文摘
恰加斯病,由原生动物引起的鲁兹锥体,在拉丁美洲和流行影响。全球1000万人。恰加斯病约30%的患者出现慢性恰加斯病心肌病(CCC),一个特别致命的炎症性心肌病发生几十年在最初的感染,而大多数患者仍无症状。死亡率高于检测不到发炎的迹象心肌病。CCC心脏病变Th1 T-cell-rich心肌炎,心肌细胞肥大和纤维化著名。数据显示,心肌炎发病的主要作用在疾病进展。未满足的主要目标包括彻底的了解疾病的发病机理和治疗目标和预后基因因素的识别。恰加斯病因此仍然是一个被忽视的疾病,没有疫苗和抗寄生虫药物被证明有效的慢性感染的成年人,当大多数病人诊断。家族聚集性CCC的案例和事实,只有30%的感染者发展CCC表明可能有遗传因素对疾病的易感性。此外,以前的病例对照研究已经发现了一些有关人类的基因易感性CCC。在本文中,我们将回顾恰加斯病的免疫发病机理和遗传学,强调研究阐明微分恰加斯病病人CCC的进展。
1。介绍
恰加斯病(美洲锥虫病)是由原生动物寄生虫引起的鲁兹锥体并通过猎蝽虫(称为“barbeiro”在巴西)的差,农村流行地区的拉丁美洲。这种疾病被发现在1909年巴西医生卡洛斯恰加斯病。不幸的是,恰加斯病仍然是一个被忽视的疾病和当代公共卫生关注,目前没有疫苗可用,只有几只抗寄生虫药物被证明有效的治疗急性期的疾病,而是没有一个尚未被证明是有效的慢性感染的成年人,舞台上的绝大多数病人诊断。大约有800万人感染t . cruzi在中美洲和南美洲1]。至少1.2亿人从恰加斯病的风险2]。恰加斯病的一个主要原因是心脏病和心血管类死亡在流行地区位于拉丁美洲和造成重大影响国家的经济负担。每年大约有12000人死于恰加斯病发生,通常是由于严重的慢性恰加斯病心肌病(CCC) [1),在ca发展。30%的感染者感染后几十年。唯一可用的治疗终末期CCC病人心脏移植,高成本、高复杂性干预不可以及时对大多数患者(3]。恰加斯病现在是一个全球卫生问题。一千三百万人从疾病流行国家迁移到美国,-100万年,据估计,0.3有慢性的t . cruzi感染(4];欧洲共同体也收到了来自流行地区的大量的移民。世界卫生组织估计,每年有5.6万新病例的恰加斯病发生(1,3]。
2。自然历史和发病机理
恰加斯病的自然历史包括急性和慢性阶段。急性的高寄生负载典型t . cruzi感染是由免疫反应抑制成低度慢性持续性感染(5]。CCC是一种炎症性心肌病,影响大约30%的感染者和发生急性感染30年后,而其余患者出现消化障碍(5 - 10%)或保持无症状,不受心脏或消化道疾病,(60 - 70%)不确定的阶段(容易)。大约1/3的CCC病人(或10%的感染患者)发展一个特别致命形式的扩张型心肌病(严重的晚期CCC)与心室功能障碍,心力衰竭和心律失常。临床严重程度与心肌炎的发生有关。容易病人显示最小心肌炎症而严重,患者终末期CCC显示频繁和强烈的心肌炎;温和的CCC心肌炎的病人显示一个中级(6]。我们小组发现了一种多孔性之间的正相关的渗透和程度心室扩张在叙利亚仓鼠的扩张模式恰加斯病和慢性心肌病t . cruzi感染([7,8)和数据未显示)。生存在严重CCC明显短于临床noninflamammatory类似心肌病的病因,如特发性扩张型心肌病(DCM) [9,10]。综上所述,目前的文献表明,心肌炎在心肌细胞中起着重要作用破坏,纤维化和疾病进展6,11]。
CCC心肌组织学检查显示病灶的扩散心肌炎炎性浸润和心脏纤维损伤,突出的纤维化和短缺t . cruzi寄生虫(了12])。CCC心脏损伤的炎性浸润细胞因子主要由T细胞显示Th1-type(2: 1的比例CD8 + / CD4 + T细胞比例)和巨噬细胞11,13- - - - - -17]。细胞因子和趋化因子列表中发现CCC在表中增加1。慢性心肌炎症在CCC可能继发于承认t . cruzi抗原/ DNA沉积在心中CCC和容易发现患者(18]或心肌抗原。我们的团队已经确定了t . cruzi特殊技能(19),t . cruzi-cross-reactive cardiac-myosin-specific T细胞(20.在心肌炎性浸润,从而反应抗原,可以发现在所有恰加斯病病人的心。
