而证明的直接影响CyPA-mediated PPIase活动首次在肾脏上皮分化。结果表明PPIase CyPA活动可以调节肾脏上皮分化hensin聚合。
CyPA据报道是一个至关重要的促炎的信号通路在单核细胞(29日,30.]。魏等人说明CyPA Akt和NF -刺激激活κB信号通路,因此在内皮细胞凋亡蛋白bcl - 2表达升高30.]。他们还观察到激活NF - CyPA治疗κ由ERK1/2 B通路在人类单核细胞的细胞系THP-1 [29日]。几项研究表明,分泌CyPA可以绑定并激活细胞表面受体CD147然后导致增加ERK和Akt信号(10,21,31日]。因此,到目前为止,相关的主要信号通路CyPA / CD147包括Akt、ERK1/2 MAPK和NF -κB。
3所示。CD147的表达和功能
CD147是一个高度糖基化的跨膜蛋白属于免疫球蛋白超家族,是人类的基因编码在本地化19 p13.3 [32]。和人类CD147基因位点有10个外显子(33]。四个剪接变体,名叫CD147-1、CD147-2 CD147-3,人类CD147和CD147-4转录基因的基础上Entrez基因数据库中的数据。在这些亚型中,CD147-2是最丰富和广泛分布的变异CD147表达,因此,这种形式是指定为CD147。CD147广泛分布在不同水平表面上的各种类型的细胞,包括造血的细胞、上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞、平滑肌细胞、肿瘤细胞(34- - - - - -37]。它有不同的名称等不同种类的老鼠和鸡(HT7 [38]neurothelin和5 a11抗原(39)(OX-47抗原(34]和CE9 [40)、人类和老鼠(gp42 [41遗传性(42])。CD147最近被诱导生产几种基质金属蛋白酶(MMPs),导致其重命名为“细胞外基质金属蛋白酶诱导物”(EMMPRIN37]。CD147是证明加结构β1→4 (Fucα(1→3)GlcNAc,叫做路易斯X结构(43]。在人类,这种蛋白质是第一个被Biswas和他的同事描述为肿瘤细胞衍生collagenase-stimulatory因素称为TCSF由肿瘤细胞,刺激胶原酶的生产(由成纤维细胞基质金属蛋白酶1型,金属蛋白酶- 1)(44]。CD147蛋白与不同起源的人类细胞和组织已经被各种不同的实验室45),被命名为一个细胞外基质金属蛋白酶诱导物(EMMPRIN) [35],HAb18G [46),或M6抗原(47]。人类CD147蛋白由269个氨基酸组成,构成一个细胞外域包含206 aa,包含24 aa的跨膜域和胞质域包含39 aa (3,48]。跨膜域包含一个亮氨酸拉链和带电残基(谷氨酸)。细胞外的领域有三个N-linked糖基化网站,提供附件网站高度支化糖,糖基化这些网站的变化在不同的器官。糖基化的差异可能导致各种生理CD147的角色。
据我们所知,CD147施加各种角色通过与不同的配体相互作用。尤尔琴科等人第一时间确定CD147的主要信号受体细胞外还有(21]。大量的证据也认为CD147 cyp信号引入的主要细胞表面受体靶细胞(49]。CD147约束力的合作伙伴还不完全清楚,可能是将来的发展。目前,除了上面提到的,合作伙伴包括还有CD147绑定,caveolin-1, monocarboxylate转运蛋白(MCT-1、3、4)50),整合蛋白(51],E-selectin [2,S100A9 CD98、CD44和CD147本身(52)(图1)。CD147的细胞外的领域是与caveolin-1互动展示的,还有,β1整合素,CD147本身,和跨膜域与CD43有关,未经中华人民共和国交通部,syndecan [43,53]。配体包括caveolin-1和E-selectin简单介绍如下。
3.1。E-Selectin
E-selectin(内皮selectin)粘附分子,是selectin家庭良好的角色在白细胞归航54]。它通常表达的内皮损伤或炎症刺激的网站。卡托等人观察到小鼠CD147的肾缺血/再灌注损伤−−/中性粒细胞显示E-selectin的约束力较小。他们还发现注射标记中性粒细胞CD147的老鼠−−/中性粒细胞比Bsg不太容易招募了肾脏+ / +的人。这些结果表明,CD147也是E-selectin生理配体和粘附起着不可或缺的影响血管内皮细胞缺血/再灌注引起的肾损害。效果可能与sialyl路易斯结构的X CD147作为E-selectin最小识别主题。除了CD147、三个代表E-selectin配体等中性粒细胞P-selectin糖蛋白ligand-1 (PSGL-1) E-selectin ligand-1,和CD44已确定2]。
