文摘

背景。Noncystic纤维化支气管扩张(NCFB)的特点是气道扩张和反复急性发作。大环内酯物已被证明具有抗炎作用在某些慢性气道疾病。客观的。罗的疗效评估患者的气道炎症和重塑NCFB在稳定状态。方法。这个研究涉及一个开放性设计中国NCFB患者52资格,被派去控制(没有接受治疗)和罗(6个月接受150毫克/天)组。在基线和6个月,炎症标记物如白介素- 8 (IL)、中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、基质金属蛋白酶- 9 (MMP),透明质酸酶(HA)和IV型胶原在痰液进行测量,随着检测喉扩张支气管的ct扫描,并评估恶化。结果。43例完成了研究。痰中嗜中性粒细胞降低罗组与控制。引发、NE MMP-9、HA和IV型胶原在痰也减少了罗组与对照组(所有。气道扩张支气管和恶化的厚度减少罗组与控制(所有。结论。罗可以减少气道炎症和气道扩张支气管的厚度NCFB患者。

1。介绍

支气管扩张是病态定义为一个永久的支气管扩张。Noncystic纤维化支气管扩张(NCFB)是一种呼吸道疾病,其特征是慢性炎症、破坏影响支气管和支气管壁增厚(1- - - - - -3]。一个缺陷在宿主防御和细菌感染导致气道的微生物定殖,导致慢性炎症和肺损伤(4- - - - - -6]。

气道炎症的患者NCFB在稳态条件仍然存在。特别是,基质金属蛋白酶- 9 (MMP)和白介素- 8 (IL)招募中性粒细胞可以导致支气管壁损伤(3]。在过去的十年里,已经有越来越多的兴趣大环内酯物的nonantibiotic影响抗生素和他们的角色在支气管扩张调节疾病活动。大环内酯类可能痰量显著降低,引发水平支气管肺泡灌洗液,总支气管肺泡灌洗细胞计数、中性粒细胞比率,痰和日常生产。此外,大环内酯类可以抑制表达和激活MMP-9 [7,8]。除了影响痰生产和抑制细胞因子释放,大环内酯类似乎影响慢性假单胞菌感染通过抑制其群体感应,从而减少毒性因子的释放(9,10]。

我们之前的研究表明,低剂量、长期盐酸罗结合ambroxol胸CT评分改善支气管扩张患者在病情稳定11]。因此,它是假设罗能抑制炎症和NCFB扩张支气管壁厚的影响其稳定状态;与此同时,圣乔治呼吸问卷(SGRQ)分数和恶化可能会减少。罗的研究涉及到一个平行控制设计评估其影响炎症介质诱导痰,扩张支气管壁厚,SGRQ分数,和恶化的NCFB患者病情稳定。

2。材料和方法

2.1。病人

六十六中国患者年龄在18岁和65岁,住院在第十届广西医科大学的附属医院由广西医科大学第一附属医院,钦州,中国,从2009年5月到2011年7月,参加本研究。所有病人的诊断确认为支气管扩张会议O ' donnell等人的标准定义(1,12]。标准如下:(一)标准胸片与支气管扩张兼容,例如,梭状浸润的黏液状的压紧,“图章戒指,”或“电车轨道,”(b)胸部CT显示外围支气管扩张,充满液体的航空公司,或粘膜增厚,(c)患者日常慢性痰或咯血。恶化的支气管扩张患者被排除根据protocol-defined恶化(PDE), O ' donnell等人放下(12]。PDE是预期在4以下9定义为异常症状,标志,或实验室发现:(1)改变痰生产(一致性、颜色、体积、或咯血);(2)增加呼吸困难(胸闷、气短);(3)增加咳嗽;(4)热(≥38°C);(5)增加喘息;(6)减少运动耐量、不适、疲劳、或嗜睡;(7)在1秒用力呼气量或用力肺活量减少10%以前记录的价值;(8)影像学变化表明一个新的肺过程;或(9)胸部声音的变化。 Patients with cystic fibrosis (CF), who had documented clinical, radiologic, genotypic features and abnormal sweat test results (sweat sodium and chloride >60 mmol/L) [13),已被排除在外。对大环内酯类和过敏患者受损的肝脏疾病或糖尿病患者也被排除在外。

