文摘
核糖体失活损失28 s核糖体RNA干扰其功能基因翻译期间,导致应激反应与多种炎性疾病过程。虽然在细胞核糖体失活的主要效应是全球蛋白质合成的功能抑制,早期反应基因产物中只包括促炎细胞因子引起的有毒压力高度分裂组织淋巴组织和上皮细胞等。在目前的研究中,核糖体inactivation-related调制综述了细胞因子的生产在白细胞和上皮发病机理模型描述机械ribosome-derived细胞因子诱导及其影响的证据强有力的治疗靶点的粘膜和系统性炎症疾病,尤其是那些由organellar障碍引起的。
1。介绍
作为蛋白质合成功能细胞器,核糖体绑定到内质网(ER)执行复杂的监视各种病理压力(1- - - - - -3]。核糖体变更由内生和外部侮辱可以引发各种致病过程,包括炎症反应(4- - - - - -6]。核糖体失活可以引起一个大家庭ribonucleolytic蛋白质裂开28 s核糖体RNA在单磷酸二酯键在普遍保守序列称为sarcin-ricin循环,导致的功能障碍转肽酶和随后的全球平移逮捕[7,8]。这些ribosome-inactivating蛋白质(撕裂)酶分离主要来自植物和一些撕裂,如蓖麻毒素和志贺毒素的细胞毒性生物武器造成的组织损伤和炎性疾病(9,10]。类似的核糖体RNA受伤曾被观察到在非蛋白ribosome-inactivating压力引发的物理和化学侮辱如紫外线(UV)辐照、单端孢霉烯真菌毒素(主要是谷类食品污染物产生的模具镰刀菌素物种)、水螅毒素(强烈的血管收缩剂由海洋物种包括腰鞭毛虫Ostreopsis ovata)和茴香霉素(一种抗生素产生的链霉菌属griseolus),这也会干扰肽基转移酶活动直接或间接修改28 s rRNA [11,12]。大多数的主要行动ribosome-inactivating压力的功能抑制全球蛋白质合成;因此,高度分裂组织,如淋巴组织和粘膜上皮是最敏感目标的压力13- - - - - -15]。尽管急性高浓度的有毒的侮辱导致sepsis-like症状包括溶血性尿毒症综合征(16,17],一些流行病学研究表明,还有ribosome-inactivating压力之间的联系和人类粘膜上皮的疾病包括急性粘膜炎性疾病,慢性疾病,包括上皮恶性肿瘤(18- - - - - -20.]。Ribosome-inactivating压力一直在研究各种实验模型作为炎症性疾病,如溃疡性结肠炎的病因和溶血性尿毒症综合征17,21,22]。此外,上呼吸道炎症,如鼻内中性鼻炎,特点是粘液分泌过多,萎缩,变移上皮剥落,也引发了一些ribosome-inactivating单端孢霉烯(23- - - - - -26]。在各种介质的核糖体inactivation-associated病机、促炎细胞因子扮演关键角色在粘膜和系统性炎症反应ribosome-inactivating压力(27- - - - - -30.]。虽然侮辱细胞的主要结果是全球蛋白质合成抑制由于核糖体RNA乳沟和修改(31日),蛋白质的侮辱导致一些特殊生产重要细胞因子等细胞内稳态以及各种致病过程在细胞生存调制,扩散和压力反应(32,33]。目前的审查的机械模式描述异常细胞因子upregulation各级在核糖体功能障碍的基因调控,包括转录信号激活触发organellar痛苦,转录后的upregulation,细胞因子和有利的转译后的处理。调查由核糖体失活细胞因子诱导的分子模式将提高我们理解典型的精神压力引起的炎症信号流程和提供新的见解ribosome-related炎性疾病的治疗靶点。
2。细胞因子诱导的Organellar哨兵:核糖体和ER
守门一些表面信号受体与细胞内的压力。核糖体失活的因素如紫外线照射增加磷酸化细胞质膜受体、表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸残基上高于基础水平,导致激活蛋白激酶B (PKB / Akt1)的差别,对这些Ras-extracellular signal-regulated激酶(ERK)信号级联34]。Ribosome-inactivating水螅毒素与高亲和力细胞表面受体的相互作用,包括Na+K+腺苷三磷酸酶或Na+/小时+逆向转运(35- - - - - -37]。这些核糖体inactivation-linked表面受体(EGFR和Na+K+腺苷三磷酸酶)也可以触发下游激酶信号通路,导致促炎细胞因子的生产(38,39]。虽然表面受体被激活通过核糖体失活,大多数信号哨兵应对ribosome-inactivating压力与细胞器本身相关联,包括核糖体、内质网(ER)。
