文摘
多发性硬化症是一种自身免疫性疾病与经典特质的髓鞘脱失,轴突损伤,神经退化。自身免疫T细胞和巨噬细胞的迁移从血液到中枢神经系统,以及血脑屏障的破坏的主要过程被认为是这种疾病的发展。趋化因子,小肽介质,可以吸引致病细胞炎症的网站。每个子集辅助T细胞表达不同的趋化因子受体,发挥不同的功能的病机女士最近发表的结果表明,一些趋化因子和趋化因子受体的水平增加MS患者的血液和脑脊液。综述了先进研究趋化因子和趋化因子受体的角色发展的女士,并讨论了这种疾病的潜在治疗针对趋化因子网络。
1。介绍
多发性硬化(MS),这是第一个被Carswell)被认为是仍病因不明的慢性神经炎症免疫性疾病(1- - - - - -3]。它的特点是中枢神经系统(CNS)功能障碍,视觉障碍,和电动机赤字。神经系统残疾的女士是最常见的原因在年轻的成年人4]。通常情况下,这种疾病通常开始在20 - 40岁,是常见的女性和男性的两倍(5]。虽然是可变的女士,相信有不同的四种模式包括复发缓和多发性硬化(名RRMS),主要进展型多发性硬化症(项目组合管理系统),继发型多发性硬化(spm)和primary-relapsing多发性硬化症(人口、难民和移民事务局)[6- - - - - -8]。
女士的发病机制仍不清楚。女士作为多因素疾病,是由一些组合因素包括病毒感染、环境因素、遗传素质,自身免疫性炎症。此外,最近的数据表明,自身免疫性炎症扮演更重要的角色在这种疾病的发展9]。尽管体液和细胞免疫反应参与脱髓鞘组织MS,人们普遍认为细胞免疫反应在女士的发展更重要。由于血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障(BCB),提供一个解剖屏障以防止免费脑脊液和血液之间的物质交换到中枢神经系统,中枢神经系统疾病的发病机理不同于其他炎症性疾病(5]。在某些情况下,如病毒感染或炎症刺激,淋巴细胞,大多myelin-specific T细胞,可以通过BBB迁移到大脑和脊髓后在外围被激活。然后在中枢神经系统,这些致病细胞激活和释放促炎细胞因子的丰富,可以专门与他们的受体,导致轴突损害和髓鞘脱失。此外,越来越多的数据表明,趋化因子和趋化因子受体参与招募巨噬细胞和T淋巴细胞进入中枢神经系统,被认为是最重要的发病机制(女士10- - - - - -12]。虽然致病的迁移细胞在中枢神经系统实质仍不清楚,这个过程可能由趋化现象的梯度由趋化因子在炎症病灶扩散从网站的生产(13]。
2。趋化因子和趋化因子受体
2.1。趋化因子家族:子组和功能
也称为化学引诱物细胞因子,趋化因子是一大群的小基本蛋白质分子量8至14 kDa,以吸引白细胞炎症和感染的网站(14]。Monocyte-derived嗜中性粒细胞趋化因子(MDNCF),这是一种潜在的中介leukocyte-specific炎性反应,是由Yoshimura首先发现和他的同事在1987年(15]。从那时起,趋化因子家族都进行了广泛的研究和50多个不同的趋化因子已确定在人类16,17]。基于半胱氨酸残基参与的数量和间距二硫键的形成,趋化因子分为五组包括CC (趋化因子),科学家(趋化因子),我(趋化因子,通常称为C亚科),CX3C (趋化因子),残雪趋化因子(18]。虽然CC趋化因子、科学家和CX3C家族有四个半胱氨酸,XC趋化因子只有两个(19]。CC趋化因子,包含两个相邻半胱氨酸残基的最大n端附近,17号染色体上的基因是集群的人类。在CX3C和科学家趋化因子亚科,有一个或三个额外的氨基酸(在他们的名字代表3 X或者X)分离的前两个四个半胱氨酸残基,并且大多数科学家趋化因子都聚集在人类染色体4 (20.]。第五个亚科残雪趋化因子,最近被确定在2008年由Nomiyama斑马鱼,缺少其中一个氨基半胱氨酸残基但保留第三和第四18]。
除了基因组或蛋白质基于结构的分类,趋化因子可以分为两大组,根据稳态和炎症趋化因子的表达和功能模式(21]。自我平衡的趋化因子是那些可以在noninflamed持续表达的网站和参与搬迁的淋巴细胞在生理条件下,当炎症趋化因子表达的相关细胞在炎症条件下和调解白细胞炎症网站的移民。
通过使用一些新技术,例如,基因淘汰赛,抗体阻断,和转基因技术,许多研究表明,趋化因子参与许多病理和生理过程,包括t细胞的分化和激活,细胞因子分泌,组织重构,肿瘤进展,和神经系统发育22- - - - - -24]。此外,一些独立的研究人员还发现,许多趋化因子与自身免疫性疾病相关,包括格雷夫斯氏病(GD),类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE),和女士25,26]。
2.2。趋化因子受体:它们是什么?