2.2。道德的考虑

综述了研究方案和知情同意并经医院伦理委员会批准。知情同意是入学前获得所有的病人。

2.3。研究设计

所有患者免费一个月的磨合过程恶化症状前基线抽样。合格的参与者被随机分配到控制和罗组。患者在治疗组口服罗的开放研究150毫克/天(分散片;江苏恒瑞医药股份有限公司,中国)为6个月,患者没有得到药物对照组。在研究期间,患者要求联系研究协调员或研究者如果他们有过敏迹象与罗恶化的潜在的肺部疾病,和其他副反应(包括头痛、恶心、呕吐和腹泻)的病人无法忍受。这类患者被排除在研究之外。痰诱导和检查开始后6个月的研究。所有患者的胸部HRCT扫描后开始执行,6个月的研究。炎症标记物包括引发,中性粒细胞弹性蛋白酶(NE), MMP-9,组织抑制剂metalloproteinases-1 (TIMP-1)、透明质酸酶(HA)和IV型胶原蛋白浓度诱导痰后被记录在基线和6个月。肺量测定法,生活质量,加重,痰液细胞总数和微分在基线和记录在诱导痰细胞计数后6个月。 Additionally, HRCT evaluation of each patient was detected at baseline and after 6 months. Treatment adherence was encouraged by telephone calls from the study coordinator and pill counts measurement.

2.4。痰标本的分析

痰诱导每执行以前公布的方法(5,14]。受试者吸入喷雾浓度的食盐水3,4,和5%,分别。诱导痰被收集在培养皿中。诱导痰液样本胜任以下标准:白细胞> 25和鳞状上皮细胞的< l0痰直接涂片计数/低功耗领域(14]。痰是2小时内收集处理。痰栓处理4×二硫苏糖醇的重量/体积为0.1%,而4×磷酸盐添加的重量/体积。样本涡和孵化摇晃在37°C水浴15分钟。得到的悬浮液是尼龙网过滤(48μ米)。滤液离心机在790转/分钟10分钟去除细胞计数总细胞数和微分与赖特的染色涂片细胞计数。上层清液储存在−80°C到进一步分析(15]。痰细菌培养是在基线和治疗6个月后执行。所有的痰样本都在4 h咳痰细菌培养处理。可行的细菌数量的数量被表示为原始菌落(cfu)每毫升唾液(16]。

2.5。实验室化验

引发的浓度和MMP-9上层清液诱导痰进行评估的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒/制造商的手册(人类引发的酶联免疫试剂盒和人类MMP9酶联免疫试剂盒,上海ExCell生物学,Inc .)、中国)。NE浓度和TIMP-1上层清液诱导痰进行评估的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒/制造商的手册(人类NE酶联免疫试剂盒和TIMP-1酶联免疫试剂盒,武汉博士德生物有限公司,中国)。援引的敏感性分析制造商15 pg / mL和10个pg / mL,分别。HA和IV型胶原蛋白浓度测定痰样本使用放射免疫检定法(RIA)制造商的手册(RIA工具、北京北生物技术研究所、中国)。

2.6。HRCT评价

胸HRCT扫描进行SOMATOM情感16 CT(德国西门子SOMATOM)扫描仪的准直1 - 1.5毫米,使用高空间频率和图像重建算法和512×512矩阵。的扫描参数包括时间1秒,130千伏的电压和电流200马斯。分析了图像窗口的宽度1500 Hounsfield单位(胡)和窗口水平−600胡17]。五个层次的数据收集完整的灵感与额外的扫描过期困气和马赛克灌注的评价。图像被认为使用Image-Pro + 6.0(美国媒体控制论,Inc .)×3的放大。评估每个病人的CT分数被Ooi认为定义/描述的协议et al。17]。协议定义评估每个病人的CT得分以下评估:每个叶(即。,the lingula segment was considered as a separate lobe) of the lungs was separately evaluated for the extent of bronchiectasis and bronchial wall thickening. The extent of bronchiectasis was quantified by first assigning a score to each of the six lobes per the percentage (i.e., grade) of lobar involvement, which was derived with the following scale: grade 0, none; grade 1, mild (0–25%); grade 2, moderate (25%–50%); and grade 3, severe (>50% involvement of each lobe). All individual lobar scores were summed to calculate the overall score for the extent of bronchiectasis. The thickness of the bronchial wall relative to the external diameter of dilated bronchi (EDB) perpendicular to the transverse plane was evaluated in each lobe. This score was determined with the following scale: grade 0, normal thickness; grade 1, thickness >20% and <50% EDB; grade 2, thickness >50% EDB; and grade 3, complete obliteration of the bronchial lumen. If there was a range of bronchial wall thickening noted in each lobe assessed, a mean score was calculated per lobe, whereby the number of scores assigned was the denominator for the sum of all scores calculated. The sum of individual lobar bronchial wall thickening scores was the overall score for each patient. In each lobe, the presence of small-airway abnormalities and mosaic pattern was, respectively, assessed as grade 1, when these findings were considered present, and grade 0, when they were considered absent. Individual lobar scores were summed to calculate the total score for small-airway abnormalities and mosaic attenuation for each patient. A global bronchiectasis score including all four HRCT scores was also calculated for analysis. The evaluation of CT scores was conducted by two experienced thoracic radiologists, who worked independently in a blinded fashion.