2.1。核糖体RNA乳沟和PKR-Linked哨兵Ribosome-Inactivating压力
早期反应ribosome-inactivating压力激活ribosome-based支架蛋白质信号网络,导致不同生物模式包括细胞凋亡和细胞因子诱导(40- - - - - -42]。除了核糖体RNA的修改或劈理,各种ribosome-inactivating压力导致磷酸化丝氨酸51的α亚基真核翻译起始因子2 (eIF2),导致全球平移逮捕[31日]。的α亚基的eIF2 ribosome-based脚手架蛋白复合物是目标不同的哺乳动物蛋白激酶与压力相关的包括双链依赖rna的蛋白激酶R (PKR)和蛋白激酶RNA-like内质网激酶(活跃)。Ribosome-inactivating压力触发eIF2α激酶PKR就是加入了核糖体蛋白复合物在细胞致病强调炎症刺激(41,43,44]。PKR是一种干扰素诱导丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶激活双链RNA(极)[45]在干扰素的抗病毒防御中扮演重要角色,尤其是在控制细胞生长和分化46,47]。主要dsRNA介导PKR激活病毒感染后,哪些块新的病毒粒子的合成蛋白质(48]。Ribosome-inactivating压力是另一个炎症触发激活PKR-linked已知信号通路的核糖体(41,49,50]。自激活PKR介导炎性趋化因子诱导病毒感染,它增加渗透促进组织损伤的炎症细胞包括中性粒细胞反应病毒感染(41,51]。促炎趋化因子如MCP-1和引发核糖体失活进而加剧引起的呼吸呼肠孤病毒感染引起的病毒性支气管肺炎(51]。从力学上看,核糖体失活赔偿核糖体的循环,促进核糖体绑定到一个或两个dsrna上域PKR和诱导酶的激活41]。而急性暴露于高水平的核糖体压力,激活PKR在激活等应激反应中扮演重要角色通过增殖细胞死亡蛋白激酶(MAPKs)如意味着,p46, c-Jun n端激酶1和2 (JNK1/2) [50),温和暴露于核糖体失活可以触发粘膜和系统性炎症通过促炎趋化因子的生产由上皮细胞和其他免疫细胞(27,29日,30.,52]。低水平的核糖体侮辱推动通过一组不同的促炎细胞因子诱导MAPKs如p38 [40,41]。p38的上游激活响应核糖体压力是PKR、核糖体招募p38至关重要,其随后的磷酸化,p38-mediated转录激活促炎细胞因子(40]。为了应对由deoxynivalenol核糖体失活,核糖体新兵也激活的造血细胞激酶p38激酶级联地图在巨噬细胞40]。因此,核糖体40 s亚基作为脚手架PKR和其他招募了信号分子,促进MAPK动员和随后的细胞因子诱导。然而,应该解决识别更多的确切分子机制之间的联系ribosome-specific激活PKR和核糖体失活在未来的研究。
2.2。ER应激相关哨兵核糖体失活细胞因子诱导的信号
核糖体合成的蛋白质成为绑定到ER膜,之后两个细胞器相关从事相声各种压力信号和蛋白质合成的过程2,3]。激活核糖体蛋白质从而可能诱发ER应激相关反应,减毒的删除等酵母和人类细胞的核糖体monocyte-derived细胞和上皮细胞(2,3,53]。ER-disrupting环境和遗传因素导致ER积累蛋白质错误折叠和展开的内腔,一个条件称为ER应激。核糖体失活也可以改变功能,和一些化学核糖体抑制剂如单端孢霉烯、志贺样或蓖麻毒素增强展开蛋白质反应导致促炎细胞因子的生产和apoptosis-linked组织损伤(54- - - - - -56]。ER应激与慢性炎性疾病呈正相关(57- - - - - -59]。特别是,ER应激是一个风险因素和炎症性肠病(ibd)包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎,引发的遗传或环境因素如吸烟、压力、饮食、和微生物组成,可以诱导过度炎症(60- - - - - -63年]。从力学上看,促炎细胞因子在调停ER stress-linked炎症发挥核心作用[64年- - - - - -66年]。