3.2。Caveolin-1
Caveolin-1 caveolae-dependent信号是一个关键的调制器和主成分的质膜小凹55]。Caveolin-1已经证明直接与CD147 [56]。唐宋Hemler发现caveolin-1能够阻止降低MMP的生产(CD147的形成57)和推测CD147可能负面由caveolin-1监管。相反,有证据表明,过度的caveolin-1可能导致增加高度糖基化的形式的CD147和促进细胞入侵诱导小鼠肝癌细胞株(MMP的生产58]。
CD147 Upregulation已经参与许多疾病的发病机制,如哮喘(26,59),肺部炎症60),类风湿性关节炎52,61年),冠状动脉疾病(62年,63年)、肿瘤(63年,64年]。CD147水平升高也观察到大量的恶性肿瘤,被发现与肿瘤发展和进展有关实验和临床条件。CD147也提示病毒感染和某些微生物的侵入宿主细胞(1,65年]。此外,越来越多的证据表明,CD147执行各种功能膜结合和可溶性形式(66年]。信号通路通过CD147占pi3激酶的活化,ERK1/2, MAPK和核因子k B cell-dependent的方式(67年,68年]。
目前,CyPA / CD147交互的确切分子机制仍没有被照亮。尤尔琴科等人推测的酶活性需要CyPA CD147-mediated信号突变体的实验的基础上CyPA没有PPIase活动(21]。此外,抢夺者等人证明了CD147-binding CyPA重叠的网站PPIase活性部位(11]。CyPA的重要的是,他们还发现,突变体,与守恒CD147-binding网站没有酶活性,还产生了强烈趋化现象的影响,表明CyPA的趋化现象的活动可以通过绑定直接介导CD147 [11,13]。
此外,CD147缺、缺CyPA或anti-CD147单克隆抗体被发现显著减少梗塞大小在24小时和7天在急性心肌梗死缺血/再灌注(69年]。结果可能与减少单核细胞和中性粒细胞招募。此外,与之前的研究一致60),治疗的联合anti-CyPA anti-CD147并没有创造一个更好的保护作用比单独治疗(69年),这表明anti-CD147和anti-CyPA可能在同一cyclophilin-CD147交互。
4所示。CD147和CyPA在肾细胞癌
CD147在肿瘤组织的几项研究表明,调节表达式是攻击性的行为和不良预后与临床相关的多种癌症类型(70年,71年]。肾细胞癌(RCC)代表最常见恶性肿瘤的肾脏中发现成年人占所有恶性肿瘤的2 - 3%的成年人(72年]。在几年中,CD147在RCC的功能评估使用许多实验方法。2006年,蔡等人最初证明CD147和MMP-9过表达在肾细胞癌的免疫组织化学和upregulation CD147在肿瘤细胞与预后不良相关患者的透明细胞肾细胞癌(中国铁建)73年]。除此之外,他们还发现,更高的CD147表达水平与T分期和中国铁建的核分级。蔡等人证明了超表达CD147和fascin碾压混凝土相关积极先进临床阶段和生存时间和更高的CD147 immunoscores也将积极与fascin在碾压混凝土74年]。因此他们推测anti-CD147抗体可能有效地抑制肿瘤的生长和发育耐多药碾压混凝土。但是他们没有测试这个假说。之后,梁等人报道,CD147和VEGF过表达在大多数先进的碾压混凝土,患者预后明显与TNM阶段和先进的碾压混凝土(75年]。此外,他们证实,连体CD147的表达−/ VEGF−和CD147+/ VEGF+是独立的预后指标先进RCC ()。2013年,佐藤等人在体外和在活的有机体内CD147的差别,对这些核导致降低VEGF和bFGF的表达,细胞增殖,入侵潜力,和超表达CD147在接受舒尼替治疗的患者以及786 - o sunitinib-resistant细胞(64年]。基于上述研究,我们可能会得出结论,CD147可能发挥重要作用的发展先进的碾压混凝土和CD147可能是小说RCC的治疗目标。