3所示。免疫动力学在急性和慢性阶段t . cruzi感染
急性感染开始后不久,t . cruzi组件,包括其DNA和膜glycoconjugates,触发先天免疫通过toll样受体在巨噬细胞和树突细胞,其他细胞类型(21]。激活后,这些细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子,表达costimulatory受体,和增加内吞作用和细胞内杀死的寄生虫通过释放活性氧和氮物种。进一步释放细胞因子激活其他炎症细胞22,23]。巨噬细胞和树突细胞内源性寄生虫随后引起强大的T细胞和抗体反应t . cruzi。干扰素-γ的第t . cruzi因此特殊T细胞生成(23),迁移到网站的t . cruzi全身的炎症反应,包括心肌,在趋化因子(24,25)和血液寄生。席尔瓦等人恰加斯病的小鼠模型中观察到,CD8 +干扰素γ+穿孔素−T细胞与一个不太强烈的心脏损害,而CD8 +干扰素γ穿孔素+ T细胞与组织损伤postinfection 120天。另一方面,il - 10和TGF -β与易感性有关吗t . cruzi感染小鼠(26- - - - - -28]。最近的数据表明,IL-17和CD4 + CD25 + GITR + Foxp3 +调节性T细胞控制parasite-induced心肌炎和阻力t . cruzi感染小鼠(29日,30.]。恰加斯病的急性期患者显示il - 6和TNF -循环水平的增加α(31日)和干扰素,增加产量γ单核细胞(32]。
Th1 /促炎细胞因子也产生在慢性阶段t . cruzi感染,在被感染的老鼠和恰加斯病的病人。血浆TNF水平上升α以及外周血单核cell-produced IFN -γ在CCC甚至容易发现病人(15,33,34),可能作为响应寄生虫的持久性。恰加斯心肌病患者显示一个特别强劲Th1-type免疫反应相比容易病人。CCC病人显示增加CD4 +和CD8 +干扰素-γ第在外周血T细胞,减少数量的IL-10-producing CD4 + CD25 +调节性T细胞(15,35,36)和CD4 + CD25 + FoxP3 +调节性T细胞(37)与恰加斯病的患者容易形式。综上所述,这表明,调节性T细胞可能发挥作用的控制强度慢性恰加斯病的炎症。
加剧了Th1反应CCC患者的外周血中观察到主要反映在Th1-rich炎性浸润分泌干扰素-γ和肿瘤坏死因子α,较低的生产il - 4、il - 6, IL-7, IL-15发现在他们的心脏组织就是明证免疫组织化学和mRNA表达研究[13- - - - - -15,17,38- - - - - -40]。进一步证实了这一点,我们最近观察到显著的标志Th1转录因子的表达,T-bet, CCC心肌(未发表的观察)。相反,mRNA表达GATA3, FoxP3和RORγTreg, T,标志转录因子的Th2和Th17人口,他们的签名(细胞因子和分子标记低或者检测不出来41]。这是符合CCC的FoxP3 +细胞数量减少心肌组织(37]。这些结果表明主要的Th1 CCC心肌本质上是无对手的渗透,几乎不会受到监管,这就可以解释它的破坏性,最有可能由于过度附带损害由1型CD8 T细胞所描述t . cruzi来华的老鼠(42]。我们假设Th1 T细胞的选择性积累CCC心肌以牺牲其他T细胞类型的失衡可能是由于Th1-associated chemokine-chemokine受体轴。我们能够检测单核细胞表达CXCR3, CCR5, CCR4, CXCL9,和CCL5 CCC患者的心肌使用共聚焦免疫荧光和实时qPCR分析还显示CCR2 mRNA表达的增加、CXCR3, CCR5, CCR4, CCR7、和他们的主要趋化因子配体,包括monocyte-chemoattractant趋化因子CCL2。CCL5和CCL9最调节趋化因子基因在CCC心脏组织。值得注意的是,心肌渗透的强度呈正相关,CXCL9 mRNA表达(38,41]。这些结果符合当地生产的主要角色Th1-chemoattractant趋化因子积累的Th1 CCC心脏组织中T细胞。