此外,与规范核转录因子(NF -κBκB)激活,我上游激活κBα激酶(IKK)不是在ER应激激活(66年]。相反,通过一个ER基底IKK活动水平保持压力传感器inositol-requiring ER-to-nucleus信号激酶1 (IRE1)对NF -监管至关重要κB激活。磷酸化eIF2α活跃在结合IRE1行动然后导致压抑我的综合κBα和随后的最大NF -κB在monocyte-derived ER应激激活细胞(66年,67年]。虽然巨噬细胞NF -κB是由核糖体侮辱,激活上皮NF -κB表达和活动被严格监管,防止过度刺激促炎反应后暴露在共生的细菌(68年,69年]。然而,抑制NF -κB在肠道上皮细胞并不是有益的生产以来,在病原体感染许多抗菌介质如defensins取决于NF -κB信号通路的诱导肠道屏障。尽管NF -κB抑制一些上皮引发等促炎趋化因子调节的核糖体失活(27,70年,71年]。NF -κB-independent细胞因子诱导进一步将在下一节中解释。
此外,核糖体失活可以触发ER的表达stress-linked转录监管机构如CCAAT / enhancer-binding蛋白质同源蛋白质(切),它可以调解毒性炎症反应在人类肠道粘膜,肺、胰腺(72年,73年]。虽然切是一个关键的凋亡信号诱导物,它还可以调节不同类型的炎症反应。具体地说,切是一种占主导地位的消极的C / EBP家庭成员缺乏DNA结合活性和能形成异质二聚体复合物与其他C / EBP成员,从而抑制其功能作为转录因子。因为C / EBPβ介导的抗炎过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγPPAR)形成为和绑定γ启动子(74年,75年),CHOP-C / EBPβ复杂从而干扰基底PPARγ表达和促进NF -κB ER应激激活的(76年]。总的来说,核糖体inactivation-induced ER应激通过NF -增强促炎细胞因子的生产κB在monocyte-derived激活细胞,也可以通过抗炎PPAR CHOP-mediated监管γ。相比之下,核糖体失活可能抑制上皮NF -κB表达和活动虽然有些上皮促炎趋化因子在NF -增强κB-independent方式。
3所示。NF -κB-Independent细胞因子诱导的转录调控
一旦激活早期哨兵从核糖体招聘信号介质或引发了ER应激的哨兵,下游MAPK级联加速促炎细胞因子的诱导激活转录因子如NF -κB,激活蛋白1 (AP-1) CCAAT增强子结合蛋白(C / EBP),环腺苷酸反应元件结合蛋白(分子),和早期生长反应基因1 (EGR-1)产品(27,33,77年- - - - - -79年]。核糖体失活激活NF -κB-linked促炎细胞因子诱导的信号monocyte-derived细胞,同时延长暴露在有毒的压力会抑制上皮细胞的信号评论(80年,81年]。此外,诱导上皮细胞核糖体失活发生独立的促炎细胞因子NF -κB信号通路(27,28]。而不是NF -κB, EGR-1可以参与炎性趋化因子基因表达在核糖体inactivation-insulted肠道上皮细胞。矛盾的角色在粘膜上皮EGR-1最近解决核糖体压力(68年]。虽然EGR-1积极介导上皮趋化因子诱导核糖体失活,EGR-1同样会引起负面的监管促炎NF -κB信号通过PPARγ诱导肠上皮细胞。EGR-1已知具体绑定和transactivate PPARγ启动子(82年,83年]虽然也可以参与PPAR的抑制γ基因表达在某些细胞类型(84年]。核糖体失活扰乱了PPAR之间的平衡γ和NF -κB-linked粘膜上皮细胞的信号增强EGR-1基因表达,随后PPARγ水平,导致更大的抑制促炎NF -κB信号以应对传染性病原体包括木糖醇(68年]。临床调查表明,共生的微生物群落可以增强PPAR的表达γ在溃疡性结肠炎(UC)患者受损,尤其是在肠上皮细胞(85年- - - - - -87年]。由于上皮PPARγ发挥保护作用对结肠炎症反应共生体和致病菌(88年- - - - - -90年),其衰减核糖体侮辱与UC病人一定会带来不利的影响。尽管PPARγ一般变弱上皮炎症反应通过触发核出口p65蛋白与PPAR在复杂γ(91年),它还可以调节通过NF -促炎细胞因子的生产κB-independent信号介质如蛋白激酶C的激活α,导致细胞脱敏monocyte-derived细胞炎性刺激(92年]。总的来说,核糖体失活触发趋化因子基因通过NF -感应κB或替代促炎的转录因子包括EGR-1,而负调节PPARγ指导抗炎行动。