cyp家族的成员之一,CyPA首次展示了在肿瘤中,如胰腺癌、乳腺癌(76年]。在癌症生物学与CD147 CyPA,于2006年首次证实了人类胰腺癌(77年]。尤尔琴科等人证明CyPA调节细胞表面表达CD147通过CD147的跨膜域78年),从而促进胰腺癌细胞增殖。CyPA在多种癌症的超表达与肿瘤发展密切关联,恶变,增殖,凋亡和转移76年]。推测CyPA可能发挥关键角色在碾压混凝土的发展和预后和可能是一个小说RCC的治疗目标。然而,上述研究CyPA和CD147分子机制的更少的关注。因此,还需要更多的研究来确定CypA的功能和分子机制CD147和/或CypA在肾细胞癌。
5。CD147和CyPA急性肾损伤
急性肾损伤)估计占1 ~ 2%的医院住院病人和感染率超过40%是录取的特护病房(79年,80年]。和死亡率在ICU患者阿基,multiorgan失败报告要大于50%81年]。阿基的机制仍不清楚。2009年,亲爱的和他的同事们(82年]在盲肠的结扎和穿刺(CLP)诱导器官功能障碍的区别为胶液电泳(消化),还有包括CyPA增加丰富的CLP后以及肾功能sepsis-induced CD147后明显减弱,CyPA受体,抑制了anti-CD147抗体腹腔内。此外,血清TNF -α、il - 6和il - 10浓度CLP后24小时显著下降,这表明注入anti-CD147抗体明显减少了支持和抗炎细胞因子的生产。因此,作者得出结论,anti-CD147可以防止阿基,CD147似乎是小说sepsis-induced AKI的目标,这是符合加藤等的概念。2]。CD147 gene-deficient老鼠也显示更少的管状防止伤肾缺血/再灌注后中性粒细胞迁移的主要机制之一的阿基(2]。
据我们所知,能源消费可能与阿基(83年]。最近,CD147缺乏发现诱导缺血引起的阿基ATP耗竭和主要培养Bsg−−/由缺氧(tec导致ATP耗竭43]。这些结果暗示CD147可能参与与MCT乳酸代谢循环互动,这是CD147在阿基的功能之一。
还有一些研究表明,细胞外产生促炎效应通过CD147和anti-CD147抗体抗炎(图2)[59,84年]。CyPA-CD147交互的病理生理相关性炎症过程已经研究的动物模型。风湿性关节炎患者滑膜巨噬细胞研究的发现CyPA和CD147表达检测CD147的刺激诱导的生产MMP-9和促炎细胞因子,促进巨噬细胞的细胞迁移。因此,阻塞之间的交互CD147和CyPA抗体在胶原诱导关节炎模型导致显著减少关节炎的症状(85年]。然而,作为缺血性肾损伤而言,CD147可能是把双刃剑在疾病过程中,因为调节CD147可能导致组织破坏通过提升MMP的生产和诱导白细胞浸润在缺血性组织(55]。最近,发现CD147与E-selectin促进肾肾缺血/再灌注损伤的炎症通过增加中性粒细胞浸润到tubulointerstitium [2),这可能起到至关重要的作用在缺血后肾功能衰竭的发病机制通过释放细胞毒性蛋白酶和oxygen-derived自由基。然而,没有CyPA表达野生型和Bsg之间的差异−−/小鼠缺血性阿基,这表明之间的交互CD147和CyPA可能不会参与缺血性AKI的发展(43]。进一步的研究需要完全理解这种交互。
最近,朱等人通过研究CD147在肝细胞癌假设更CD147表达可能引起炎性细胞因子的反应和T细胞改善免疫环境推迟肝细胞癌的进展(86年),类似于CD147在脓毒症的可能角色。目前,我们的团队正在调查的潜在角色和机制CD147 / CyPA在脓毒症和sepsis-induced AKI。未来的研究将有希望这些发现融入脓毒症的诊断和/或治疗和sepsis-induced AKI。
6。CD147和CyPA肾炎
狼疮肾炎(LN)通常会导致更高的死亡率和穷人的生活质量。许多生物标志物的诊断准确性,如中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),仍不满意(87年]。CD147应该是复杂的发病机理LN通过T淋巴细胞的极化。最近,一项研究进行观察,CD147表达的明显受伤肾小球和浸润炎症细胞没有受伤的小管,血浆和尿CD147在LN患者病理控制和健康对照组的两倍87年]。它也曾报道,血浆CD147水平相关的血清与尿CD147水平和Cr值,而尿比等离子体的CD147水平明显升高。等离子体CD147似乎明显在LN与严重的炎症和肾脏疾病活动显著正相关,这表明等离子体CD147水平可以反映LN的疾病活动。此外,等离子体的结合CD147和组件C3获得一个可靠的AUC水平(AUC, 0.92)估算病理LN活动和为指导理想LN生产准确诊断治疗。至于CyPA,它参与炎症反应,和,因此,它可能与LN有关。