近年来,新一代高通量“组学”技术已经广泛应用于解决复杂的生物学问题,同时通过测量多个组件,在一个数据驱动,存活率存在、大规模研究模型。系统生物学的方法得出的数据,确定代谢或信号通路参与特定疾病的发病机理,确定治疗目标,以及诊断和预后标记。我们组已经使用“组学”的方法来阐明人类CCC的发病机制,尤其是下游事件发生在心肌组织会导致别人的Th1 T cell-driven心肌炎症。Cunha-Neto等人分析了CCC的心肌组织的基因表达分析,检测不到发炎的迹象特发性扩张型心肌病(DCM)和心脏捐赠者与基于基因芯片技术在心血管组织中表达38]。只在CCC患者免疫与响应相关的基因调节。多个干扰素-γ强烈诱导基因调节,显示突出干扰素-γ信号,包括心肌细胞的基因。我们后来发现干扰素-γ和CCL2治疗培养心肌细胞诱导的强劲增长的心房利钠因子(曾帮工)mRNA的表达,一个关键的成员胚胎/肥厚性心肌细胞基因表达程序。因此,虽然心肌曾帮工mRNA水平升高两疾病组,CCC心肌表达3年来曾帮工mRNA水平高于DCM (37,41]。心肌干扰素的生产——之间的联系γ和心肌细胞基因表达变化导致肥厚、心室扩张,心脏衰竭是未知的和意想不到的,只有姓名的使用数据驱动的“组学”/系统生物学的方法。众所周知,其他炎症介质如TNF -α,CCL2 [38),地震、CCL21和磷酸化Smad2参与TGFβ信号(43在CCC),调节心肌,能够诱导心肌细胞肥大和纤维化44,45]。综上所述,数据显示,当地生产的炎症介质nonimmunological影响心肌组织不同于直接组织损伤,这可能在CCC扮演了一个重要的致病作用,通过调节基因和蛋白质表达途径CCC的发展至关重要。还透露,脂质代谢和基因表达图谱的线粒体氧化磷酸化基因选择性调制在CCC心肌组织,表明一个特定的能量不平衡。利用蛋白质组学分析(二维电泳和MALDI-TOF质谱),我们的团队建立了一个蛋白质组> 100库存明显心肌蛋白质在CCC心肌组织(46]。蛋白质差异表达的初步数据分析心肌的CCC, DCM,和缺血性心肌病(IC)患者相比控制心脏捐赠者心肌样品允许显著改变路径的识别,包括心脏重构和抑郁的能量代谢。验证研究表明总肌酸激酶活性和ATP合酶α链CCC样品中蛋白质含量明显低于IC, IDC和控制样品(47),确凿的转录组和蛋白质组学分析的结果。它已经表明,干扰素-γ可能会减少的肌酸激酶的表达,这可能是一个可能的机制,我们的发现在CCC心中(了12])。另一方面,发现不同程度的心肌炎症患者临床中发现了类似的终末期CCC (41检测不到发炎)表明迹象因素,可能与心脏本身相关,可能扮演一个行列式在疾病进展中的作用。这是发现强化了叙利亚仓鼠的扩张型心肌病恰加斯病的模式。的强度与心室扩张(即炎症相关。,disease progression), it is not different among animals who die from congestive heart failure or survivors ([7)和数据未显示)。检测不到发炎这可能表明,另外,迹象因素可能会导致严重或死于CCC进展。的确,心肌弹性或心肌组织的能力抵御炎症和其他压力,可能是一个关键因素。心肌弹性系数的一个可能的例子包括对细胞凋亡的敏感性。一些先天性心脏疾病与低水平的心肌细胞alpha-cardiac肌动蛋白,对细胞凋亡的易感性增加有关(48]。CCC心肌凋亡诱导细胞因子,丰富的终末期,可能会诱发细胞凋亡增加心肌细胞表达低水平的心脏肌动蛋白。值得注意的是,我们发现心肌水平的心脏肌动蛋白在CCC心肌蛋白减少。事实上,烤面包等人证明的发生明显高于正常水平的心肌细胞凋亡在心肌组织从严重CCC病例49]。这是可以想象的,alpha-cardiac肌动蛋白水平的减少可能会影响Z-disc mechanosensor函数,从而增强心肌细胞凋亡。在疾病环境中,这可能会加速发展为心力衰竭(50]。我们因此认为慢性恰加斯病的进展可能是多种因素的结果发生在心肌的影响包括(i)的强度心肌炎症,(2)直接炎性损伤,(3)炎症mediator-induced心肌基因和蛋白质表达的变化,及(iv)心肌组织的能力抵御炎症和其他压力。