整体的测量(,,)和内部(,,)直径的异常扩张支气管是使用电子卡尺从三个不同的方向和交叉支气管的中心,与平均壁厚()来自测量(18)(图1(一))。气道总面积(Ao)和腔的面积(Al)也被测量(图2)。五个随机选择支气管和测量和计算在每一片的扫描。壁厚比例(WT %)被定义为和墙面积百分比(WA %)被定义为。两人都是计算如图1 (b)。胸测量由两名有经验的放射科医生曾独立盲评。每个病人的平均值计算为每个观察者从5支气管测量,选择随机在每个片的扫描19]。

2.7。的生活质量

健康状况测量使用的SGRQ基线和6个月后20.]。

2.8。监控和恶化的定义

支气管扩张患者恶化的定义根据protocol-defined恶化(PDE), O ' donnell等人放下(12]。发作是诊所访问期间收集的信息,以及任何病人出现呼吸道症状恶化奉命立即联系研究者和报告研究诊所尽快。诊所访问恶化的病人进行了12个月。

2.9。安全性评价

物理检查入口和试验完成了这项研究。常规生物化学和血液测试也在研究入口和6个月后评估。不良事件的发生,包括发烧、头痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹是监控和记录在每个研究访问组之间的比较。

2.10。统计分析

使用SPSS 16.0统计分析为Windows (SPSS Inc .)、美国)。所有数据都表示为平均值±标准偏差(SD)或中位数(M)的范围。比较两组间性别和现在的吸烟者都使用x²检查和CT比较分数和SGRQ分数两组之间使用Mann-Whitney执行测试。统计分析,纵向SGRQ分数6个月使用两个相关样本从基线进行了测试分析。比较的基线测量数据和6个月两组之间测量数据分析使用两个示例测试包括年龄;身体质量指数;病人的疾病史;吸烟史;肺量测定法;在痰液细胞计数;浓度的引发、NE、MMP9、TIMP-1 MMP9 / TIMP-1,哈,和IV型胶原诱导痰;和WT %和WA %的CT评价。统计分析,纵向从基线进行6个月的测量数据使用配对测试分析。评估的相关性WT %和WA %引发的CT评价和浓度,NE, MMP9,哈,和IV型胶原诱导痰在基线使用皮尔逊相关性统计分析,分别价值(双尾检验)被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

52资格纳入本研究的患者。,26日被分配接受没有对照组,26日被分配在治疗组接受罗。共43例完成研究(图2)。

3.1。人口和基线特征

同时学习小组之间没有明显差异基准对年龄、性别、身体质量指数(BMI)、病人的疾病史,吸烟状况、肺量测定法,和CT评分()(表1)。

3.2。痰细菌学

在基线,八NCFB患者痰细菌生长,其中四个病人有超过一个有机体。主要的两个细菌病原体的痰铜绿假单胞菌每个控制和罗组(3)流感嗜血杆菌在罗集团(2)。在6个月的时间点,7的痰样本病人的重要细菌生长和3这些标本已经增长超过一个有机体。主要的三个检测病原体铜绿假单胞菌每个控制和罗组(2)mycoplasmata罗组在控制(1和2)。没有之间的三个主要微生物的检出率差异后,两组在基线或6个月的治疗。有趣的是,nontuberculosis分枝杆菌(特种加工)不能被发现在两组患者。