7所示。CD147和CyPA肾纤维化
肾纤维化是重要的决定因素和预后预测慢性进行性肾衰竭,占大约8 - 10%的个人在发达国家88年- - - - - -90年]。阻力指标纤维化也许可以精确的细胞机制促进急性肾损伤后仍然没有得到很好的消除(91年]。目前,它被认为是细胞外基质(ECM)的过度积累导致纤维化状态(92年]。ECM合成和降解由TGF -分析调制β、基质金属蛋白酶等。
大量的研究表明,巨噬细胞浸润间质受伤可能会增加细胞因子的乘积与纤维母细胞增殖和活化有关。如前所述,CD147表达在巨噬细胞和E-selectin作为配体。三重基因敲除的小鼠,E - P -, L-selectin表明显著减少巨噬细胞招聘单侧输尿管梗阻手术后(93年]。数据建议CD147表达在巨噬细胞巨噬细胞可能发挥关键作用通过绑定selectins渗透进入间质。此外,实验研究观察到管状上皮细胞(tec) CD147在成纤维细胞参与了透明质酸的感应,这是与纤维母细胞分化为了应对TGF -β(43]。
众所周知,CD147诱导成纤维细胞中基质金属蛋白酶的生产和CD147表达增加了TGF -β1诱导fibroblast-to-myofibroblast分化和提升组织重塑的细胞收缩性94年]。因此,它是建议CD147肾纤维化可能发挥关键作用。与小鼠肝纤维化模型研究报道,CD147表达水平的增加与纤维发生的发展和降低肝纤维化过程中自发的恢复(94年]。,研究人员发现,CD147抗体会起到抑制作用对肝星状细胞激活和抑制肝纤维化的4]。最近的一项研究显示,Bsg−−/使用单侧输尿管梗阻模型小鼠的间质纤维化有很多低于Bsg+ / +在术后14天(95年],MMP-2 Bsg MMP-9活动抑制−−/老鼠。此外,TGF -β反应是低主要Bsg−−/管状上皮细胞。上述结果表明,CD147促进肾纤维化的形成和提出,CD147会有多个对促进肾纤维化的影响如透明质酸生产、基质金属蛋白酶的规定,和巨噬细胞浸润,可能是一个新颖的候选靶基因器官纤维化的预防与治疗目标。在未来,封锁的CD147 siRNA或者anti-CD147抗体可以被执行体内和体外为了进一步验证CD147在肾纤维化的影响。
CyPA CD147和调节炎症性心肌病患者。CyPA−−/小鼠柯萨基病毒B3-induced心肌炎表现出显著降低T细胞和巨噬细胞招聘在8天与野生型小鼠相比96年]。治疗NIM811 CyPA抑制剂,导致心肌纤维化更显著减少12天。上述研究说明CyPA可能参与心肌纤维化的形成。在老鼠模型中与碳tetrachloride-induced肝纤维化,NIM811确认降低组织的表达抑制剂metalloproteinase-1和TGF -β(97年]。因此,它是合理的假设CyPA还参与肾纤维化的形成。
8。结论和未来的发展方向
基于上述各种研究,很明显在肾脏疾病CD147和CyPA多功能特性,独立和作为一个复杂的交互。越来越多的证据表明一个至关重要的CD147在肾脏疾病中的作用包括肾癌和阿基可能通过调节不同的细胞信号通路。因此,针对CyPA和CD147似乎代表一个有前途的治疗肾脏疾病的策略。siRNA具体针对CD147是一个有用的工具来沉默CD147基因和抑制其活动(55]。然而,该方法没有采用上述研究。CD147照亮特定功能/ CyPA肾病,需要进行更多的研究来更好地理解机制CD147 / CyPA不同生物和病理生理条件下。最后,这将是令人兴奋的,看看这些发现可以利用治疗,导致开发新药物,预防或逆转肾脏疾病。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
瞿鑫和Chunting王同样这项工作。
确认
这项工作是支持由中国国家自然科学基金(没有。81372473)和中国博士后科学基金会(没有。2014 m550766)。