4所示。基因多态性和易感性CCC的发展
机制差,CCC仍不完全理解。家族聚集性CCC被描述的51),这表明可能有遗传因素对疾病的易感性(51]。这也是只有三分之一的支持的事实t . cruzi个人来华发展CCC。一个可能的基因多态性是异构的角色t . cruzi寄生虫本身不能排除疾病的结果。CCC病人显示一个更强烈的炎症反应比无症状的病人,他们似乎更规范的免疫反应。鉴于炎症机制的重要性CCC病机、CCC遗传易感性可能造成功能相关基因多态性导致的强度变化先天或获得性免疫反应和炎症细胞因子和趋化因子参与了疾病的发病机理。
许多病例对照基因研究发现基因多态性与疾病进展的迹象。多态性在HLA类I和II级位点特别调查与慢性恰加斯心肌病。在委内瑞拉队列Fernandez-Mestre等人的第一个证据时恰加斯病和HLA基因易感性之间的联系分析HLA二类等位基因67年样本血清阳性患者,与156年相比没有心肌病和健康对照组相似的民族起源(52]。DRB1和DQB1等位基因频率的比较患者和健康对照组显示减少频率DRB1 * 14和DQB1 * 0303的病人,建议独立慢性感染的保护作用。等位基因频率的比较,没有心肌病患者显示更高频率的DRB1 * 01, DRB1 * 08年,DQB1 * 0501和DRB1 * 1501的频率下降患者心律失常和充血性心力衰竭52]。这些结果表明,HLA二类基因可能与慢性感染的发展有关,恰加斯病的心脏损伤。同时,Deghaide等人有巴西的人口特征包括176名患者呈现与纯心肌病心力衰竭(心肌病,心脏衰竭()、纯消化道症状(),心脏+消化道疾病(),无症状患者积极的血清学慢性t . cruzi感染()和未感染的个体()。血清学的HLA二类分析表明,HLA-DQ1授予易感性而HLA-DQ7抗原授予防止疾病的发展总组患者。寡核苷酸打字表明HLADQB1 * 06等位基因在总组和未被充分代表的子组呈现纯消化或心脏疾病,赋予密切相似的相对风险和预防分数。无症状患者有显著提高HLA-DQB1 * 0302特异性的53]。Layrisse等人显示强烈的HLA基因类我协会与CCC (HLAC * 03等位基因)与无症状的受试者在委内瑞拉队列(相同的人口Fernandez-Mestre et al。) (54]。后增加队列(35无症状病例和72例有症状的病例),作者证实了他们以前的结果,他们已经表明,DPB1 * 0401等位基因频率也显著增加心脏病患者虽然DPB1 * 0101频率较高与CCC相比无症状组患者(55]。结果DRB1和DQB1部分证实了在秘鲁和阿根廷的人口56,57),而这个复制失败了在巴西的人口58]。总的来说,结果表明,HLA二类协会可能不同的遗传背景研究人口,或许表明微分连锁不平衡功能变体在不同的人群。MHC基因的第三类/TNFA地区也探测与恰加斯病发展协会。协会与多态性检测tnfa - 308 a / G在墨西哥人口(27无症状,27个慢性心肌病患者和169名健康个人)(59]。同样,Campelo等人进行了一个评估慢性疾病的遗传易感性的关系五个微卫星多态性在一系列的巴西chagasic患者根据临床的疾病表现形式,分层,心脏、消化,消化+心脏,或不定式(54心肌病患者心脏衰竭,17心肌病心力衰竭,患者25纯粹的消化道症状,患者33例消化+心脏症状,其他33个病人表现为不定式,和221 -血清学实验对象)。易感性的等位基因的相对风险范围从1.674到10.21,这表明这些易感性的等位基因的个体拥有2到10倍的风险更高发展中一个给定的形式的慢性疾病如果感染(60]。