4所示。转录后的调控
除了转录调控,转录后的修改,如mRNA稳定可能导致细胞因子通过核糖体失活再加在白细胞和肠道上皮细胞(69年,93年,94年]。此外,上皮细胞ER应激可以由核糖体失活也增强了细胞因子mRNA稳定(95年]。真核细胞ER应激,选择性地关闭全球蛋白质通过eIF2翻译α磷酸化,从而导致有限的可用性复杂的(96年]。然而,一些早期的应激反应基因的mRNA迅速招募从核糖体翻译成压力颗粒(SGs)作为翻译形式95年,97年]。独立于eIF2α磷酸化,阻止核糖体招聘也诱发压力颗粒形成通过干扰eIF4B活动,核糖体RNA解旋酶需要招聘翻译起始阶段(98年,99年]。因此,中断核糖体完整性的另一种途径将诱导形成的SGs与应激eIF2无关α磷酸化。颞存储与躲避压力颗粒提供了信使rna降解和保持沉默mRNA恢复蛋白质翻译后应力释放。SGs的翻译mRNA在压力下通过保护SG-recruited mRNA-stabilizing蛋白质如户珥/ Elav-like RNA结合蛋白1 (ELAVL1),积极调节稳定性的mRNA转录包含AU-rich元素(战神),包括促炎细胞因子(One hundred.- - - - - -102年]。户珥阿瑞斯的蛋白质结合(3′UTR) 3′端非翻译区目标信使rna分子的核,然后把到细胞质的翻译。户珥蛋白质的胞质易位也由粘膜ribosome-inactivating压力和最终稳定细胞因子mRNA在细胞质和SGs (71年,93年]。户珥调制器,砍在维护中扮演关键角色的细胞因子基因的mRNA稳定响应ribosome-inactivating压力(71年]。类似于ER应激,ribosome-inactivating应力诱发砍表达式,也抑制了PPARγ表达式表示的部分2。切的目标由核糖体失活,PPARγ没有参与上皮细胞趋化因子调控在转录水平。相反,切是一个积极监管机构通过户珥的细胞因子mRNA转录稳定蛋白(71年,76年]。为了应对粘膜核糖体失活,增强粘膜PPARγ调节上皮细胞趋化因子基因诱导转录后的调制的NF -独立户珥κB-linked信号(71年,103年]。从力学上看,感应砍的核糖体失活提高抑制PPAR户珥蛋白质的胞质易位γ表达式。因为PPARγ抑制,户珥的胞质易位PPAR的抑制γ切户珥蛋白促进运动到细胞质和随后的细胞因子mRNA稳定(71年]。户珥蛋白质的核糖体inactivation-triggered易位也增强了表达激活转录因子3 (ATF3),监管起着核心作用的促炎NF -κ在人类肠道上皮细胞(B信号102年]。因此,户珥有助于细胞因子超感应ribosome-inactivating压力而阻碍NF -κ通过ATF3 B激活。还需要进一步的研究来评估改变PPAR的影响γ稳定性的趋化因子转录除了PPAR的监管行动γ趋化因子基因的转录活动以应对粘膜核糖体失活。综上所述,核糖体失活导致趋化因子通过信使rna再加稳定的rna结合蛋白,如户珥胞质易位被砍了蛋白质。此外,户珥可以调解ATF3再加,导致抑制NF -κB在肠上皮细胞信号。
5。促炎细胞因子和细胞因子受体的转译后的处理
5.1。在细胞因子的角色Inflammasomes处理
转录诱导后,等促炎细胞因子白介素1β(il - 1β)和白介素18(地震)接受成熟inflammasome-linked引发的前哨(104年- - - - - -106年]。Ribosome-inactivating压力也引发一些inflammasome-linked过程,促进炎性因子的成熟monocyte-derived细胞(107年- - - - - -109年]。蓖麻毒素,一个强有力的核糖体毒素,导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征症状相似通过il - 1β激活信号通路在肺泡巨噬细胞(110年]。从力学上看,nod样受体(NLR)家庭成员,NLRP3,刺激il - 1β处理通过NLRP3 inflammasome, ribosome-inactivating应力而引起的肺巨噬细胞(107年,108年]。