文摘
心血管自主神经失调的病人在心肌梗塞(MI)提供了一种显著增加死亡率,似乎之前的代谢,内分泌和免疫的改变。此外,减少副交感神经功能与炎症反应有关在不同病理条件。多年来,大多数的研究表明运动训练(ET)作为一种重要的非药物工具管理的自主神经功能障碍和降低心肌梗死后炎症概要文件。在这项工作中,我们回顾了ET MI后自主神经失调的影响,及其后果,尤其是在MI后炎症概要文件。临床和实验证据之间的关系改变自主监管和MI后局部或全身炎症反应也进行了讨论。
1。介绍
自50年代,心血管疾病(心血管病)超过50%是全球死亡率的一个原因,详细搜索更好的理解的风险因素是弗雷明汉的研究。吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病、缺乏身体活动和肥胖被确定为主要的威胁(1)和预防战略又开始了。
尽管技术和科学的管理和预防心血管疾病的发展,它仍然是发达国家发病率和死亡率的主要原因,它正迅速成为一个主要的发展中国家的卫生挑战,引起高成本在公共卫生2]。冠状动脉疾病(CAD)有一个广泛的临床表现,特别是急性冠脉综合征(ACS),也就是说,不稳定性心绞痛和急性心肌梗死(MI)。MI估计每44秒发生在美国和大约49%的心血管疾病的死亡是由于心脏缺血性事件(2]。
在心肌梗死后,神经体液的变化为了最小化减少心室功能的后果,这是由于血液流动的阻塞患者的左心室(LV)经历了缺血性事件。另一方面,长期以来,自主失衡病理生理学的一个关键因素是心肌梗死后心力衰竭(HF) (3- - - - - -6]。因此,为了检测策略,防止和减弱心血管自主神经功能障碍,特别是与减少迷走神经活动有关,被视为重要的干预管理的变化引发的心肌梗死。
代谢、心血管、自主和抗炎的好处体力活动的生活方式导致了许多研究者建议运动训练(ET)作为一种重要的非药物工具在心血管疾病的预防和治疗7- - - - - -11]。等的有效性作为一个伟大的工具建立CAD患者治疗(有或没有MI)已被广泛报道在文献[7,12- - - - - -16]。从这个意义上说,本文的目的是审查的影响等自主神经失调和MI后炎症概要。临床和实验证据,或缺乏,关于心脏自主监管变化之间的关系和本地或将讨论MI后全身炎症反应。
2。心肌梗死和自主功能障碍
如图1MI后,减少心输出量与一个不平衡的自主神经系统交感神经活动增加和减少迷走神经活动,通常伴有心肺反射异常控制,也就是说,压力反射敏感性和功能受损,并增加激活ergoreflex和化学反射3,5,17,18]。动脉压力反射的sympathoinhibition明显抑制,而sympathoexcitatory反射,包括心脏交感传入反射,动脉化学感受器,和心肺的反应能力,增强19]。因此,心血管反应的变化会导致一个广义的激活交感神经系统MI后以心脏和外围血液动力学改变。这些变化最初是必要的;然而,长期,它们与心率变异性降低和增加血压变异性与靶器官损害,造成心脏衰竭开发、心律失常的风险,和心脏性猝死20.]。
从这个意义上讲,循环由动脉压力感受器反射的控制已经被认为是一个重要的预测心血管风险后心脏事件。ATRAMI研究(心肌梗死后自主语气和反射)提供临床证据的预后价值压力反射敏感性和心率变异性(HRV)在心肌梗死后的死亡率,不管射血分数和室性心律失常3]。此外,在一项研究由Kleiger et al。21),在多中心心肌梗死后程序,它是发现,HRV显示更高的相对风险较低的个体的死亡率(5倍),与之相比,那些有更高的HRV。