3.3。痰液细胞计数

基线总痰计数和微分细胞计数两组(表之间的相似2)。罗治疗显著降低诱导痰细胞的总数从基线到6个月()。这也大大增强与控制()。罗也产生了类似的减少中性粒细胞诱导痰细胞数量从基线到6个月(、表2),这相比下降明显与控制(、表2)。相比之下,罗治疗没有显著减少巨噬细胞和lymphnocytes相比,诱导痰细胞计数与控制(,、职责;表2)。

3.4。炎症标记物在痰

NE浓度、MMP9 MMP9 / TIMP-1,浮在表面的透明质酸酶的诱导痰液明显增加从基线到6个月的对照组(,,,、职责;数据3 (c)和3 (e))。浓度有显著减少引发、NE、MMP9, MMP9 / TIMP-1,透明质酸酶、胶原IV型的上层清液诱导痰从基线到6个月的罗集团(,,,,,、职责;数据3 (b),3 (d),3 (f),3 (h))。没有统计学差异引发、NE、MMP9, TIMP-1, MMP9 / TIMP-1,哈,和IV型胶原蛋白之间的两组在基线()(数据4(一),4 (b),4 (c),4 (d))。然而,引发的浓度,NE, MMP9, MMP9 / TIMP-1,哈,和IV型胶原诱导痰罗组也显著降低与控制在6个月(所有、职责;数据4(一),4 (b),4 (c),4 (d))。在两组没有显著改变TIMP-1 ()。

3.5。罗对WT %和%

WT %呈正相关,引发(,)、NE (,),MMP-9 (,)、哈(,)和IV型胶原蛋白(,)在两组所有患者诱导痰基线数据5(一个),5 (c),5 (e),5 (g),5(我))。与引发WA %也呈正相关(,)、NE (,),MMP-9 (,)、哈(,)和IV型胶原蛋白(,)在两组所有患者诱导痰基线数据5 (b),5 (d),5 (f),5 (h),5 (j))。没有统计学差异WT %和WA %两组间基线()。WT %和WA %显著增加在控制(从基线到6个月和、职责;数据6(一)和6 (c))。WT %和WA %显著降低从基线到6个月的罗(和、职责;数据6 (b)和6 (d));此外,WT %和WA %显著降低为罗组与对照组6个月(和、职责;数据6和7(一))。

3.6。健康相关的生活质量

SGRQ得分没有显著不同的基线之间的控制和罗组。罗组总分6个月后的SGRQ有显著提高(与基线相比(表3)。同样,也有显著减少症状评分后6个月与基线相比和、职责)。此外,总得分和症状评分明显改善罗组6个月后与对照组相比。然而,没有明显的变化活动组(表中分数和影响成绩3)。

3.7。急性加重

总共有27个急性发作后6个月的治疗时间,16日发生在对照组和11罗组。至少一个恶化的患者的比例是76.2%,对照组50%罗组。第一恶化的平均时间是113天在对照组和264天罗组。kaplan meier生存分析显示,罗明显延迟时间第一NCFB恶化与控制(;生存率较;图9)。

3.8。安全性评价

两两组患者失访由于未知的原因。五个病人经历了恶心在罗集团的第一个星期,但他们可以容忍治疗6个月。3例在对照组和罗组的一个病人恶化。一个病人在罗提出了皮疹是罗的过敏反应。一个病人,接受罗治疗6个月,经历过mycoplasmata尿液中,这是对罗,因为尿路感染。没有其他不良反应被发现在病人接受罗治疗后1年随访6个月(21]。

4所示。讨论

本研究旨在调查罗的功效在抑制气道炎症和慢性的扩张支气管壁重塑患者NCFB稳态下而且调查处理的影响与罗SGRQ分数和时间第一NCFB恶化。研究结果提供了临床治疗的相关信息NCFB使用大环内酯类。