12个单体型频率显示显著差异当病人被认为是作为一个整体或分层根据临床变异和比较控制。这些结果表明,染色体区域与易感性或抵抗CCC形式。尽管这个结果没有确认到两个独立的研究表现在秘鲁61年)和巴西的人口(62年一个荟萃分析的数据三个研究披露重大协会TNFA-308多态性与疾病进展(表2)。这表明这个染色体区域可能确实参与CCC发展的敏感性的基因调控。研究之间的差异可能是由于温和的临床组的大小或者不同的遗传背景,功能的变体可以与强大的连锁不平衡TNFA只在墨西哥人口-308多态性。Drigo et al。63年)表明,晚期CCC病人携带TNFA-308和/或TNFa微卫星多态性明显显示一个较短的生存时间相比携带其他等位基因(166比80年CCC病人无症状个人受雇为对照组)。Ramasawmy等人也将努力集中在其他三个基因(LTA UAP56, IKBL)位于HLA为第三类地区,靠近TNFA轨迹。多态性UAP56-22G / C的一个显著差异的频率巴西154年至76年巴西CCC患者和无症状的患者显示在基因水平(64年]。UAP56-22C等位基因似乎赋予对CCC的易感性。淋巴毒素,α由LTA基因编码蛋白()是一种促炎细胞因子诱导粘附分子和细胞因子在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞,这可能导致炎症过程。LTA + 80 C / C基因型是常见的CCC患者明显多于无症状患者(65年]。这个结果证实了后来巴西一个独立队列(66年]。之前的研究在丙型肝炎病毒感染已表明,non-HLA在MHC基因块第三类地区,包括IKBL ATP6V1G2, BAT1, MICB,和云母基因,与扩张型心肌病的发展密切相关。在这些基因中,IKBL编码NF -的抑制剂κB在先天免疫中发挥着关键作用。Ramasawmy等人提供的证据表明,两个变量(IKBL - 62 a / T和IKBL - 262 a / G) IKBL基因的启动子区域与易感性相关开发CCC (67年]。类似的趋势观察该ikbl - 262。单体型分析导致识别易感性的单体型(ikbl ikbl - 62 A - 262)更频繁的CCC患者(67年]。
在另一个方面,还在其他细胞因子基因多态性研究。巴西的人口,包括几百55例慢性阶段和43个人没有恰加斯病,il10 - 1082 g / a多态性,这与降低il - 10的表达,与恰加斯病的发展心肌病(68年]。一个独立的研究包括104 CCC患者和60之间未感染控制表明一个上位MHC和il - 10与磁化率/抗恰加斯病(69年]。白介素1 (il - 1)是一个主要的炎性细胞因子,参与调解两个急性和慢性病理炎症性疾病(70年]。哥伦比亚的一项研究(130心肌病患者和130例无症状)发现显著差异的分布IL1B+ 5810 cardiomyopathic之间基因型患者和无症状的个体(71年]。一个覆盖IL1A的单体型,IL1B IL1RN基因与保护(71年]。假定的摘要意思拮抗剂基因协会(IL1RN)描述了在墨西哥的人口(58 CCC患者28无症状,50血清反应阴性的特发性扩张型心肌病患者,和109名健康人)(72年]。Interleukin-12 (il - 12)诱发干扰素的生产-γ(IFN -γ)和支持辅助T 1的分化(Th1)。不同的研究证实在宿主抗il - 12的至关重要的作用t . cruzi感染(73年- - - - - -75年]。作者观察到IL12 + 1188 c等位基因出现在CCC人群的频率显著高于无症状(哥伦比亚人口包括血清反应阴性的200个人,260血清学阳性患者,130年恰加斯心肌病,和130名无症状)(76年]。然而,这种多态性不歧视控制个体的血清反应阳性的患者(76年]。