此外,实验数据也指出,失去自主功能在动物冠状动脉闭塞。的确,我们的团队一直表明,慢性心肌梗死后动物显示压力反射功能障碍和降低总HRV在副交感神经调制,以及增加交感神经调制与noninfarcted动物(19,22- - - - - -28]。此外,激素/信号因素水平的变化在特定的网站(血管紧张素ⅱ、一氧化氮、活性氧、精氨酸加压素,endothelin-1,心房利钠肽,前列腺素,和醛固酮),以及促炎细胞因子浓度的增加在中枢神经系统,可能是潜在的候选人机制增加交感流出(29日- - - - - -33]。
后交感神经活动增加心肌缺血的临床预后和高频早已确立34),因此,β肾上腺素能封锁已经成为一个标准的元素在这些患者的治疗35]。相比之下,减少副交感神经紧张,尽管已经演示了40多年(36),尚未引起足够的关注。从这个意义上说,最近,实验研究表明,迷走神经刺激促进antifibrillatory效果和降低死亡率在心力衰竭的动物模型37,38]。另一方面,我们组最近测试的有效性治疗溴吡斯的明,乙酰胆碱酯酶抑制剂,为7天(0.14毫克/毫升/天),在大鼠心肌梗死后自主功能。心肌梗死治疗组改善迷走神经紧张和交感神经紧张和减少心肌梗死面积与MI安慰剂组(39]。
因此,干预措施来检测,阻止或减弱心血管自主神经功能障碍(特别是减少迷走神经活动)欢迎的新的和重要的战略管理MI-induced变化。
3所示。自主神经功能障碍和炎症反应
炎症过程结合细胞因子释放是重要的步骤,以应对组织损伤和发挥积极作用在心肌梗死后心脏重构和功能。炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF -),interleukin-1(il - 1)、白细胞介素- 6 (il - 6)和白细胞介素- 10”(il - 10),急性缺血性损伤后释放,可以调节生存或细胞凋亡,以及触发额外的炎性细胞反应(40]。从这个意义上讲,Ammirati et al。41)观察109例患者在急性心肌梗死和发现,那些额外的海拔il - 6和il - 10显示不良预后水平较低的人相比,这些细胞因子。因此,作者建议急性缺血后炎症的程度可能表明MI患者的不良预后。
长期,细胞因子可以调节心脏重塑和修复,使胶原蛋白和基质金属蛋白酶的形成,与整合素相关规定,血管生成,祖细胞的动员40]。在最初的促炎细胞因子增加梗塞的面积,通常下降对基线值水平MI后一周(42]。然而,根据小野et al。42),如果MI的规模很大,或者还有其他课程压力因素,细胞因子的基因表达可能仍显著升高noninfarcted地区20周后MI。此外,这些研究表明,细胞因子的水平,如il - 1,与心室舒张直径增加,胶原沉积后的梗塞的面积8和20周的MI。因此,敏锐和/或长期,促炎细胞因子的释放LV功能造成不利影响,产生负性肌力作用[43),导致心脏代谢异常,并促进心肌重构,导致高频(44,45]。此外,免疫系统的激活促进内皮功能障碍的发展和骨骼肌细胞凋亡在高频46,47]。
起源的免疫激活后缺血处理了各种研究,但尚不清楚。至少有五个假设解决潜在的炎症反应机制(48]:(1)心肌的失败本身将细胞因子生产的主要来源(49];(2)循环代谢失调会导致增加肠道的细菌内毒素易位(脂多糖)到体循环,从而激活循环免疫细胞(50];(3)促炎介质的主要来源是身体组织暴露于低氧(51,52];(4)免疫激活将增加的结果(53交感神经刺激;(5)减少副交感神经的参与将工作作为主要中介的炎症反应的激活48]。
研究由凯文·j·特蕾西集团(54- - - - - -62年)借给强度直接关系的假说副交感神经激活和免疫系统的反应。这组最初认为,迷走神经的激活(电或胆碱能受体激动剂)会降低炎症反应在败血症实验模型,随后他们假设的理论“炎性反应,”neuroimmunomodulation相关链接方面。反射弧,由神经系统,由传出通过,中枢神经系统的综合领域,和传出。短暂,凯文·j·特蕾西的小组发现炎症介质(细胞因子)在周组织生产可能警告中枢神经系统由中央直接行动或迷走神经的传入刺激。在这个模型中,信号的整合发生在中部地区,引起副交感神经传出通路的激活,主要由迷走神经介导的神经递质乙酰胆碱。胆碱能通路中枢免疫系统的各个组件(网状内皮系统),如淋巴结、肝、心、脾、胃肠道。迷走神经的激活导致减少细胞因子的生产,进而减少感染性炎症反应模型和无菌性炎症55]。