虽然详细的分子模式仍未知,核糖体失活可能调解细胞钾下降,导致蛋白质翻译和随后的激活NLRP3 inflammasome [108年]。最近的一项研究表明,作为另一个inflammasome激活机制通过核糖体失活,p38 MAPK的激活ribosome-inactivating应力触发形成pyrin inflammasome复杂ASC:凋亡speck-like蛋白质含有半胱天冬酶招聘领域和procaspase-1导致ASC齐聚,caspase-1激活,pro-IL-1β处理在巨噬细胞109年]。在这两种情况下,核糖体失活被认为引发潜在的炎症风暴通过inflammasome monocyte-derived细胞活化。
5.2。核糖体Inactivation-Triggered Ectodomain脱落的细胞因子受体
核糖体失活刺激MAP激酶信号通过直接调制的广泛的生理刺激,包括适当的生长因子和细胞因子(10,32,111年]。MAP激酶激活触发器的磷酸化TNF -α转换酶(TACE),它也被称为disintegrin和细胞表面金属蛋白酶17 (ADAM17),然后转移到细胞表面的行动。TACE-dependent ectodomain脱落的细胞表面蛋白的增加通过ERK和p38激酶地图,这使磷酸化苏氨酸735别说话的胞质尾112年,113年]。配体的表皮生长因子受体(EGF)需要被别说话裂解和可溶性蛋白质为了成为系统和许多促炎细胞因子或受体的肿瘤坏死因子-α(TNFα)家庭也别说话劈裂113年- - - - - -115年]。与这些研究结果一致,核糖体失活激活TACE-mediated ectodomain脱落的肿瘤坏死因子受体1通过MAP激酶激活pneumocytes [116年,117年]。在这种情况下,核糖体失活减毒细胞反应通过TACE-mediated脱落的细胞因子受体促炎细胞因子,调节体内促炎细胞因子的风暴ribosomal-inactivating应力下发生的。然而,别说话也是需要可溶性肿瘤坏死因子的生成α时,一个重要的治疗目标的炎症性疾病,如关节炎、败血症和结肠炎从而抑制栓塞导致疾病的保护动物(118年]虽然很多生理活动别说话使这种酶的封锁问题[119年]。自TACE-associated细胞因子调控可能因此有益或有害的,需要更加谨慎调查的最终行动TACE-related发病机理中核糖体失活。
6。结论
虽然核糖体失活的主要效应细胞与全球蛋白质合成,一些早期反应基因产物包括促炎细胞因子只增强淋巴组织和上皮细胞。虽然表面受体触发细胞因子诱导激活一些核糖体失活,最主要源自核糖体和ER(图的反应1)。PKR核糖体亚基作为支架,而其他信号介质帮助促进他们的激活,从而促进MAPK动员和随后的细胞因子诱导。核糖体inactivation-induced ER应激也可以调解促炎细胞因子通过NF -生产κB激活,促进抗炎PPAR的CHOP-mediated监管γ。除了NF -κB-linked信号,由替代促炎细胞因子表达式转录促进转录因子如EGR-1但矛盾EGR-1提高PPARγ表达,抑制促炎NF -κB在肠道上皮细胞信号。除了转录调控,转录后的修改,如mRNA稳定有助于细胞因子再加户珥等通过各种rna结合稳定剂稳定的mRNA转录和细胞因子转录阿瑞斯。此外,切蛋白质细胞因子mRNA稳定性增强,促进了胞质通过限制PPAR户珥的易位γ表达在细胞ribosome-inactivating压力。细胞因子蛋白处理是另一个关键调节通过核糖体的侮辱。一些proforms等细胞因子il - 1β和地震还存在由inflammasome-triggered裂解成熟的活动形式,也是激活巨噬细胞的核糖体失活。然而,由于核糖体失活原因脱落ectodomain的几种细胞因子受体通过MAPK-activated细胞表面金属蛋白酶别说话,需要额外的信息来理解核糖体失活是否会减弱或加剧跟压力的炎性疾病。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作得到了基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会,由教育部、科学和技术格兰特(nrf - 2012 r1a1a2005837)和韩国卫生技术研究和开发的资助项目,卫生和福利,韩国,(HI13C0259)。