tlr扮演重要角色扮演在先天免疫传感器对入侵的病原体。的胞内信号通常是由至少5适配器蛋白质,包括MyD88 MAL / TIRAP TRIF, TICAM,指控77年]。在169年巴西的人口包括心肌病患者和76名无症状的个体,频率的纯合性MAL / TIRAP180年代患者CCC等位基因明显高于无症状患者,而主题的纯合子的百分比MAL / TIRAP180 l等位基因在两组相似。对象的百分比杂合的MAL / TIRAPS180L患者CCC明显不同于发现无症状患者的比例(78年]。移动抑制因子(MIF)蛋白质是由产生的多效细胞因子激活T细胞,巨噬细胞。多态性,mif - 173 g / C,一个统计上的显著差异被发现之间的病人和控制在哥伦比亚队列(240 chagasic病人和199个对照组)。类似的协会在秘鲁发现队列(74 chagasic病人和85个对照组)。一个荟萃分析表明,mif - 173 c等位基因所带来的风险的影响在恰加斯病的病人。此外,观察易感性的等位基因的剂量效应(79年]。当地生产的趋化因子如CCL2, CCL5 CXCL9在炎症细胞扮演着主要角色招聘的心t . cruzi全身急性心肌炎小鼠以及人类恰加斯病慢性心肌炎(24,41,80年,81年]。Cytokine-mediated生产CCL2的心肌细胞似乎参与杀害t . cruzi通过硝酸oxide-dependent机制(82年,83年]。Ramasawmy等人之间的关联CCL2-2518 a / G多态性和CCC发展(84年]。公路等人观察,血清反应阳性的血清反应阴性的秘鲁人,CCR5 59029 a / G基因型在CCC相比无症状患者显著增加(87年85血清反应阳性的血清反应阴性的个人)(85年]。一个独立的研究中,表现在委内瑞拉,表明一个独特的CCR5基因的基因型也涉及恰加斯病(无症状与心律失常和cardiomyopathic) [86年]。我们小组发现,CCR5 rs1799988 CC基因型明显更频繁的严重CCC比温和的CCC集团虽然多态性在亚兰,CCL5, CCL17, CCL19,和CXCR3基因,所有显示调节在CCC心肌组织中表达,与CCC(没有关联41]。
一些功能多态性已确定。在巴西的人口,其中包括149名无症状的主题,79名中度CCC患者(EF > 40%),和95年严重CCC病人(EF > 40%),我们组报道,趋化因子基因多态性CXCL9rs10336CC和CXCL10rs3921GG明显减少频繁的严重CCC患者心室功能障碍与温和的CCC病人在巴西队列研究(41]。然后我们观察到心肌外植体的终末期CCC提交给心脏移植患者较低的风险基因型显示减少2-6-fold mRNA的表达CXCL9和CXCL10相比与其他CXCL9 / CXCL10基因型。然而,只有CXCL9 rs10336 GG心肌炎的多态性与强度降低;值得注意的是,只有心肌mRNA水平的CXCL9与心肌炎强度密切相关。综上所述,我们的结果可能表明,遗传多态性可能影响当地CXCL9表达式和CXCL10控制CXCL9心肌炎的强度调制的和/或CXCL10表达心肌和随之而来的对当地的影响表达的趋化因子配体CXCR3 / CCR5 CCR4 / CCR7。考虑到在免疫调节CTLA-4和PDCD1基因多态性可能改变他们的抑制功能,我们调查了协会的等位基因,基因型和多态的单站点观察到CTLA-4和PDCD1基因与不同的慢性恰加斯病的临床表现(不定、心脏、消化和混合)。巴西迪亚斯等人进行的一项研究主题(90年恰加斯病的患者心脏的形式,67年恰加斯病病人消化形式,39恰加斯病的患者心脏和消化无症状的主题,和326年未感染控制)。他们表明,等位基因、基因型和单报告增加监管分子的表达CTLA-4与疾病的不定式(有关87年]。