根据“炎症反应”理论,迷走神经传出的似乎是最重要的元素的手臂。从这个意义上讲,布莱洛克(63年]表明,免疫系统相关等中枢神经系统的工作方式的“第六感”,能够检测微生物入侵和其他炎症物质,并重新发送这些信息到大脑,引发反应,将干涉的初始过程。事实上,研究认为,副交感神经过度活跃,带来的药物或直接刺激迷走神经,作为一种机制,减少细胞因子的释放,炎症过程中活性氧(56,64年]。
在这种背景下,Borovikova et al。65年)也表明,注射内毒素脂多糖在动物进行迷走神经刺激导致减少系统性的炎性细胞因子释放和巨噬细胞,在不影响释放白细胞介素- 10”(il - 10)。然而,迷走神经横断废除这个保护。因此,在人类,显著降低HRV与高浓度的炎性细胞因子(il - 6)和c反应蛋白(CRP) (66年]。兰扎et al。67年)表明,血清CRP水平明显与不稳定性心绞痛患者HRV降低有关。这种联系也被观察到在健康个体和稳定的冠状动脉疾病患者和高频68年]。因此,按照“炎症反应”理论,在缺血性心室激活炎症产品传入信号传送到细胞核束孤独,和随后的激活迷走神经传出活动将通过抑制细胞因子合成胆碱能抗炎通路(图2)。然而,正如前面提到的有一个不平衡的MI后交感神经活动增加和减少迷走神经活动。因此,可以表明,心血管自主神经失调后缺血性事件可能冲“炎性反射”通过减少胆碱能抗炎通路。然而,尽管一些建议指出在文献[这个方向66年- - - - - -68年),没有强有力的证据去支持一个因果关系。
从这个意义上说,预防和/或衰减自主功能障碍引发的MI会导致强烈的炎症反应和更少,因此,心脏和外围结构和功能将被保留下来。
4所示。有氧运动训练治疗
近年来,我们的实验室研究的变化引起的心肌梗死单(25,27)或与不同的风险因素,比如高血压(69年,70年),卵巢激素不足(23),sinoaortic去神经(24),和糖尿病(26- - - - - -28,71年- - - - - -73年]。这些研究还测试了不同治疗方法的管理MI-induced变化。在这些治疗方法中,一些值得更加强调:涉及和骨髓间充质干细胞的治疗原位(70年和静脉注射69年),基因治疗与血管endothelium-derived生长因子(VEGF) [73年,等(22,23,25,27]。
中等强度有氧等负责结构和心血管系统血流动力学适应并促进调整自主神经系统。这可以作为例证等心脏适应增加中风的体积(74年,75年),在舒张期和收缩期功能调整75年),和积极的改变腔直径和心室质量(76年,77年)以及改变其他心率(HR) [77年]。
休息心动过缓与减少内在人力资源以及自主平衡的改变,导致副交感神经支配地位(78年]。这被认为是介导,至少在某种程度上,通过增加心脏迷走神经的语气(79年]。运动产生的变化自主控制的机制尚未完全了解;然而,有证据表明中央传入和传出通路和改变的效应器官(受体功能)80年,81年]。
有氧等主要是推荐给患者心脏疾病,包括那些经历了MI。一个荟萃分析,基于48个随机对照试验(8940名患者),表明心脏康复程序基于有氧运动减少了20%的全因死亡率和心血管疾病死亡率26%患者心肌梗死后,心绞痛和/或CAD (14]。此外,在另一个基于34个荟萃分析的研究中,作者发现有氧ET MI后(主要),甚至在短时间内(1 - 3个月),是一种有效的治疗策略,从观察到的利益干预期(延伸至很远的地方16]。