诱导痰液是一种技术,已经被用于研究细胞和细胞因子的变化应对口语和吸入类固醇。目前的研究显示总细胞数的减少痰中性粒细胞,罗治疗后。此外,治疗罗也显著降低引发,NE, MMP-9, MMP9 / TIMP-1,哈,痰和IV型胶原蛋白浓度;它扩张支气管壁的厚度减少患者的稳态NCFB,连同其减少SGRQ分数和急性恶化。同时,WT %和WA %与引发呈正相关,NE, MMP-9, MMP9 / TIMP-1,哈,痰和IV型胶原蛋白浓度。NE,这些表明,引发MMP9,哈,和IV型胶原蛋白浓度在痰与重建稳态NCFB扩张支气管壁。这可能表明,炎症会损害支气管壁,导致炎性细胞的浸润支气管和处理支气管壁的IV型胶原蛋白,促进改造的影响支气管。一平行非盲、对照研究NCFB显示患者有益的罗对气道炎症的影响,重塑NCFB,时间第一NCFB NCFB恶化的病情稳定。

早在十年前,它已经表明,罗可以降低支气管扩张患者的气道反应程度(22]。最近的一些临床研究证明,阿奇霉素和小剂量红霉素减少急性加重患者和感染NCFB [23- - - - - -26]。这项研究还显示,罗延迟时间第一NCFB恶化。一些临床研究表明,大环内酯物对NCFB有利影响。然而,他们没有显示大环内酯物是否会影响炎症和NCFB结构。其他最近的临床试验和我们之前的临床试验表明,大环内酯物能改善肺功能和CT评分(11,27]。因此,这些结果表明,大环内酯物NCFB具有有益的治疗功效,它可以减少微生物和抑制炎症的殖民地。然而,这些临床研究没有说明大环内酯物行动的机制,可以改善肺功能和CT评分。

研究结果显示,罗治疗气道炎症,减少SGRQ分数,急性恶化,和装修扩张支气管壁NCFB患者,如中性粒细胞数量和浓度下降的引发,NE, MMP-9, MMP9 / TIMP-1和HA诱导痰。另一方面,研究显示,东北的浓度,MMP-9, HA诱导痰液明显增加从基线到6个月没有罗治疗。一项研究表明,NCFB炎症过程可能在病情稳定发展。东北的激活,MMP-9,哈哈可能导致gelatinolytic和IV型溶胶原的过程,赋予的一种慢性疾病过程中的积极作用,并与慢性支气管壁损伤,导致增加IV型胶原蛋白浓度(3,6,28,29日]。IV型胶原蛋白增加可能导致支气管壁沉积,导致影响支气管壁增厚和气道梗阻2,28- - - - - -30.]。这也可能产生有益的影响通过减少蛋白水解破坏的航空公司。记录,大环内酯类痰量显著降低,引发水平支气管肺泡灌洗液,总支气管肺泡灌洗细胞计数、中性粒细胞比率,痰和日常生产。此外,大环内酯类可以抑制表达和激活NE和MMP-9 [7,8,31日,32]。我们之前的研究表明,红霉素,属于大环内酯物抗生素,降低了HA和IV型胶原在慢性支气管炎和肺气肿大鼠模型中,诱导的脂多糖和吸烟33]。作为目前的研究表明,影响气道与NE厚度呈正相关,MMP-9,哈,和IV型胶原蛋白和罗可以减少影响气道厚度和减少NE, MMP-9,哈,和IV型胶原,最近的研究表明,大环内酯物可以提高CT评分NCFB [11,27]。这些表明,低剂量长期治疗罗可能抑制气道炎症,然后减少慢性支气管损伤活动NCFB患者在病情稳定,而且它还可能减少NCFB恶化通过抑制气道炎症和慢性损伤的活动。

本研究有一定的局限性。首先,这是一个单中心试验与小样本大小。因此,与大样本量进一步多中心试验是十分必要的。第二,当前的研究有一个开放的并行控制设计。第三,大环内酯物需要进一步的不良反应监测和检测与大样本多中心临床试验的大小。最重要的是,macrolide-resistant细菌应该进一步研究,因为大环内酯物是最重要的驱动程序为大环内酯物耐药性的出现在患者长期应用程序(21]。

总之,罗治疗可以减少气道炎症,减少气道扩张支气管的厚度,这与慢性气道炎症稳态NCFB呈正相关(图8)。然而,需要进一步的多中心、随机、安慰剂对照研究证实在稳态NCFB大环内酯物的影响。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者承认支持从广西医科大学医学实验中心。这项研究是由特殊支持的基础中国医学协会(没有的慢性呼吸道疾病。07010150023)和青年科学基金在中国的广西壮族自治区(没有。0991019)。