几个候选基因研究推定地参与控制t . cruzi感染或心肌功能未能显示一个与CCC。这是报道TLR1、TLR2 TLR4, TLR5, TLR9识别(88年],PTPN22 [89年],NRAMP1 [90年],ACE [91年],NOS2 [92年),亚兰,CCL5、CCL17 CCL19, CXCR3 [41),beta-cardiac肌凝蛋白重链(58],IL4 [93年],IFNG [94年]。缺乏协会或故障等正相关可能是由于数量有限的测试单核苷酸多态性或低统计力量由于有限队列的大小。为了避免这种偏见,有必要建立大规模使用新技术对大型研究种群遗传研究和明确的表型。通过这种方式,我们有了大量巴西人口和我们进行了复制研究(315年巴西人口,CCC 118患者和无症状的个体)。我们专注于CCR5基因分析,CCL2, MAL / TIRAP基因。CCL2rs2530797A /和TIRAPrs8177376A /增加易感性而CCR5rs3176763C / C基因型与保护CCC (95年]。我们的数据表明,多态性影响关键分子参与几个免疫参数(先天免疫信号转导和T细胞/单核细胞迁移)遗传易感性CCC发展中发挥作用。这也指出multigenic CCC的字符,每个多态性传授一个小小的贡献95年]。此外,最近我们组的结果表明单核苷酸多态性在alpha-cardiac肌动蛋白基因的启动子区域(ACTC1)与CCC影响转录因子结合,暗示的多态性可能影响心肌转录水平高度相关ACTC1基因(96年]。这些结果在315年巴西的人口包括CCC 118患者和无症状的个体,和相同的趋势协会被发现在102年第二个独立队列包括CCC患者和36个无症状的个体。
第一个全基因组关联研究(GWAS)在恰加斯病于2013年出版97年]。这种分析包括600名巴西人t . cruzi血清反应阳性的献血者不同临床类型和488巴西血清反应阴性的捐助者。几个表型分析,除了心肌病的主要特征。作者还评估有限数量的具体参数,包括射血分数、公关间隔,QRS持续时间(QRS),纠正QT间隔)(高职院校学前教育专业,环境影响评价信号/截止的水平,和t . cruziPCR的地位。600年的t . cruzi血清反应阳性的捐助者的情况下,221被划分CCC, 311没有心肌病,和68是不确定的。心肌病,两种趋势协会(多重比较修正后)检测到标记位于SLCO1B1基因。SLCO1B1膜转运蛋白,属于一个溶质载体家庭和在药物代谢过程中发挥作用。表示在肝、脑、心脏、肾脏和运输有机阴离子,如地高辛、胆红素、甲氨蝶呤和他汀类药物。此外,丧失突变可能与药物作用在目标组织受损98年]。此外,一组12个snp的内含子内COL14A1 PCR积极性。COL14A1 fibril-associated胶原蛋白,与原纤维表面相互作用和调节fibrillogenesis99年,One hundred.]。可能所有这些标记在这个位点连锁不平衡。此外,HSPB8心脏小热休克蛋白的特定过度诱导心肌肥厚(101年]。HSPB8-transgenic老鼠轴承K141N突变表达心肌肥大,心室功能障碍,顶端fibrosis-the后者的心参与CCC标志(102年]。值得注意的是,表达HSPB8选择性增加从CCC病人在心肌组织,而不是在特发性扩张型心肌病患者(38]。然而,这些迹象仍暗示由于规模有限的队列研究GWAS研究。令人惊讶的是,没有发现免疫相关基因多态性。
使用系统的方法来识别基因被证明是在CCC pathogenetically相关,将能极大地加速功能基因多态性的发现。这将有强烈的影响在CCC致病过程的理解,以及诊断、预后和治疗。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项研究受到了巴西科学和技术发展委员会,CNPq,圣保罗州研究资助机构,FAPESP,必须占州政府作者还收到了来自国家卫生研究所金融援助et de la医学研究院(INSERM),法国的大学USP-COFECUB程序,ARCUS II有程序只天竺鼠。Edecio Cunha-Neto和克利斯朵夫Chevillard也接受国际项目资助通过法国ANR (Br-Fr-CHAGAS)或巴西FAPESP机构必须占州政府。Edecio Cunha-Neto是收件人的巴西科学和技术发展委员会,CNPq、生产力奖项。克利斯朵夫Chevillard教授是一个临时的接受者地位由法国领事馆在巴西和圣保罗大学(USP)。