最重要的适应性等,通常与降低死亡率,改善自主神经系统调节。经典的研究如Billman et al。12和船体jr . et al。13)已经表明,这种干预可以降低死亡率在MI后个人,特别是当与交感神经活动增加迷走神经的组件和减少有关。La诺拉et al。82年),使用挡风玻璃倾斜测试来评估MI患者的心率变异性(HRV),已经观察到耗氧训练个体提供了一个更好的自主反应直立性压力,降低迷走神经调制和增加交感神经血管收缩剂流出由于启动压力感受器。此外,Iellamo et al。83年),在第一区域的随机对照研究,观察到,有氧运动等导致显著增强压力反射敏感性和HRV的冠状动脉疾病患者。这些研究人员还建议,改善压力反射敏感性与有氧ET患者并不局限于之前但延伸到冠心病患者没有小姐,小姐来说,降低风险的策略旨在避免随后的致命事件可能是非常重要的。
在洛杉矶诺拉et al。7)的研究中,95个男病人,第一个简单的幸存者,接受了四个星期的。研究人员发现,有氧ET与增加生存和充足的自主平衡调制对迷走神经活动的增多,所显示的压力反射敏感性的增加。在这种背景下,一些临床研究报告改善心血管自主控制,尤其是在HRV, MI患者等。Sandercock et al。15)八周后观察到心脏康复计划,MI参与者显著提高HRV参数与那些没有参与培训项目。在一个优雅的研究中,Malfatto et al。84年]报道提高HRV后8周的有氧等。在此期间,参与者被鼓励继续在家锻炼每周两到三次。经过一年的培训计划的参与,提高HRV指标仍然相关。最近六个月的有氧(主要)等显著降低肌肉交感神经活动和收缩期动脉压的低频分量和MI患者的压力反射敏感性增加。这些变化非常明显,心肌梗死患者和正常对照组之间的差异不再观察后等。这些发现强调这种非药物疗法基于ET的临床重要性在MI患者的长期治疗85年]。
在实验环境下,我们小组研究了有氧的角色等功能,生物化学,分子的改变,以及在大鼠心肌梗死后的死亡率。Rondon et al。22)研究ET在MI-induced心力衰竭大鼠的作用,表明有氧等增加峰值摄氧量和HRV的高频段,同时减少HRV的低频段。此外,这些作者也注意到,等协议后心力衰竭动物提出了改善压力控制心率和肾交感神经活动增加主动脉减压神经活动。然而,我们应该记住,尽管这些数据显示主动脉减压神经活动增加与压力控制,改善的因果关系尚不清楚。此外,豪尔赫et al。25)表明,早期有氧等干预心肌梗死后(一个星期)诱导LV收缩期和舒张功能的改善。在这项研究中,我们还看到一个正常化的血流动力学和地区血液流动和改善心血管自主神经功能与压力反射敏感性增加有关。这些好处,反过来,导致功能容量的增加和减少梗塞的训练动物的死亡率。类似的结果也证明streptozotocin-diabetic老鼠发生心肌梗死,有氧等提升,除了利益中观察到的自主功能,积极的变化与细胞内钙处理相关的蛋白质的表达(86年]。研究女性切除卵巢的老鼠发生心肌梗死,弗洛雷斯et al。23)表明,8周的有氧等能够改善血流动力学状态和反射控制休息循环(动脉和心肺压力),可能与增加迷走神经相关组件研究中观察到。
符合《诺拉et al。7)研究中,有氧ET与改善压力反射敏感性和增加存活率在为期10年的跟踪,我们组测试的假设自主等好处可能会保持一段时间,即使是在从火车上卸下。因此,在做出客观的研究等。27),心肌梗死动物接受了为期三个月的有氧ET (MI后一周开始)和下火车的一个月。作者证明了一个月的下火车没有改变等的有利影响心肌梗死面积,LV形态测量学和功能,以及压力反射敏感性,整体MI-detrained动物的存活率。这些研究结果不仅表明有氧等心血管的管理是一种有效的工具和自主MI紊乱,而且这些积极的变化甚至超越一个月下火车的老鼠。
除了外星人对自主神经功能的好处,现在好了,细胞因子生产运动不同于观察反应严重感染或组织损伤,因为练习通常不提供经典的促炎细胞因子表达变化,TNF -和il - 1(87年]。在运动过程中,细胞因子il - 6是第一个出现在循环,在课程成倍增加的运动时,快速下降后,行使期(88年- - - - - -90年]。从这个意义上说,有证据表明在文献中,il - 6可能起到抗炎作用,自循环抑制TNF - il - 6触发了一个和il - 1的生产(91年)和刺激生产的il - 1受体拮抗剂和il - 1092年]。il - 10、il - 1受体拮抗剂生产运动后,反过来,有助于抑制促炎细胞因子的合成一个大频谱不同的细胞,尤其是的单核细胞的谱系(93年]。
实际上,保护等对炎症标志物的影响一直被广泛讨论94年]。从这个意义上讲,Adamopoulos et al。95年)已经证明降低炎症标记物经过12周的有氧中度到重度心力衰竭患者,建议改善运动耐量和衰减ofinflammatory过程之间的相关性。在一个高频的实验模型,巴蒂斯塔jr . et al。96年)表明有氧ET梗塞的老鼠增加了il - 10 /肿瘤坏死因子-比例(肿瘤坏死因子-在动物的比目鱼肌,强调一个缺血性事件后运动的抗炎效果。
患者的风险增加CAD提出减少硬化的细胞因子,如interleukin-1 (il - 1)、il - 6、TNF -C反应蛋白,以及改善atheroprotective细胞因子,il - 10和转化生长因子beta 1一个有氧等程序后(97年]。减少血浆TNF -、il - 6和心力衰竭患者已经证明了他们的受体耗氧训练(98年),这表明慢性炎症状态的衰减由规定在周围炎症反应95年,98年]。同样,有氧和阻力之间的关系等降低TNF -的浓度受体I和II在心力衰竭患者99年]。
因此,有氧等似乎是一个重要的战略管理MI-induced变化和高频,尤其是提高心血管自主控制和减少慢性炎症反应,从而降低心脏工作,减少致命的心律失常的风险,和增加生存在受影响的个人。
为了理解与自主调整相关的机制和抗炎作用充分的锻炼,有必要做一个更详细的搜索的性质、强度和持续时间的MI后等。有氧ET是众所周知的有利影响;然而,自主和抗炎作用的阻力等或高强度有氧等定义糟糕的和保持地区未来调查。在这个方向,我们组最近表明,电阻等(中等强度)诱导额外好处在低频段(+ 50%)和高频段的HRV(+ 45%),以及在低频段的收缩压变异性(−46%)训练有素的梗塞的老鼠相比,久坐不动的(One hundred.]。这些发现表明,电阻等是有效地降低心脏和周围交感神经调制,以及增加心脏副交感神经调制的梗塞的老鼠。
5。运动训练对心肌梗死后“炎症反应”的反应
尽管数据生成的抗炎作用运动,改善炎症相关的潜在机制在患者后缺血性事件尚未完全了解。在过去的十年中,研究运动指出三种可能的抗炎作用机制(87年,101年- - - - - -106年]:减少内脏脂肪质量;增加生产和抗炎细胞因子的释放骨骼肌萎缩(myokines);通常和减少的表达的toll样受体)单核细胞和巨噬细胞。关于第一个机制等能够减少低级和系统性炎症通过减少促炎的adipokine分泌,如肿瘤坏死因子、瘦素,retinol-binding蛋白质4,lipocalin 2、il - 6,地震,降低脂肪含量的直接结果存储在腹部和内脏仓库107年- - - - - -110年]。
第二提出相关机制,在运动中看来,il - 6,通过TNF-independent通路由骨骼肌收缩,刺激全身抗炎细胞因子,如il - 1受体拮抗剂和il - 10,抑制促炎细胞因子TNF -的解放(101年,111年]。此外,il - 6可能与脂质营业额增加,促进脂类分解以及脂肪氧化(101年]。符合第三提出的抗炎作用机制等,已经证明,通常可能参与久坐不动的生活方式和炎症和疾病之间的联系(112年]。研究观察到血液单核细胞从训练个人现在TLR4表达减少,这是与生产、减少炎性细胞因子和炎症反应减少内毒素刺激在体外(103年,105年,113年]。
另一方面,正如前面提到的,特蕾西提出的“炎症反应”(55)似乎是一个重要的角色在炎症的发展过程中,因为它是符合建议迷走神经的激活导致减产的网状内皮系统的细胞因子,如淋巴结、肝、心、脾、胃肠道。,反过来,调节心脏自主控制与减少交感神经紧张和增加迷走神经强直性痉挛的作用[7,15,85年),从而积极影响心肌梗死患者的预后。因此,我们建议,除了减少内脏脂肪质量,增加生产抗炎myokines,和减少的表达通常单核细胞和巨噬细胞的增加等引起的迷走神经的激活可能是一个重要的机制,解释,至少部分的改善炎症状态的动物或心肌梗死后患者。
正如在图3慢性的好处等,我们建议将与压力反射敏感性显著改善,导致迷走神经活动的增加和减少交感神经活动(如观察到心脏和血管7,12,13,15,22,23,25,27,78年,82年- - - - - -86年])重要器官(网状内皮系统和其他组织),包括大脑、心脏、肝脏、脾脏、和胃肠道(GI)。这种自主改造,反过来,将直接与改进的地方和系统性炎症,减少心血管疾病的风险,提高患者的生存率MI。当研究梗塞的老鼠接受3个月的中等强度有氧等,初步数据从我们的集团指出,HRV等参数的高频段和均方根连续心脏副交感神经的区别(RMSSD)索引modulation-were TNF -与心脏水平负相关和il - 6(未公开的数据)。此外,低频段的收缩压变异性,血管的交感神经调制的一个指标,与TNF -呈正相关在这些动物的脂肪组织和il - 6水平(未公开的数据)。综上所述,我们的初步研究结果表明,ET可以增加心脏迷走神经调制,以及减少交感外围调制,从而减少炎症的梗塞的老鼠。
尽管大量的文献综述,许多问题仍然存在的好处等MI后心血管自主神经功能和炎症反应,或者如果他们之间有直接的关系。目前,我们不知道是否有因果关系的改善迷走神经胆碱能活动推广等,减少心脏和心脏缺血性事件后系统性炎症状态。甚至,这些机制的相对重要性在心脏形态和功能,以及在梗塞的患者的预后。
直觉上,我们可以预期,许多抗炎机制的运动,结合已知或未知的,是为了更好地应对不同的刺激作用。此外,它是可能的相关机制和福利的大小自主功能和炎症概要文件将取决于模式,执行的运动强度和持续时间。然而,绝大多数的研究综述用中等强度有氧等。缺乏研究比较不同强度的情况下,持续时间和方式等与抗炎胆碱能通路及其可能的关系在锻炼心脏打开了新局面。
6。结论
有一致的实验和临床证据表明,自主神经系统和炎症反应起着关键的作用在心肌梗死后心脏和外围障碍。运动训练与提高了迷走神经的强直性痉挛/调制,以及减少交感强直性/调制和炎症在心力衰竭或心肌梗死后。近年来,直接提出了迷走神经活动和炎症状态之间的关系。在这里,我们表明,运动训练可能改善自主神经功能不同的网站,导致减少促炎反应心肌梗死后观察。然而,还需要进一步的实验和临床研究来测试的角色运动训练调制的心肌梗死后炎症反应”。这些未来的研究的结果将会改善心血管风险的管理,这个人口的生活质量和生存。
利益冲突
作者没有利益冲突声明。
作者的贡献
凯蒂De旧金山和maria claudia Irigoyen同样对本文亦有贡献。
确认
这项工作是由Fundacao德帕罗尽管做Estado de圣保罗(FAPESP-2013/14788-9)。布鲁诺•罗德里格斯、凯蒂De旧金山和maria claudia Irigoyen接到慰问Nacional De尽管e Desenvolvimento金融支持(CNPq-BPQ)。