趋化因子发挥其功能通过与其受体属于GTP-binding蛋白质的交互耦合的受体(27]。每个趋化因子受体都有7-transmembrane结构和夫妇为细胞内信号转导蛋白。第一个趋化因子受体被福尔摩斯等人在1991年和现在几乎已经发现了22个不同的趋化因子受体在人类28]。趋化因子受体命名,趋化因子,趋化因子受体名叫CXCRn CCRn, CX3CRn和XCRn科学家的配体,CC, CX3C,分别和C家庭,29日]。然而,它仍然是困惑是否存在一个特定的子群残雪趋化因子的趋化因子受体。个人趋化因子受体可以识别一个以上的趋化因子配体,并相应地,大部分的趋化因子可以绑定多个受体,形成一个复杂的趋化因子网络免疫反应(30.]。CCRL2,此外,五个典型趋化因子受体CCRL1 CXCR7, DARC, CCBP2,最初被称为“沉默”或“诱饵”受体,近年来已确定。由于他们缺乏信号和功能活动,典型的趋化因子受体不能直接唤起细胞迁移。然而,最近的一项研究表明,这些非典型趋化因子受体可以通过退化,塑造趋化因子梯度transcytosis,或当地的同源配体浓度,最终诱发白细胞招募间接在组织31日]。
3所示。趋化因子和趋化因子受体参与女士
女士作为慢性自身免疫性炎症性疾病,是专门以脱髓鞘和神经退化。当前的共识是,渗透、积累和激活myelin-specific T淋巴细胞和巨噬细胞在中枢神经系统中一个重要的方面病理(女士32- - - - - -34]。这种炎症过程主要由CD4细胞+T细胞,细胞因子、趋化因子和趋化因子受体。辅助T细胞可分为Th1、Th2, Th17根据他们的特征子集cytokines-production模式和效应功能。Th1细胞主要负责细胞免疫和释放干扰素-和肿瘤坏死因子(35]。Th2细胞,经常参与体液免疫,能产生细胞因子il - 4、IL-5, il - 10。Th17细胞主要生产IL-17和il - 6和负责炎症反应。趋化因子受体表达模式将赋予每一届的一个独特的特征子集迁移到相应的配体趋化因子。目前,大量的研究表明,趋化因子和趋化因子受体的免疫调节效应的发展[女士36- - - - - -38)(图1)。表1列出了当前相当有趣的趋化因子和趋化因子受体参与女士。
我们将关注Th1 / Th2, Th17, Th17-1细胞及相关趋化因子和趋化因子受体参与女士跟随。
3.1。Th1 / Th2细胞及相关趋化因子和趋化因子受体参与女士
1989年,CD4+T细胞是分为两个子集Th1、Th2 [48]。先前的动物和人类研究显示,Th1、Th2淋巴细胞及其相关细胞因子参与的发展[女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎49- - - - - -51]。Th1、Th2细胞因子可以互相cross-inhibit和这种疾病的恶化可能取决于Th1 / Th2比例的不平衡。它已经表明,在活跃的阶段,女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎Th1细胞在病变可以找到。Th1细胞的水平明显增加血清和CSF的MS患者,从Th1向Th2细胞因子可能有利于该病的临床过程的影响(35]。T-bet堵塞,Th1细胞的特定转录因子,将导致小鼠抗实验性自身免疫性脑脊髓炎(39,42]。
在过去的十年中,大量研究发现趋化因子受体的表达相关的Th1、Th2细胞以及他们的关系[女士及其动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎37,52,53]。人们已经发现,CCR5、CXCR3和CXCR6优先,但不仅限于,Th1细胞上表达,而CCR3 CCR4 CCR8, CRTh2(前列腺素D2受体)与Th2细胞有关36,37,45,54]。CXCR3的水平和CCR5表达Th1细胞增加CSF和大脑活跃的脱髓鞘病变患者(女士41]。一个潜在的原因是T细胞的迁移到大脑和脊髓的冥想的趋化因子受体及其配体之间的相互作用。因此,CXCL10,配体CXCR3和星形胶质细胞表达的,可以发现在活跃的病变(女士55]。同时CCR5的配体,CCL3,亚兰女士和CCL5也在活动中发现病变。的水平CXCL10、CCL3和CCL5被认为反映了Th1反应。这些趋化因子表达的变化在脑脊液被认为代表Th1细胞的渗透(44]。只是和合作者研究了Th1 / Th2-related趋化因子受体的表达在病人和女士发现CD4的比率+CXCR3+/ CD4+CCR4+代表Th1 / Th2平衡,女士主动女士患者高于缓解期组,表明有一个从Th2转向Th1女士的发病机理44]。这结果是符合Uzawa等人在2010年进行的研究(41]。
3.2。Th17细胞及相关趋化因子和趋化因子受体参与女士
作为一种独特的小说辅助T血统,白介素17-producing效应T细胞(Th17细胞),成立于2005年(56,57]。这些细胞可以产生IL-17和调节炎症趋化因子的表达和反应。天真的CD4细胞的分化+T细胞Th17细胞是由TGF -和il - 6。STAT-3是必要的分化转录因子调节Th17和ROR的表达γt和ROR,而这是特定的转录因子家族(58,59]。近年来,有越来越多的证据支持,Th17细胞在中枢神经系统自身免疫性炎症和有一个重要的角色参与许多炎性疾病如多发性硬化症和类风湿性关节炎(RA) (42,60]。发现Th17细胞自身免疫研究开辟了新的领域。
目前的研究表明,Th17细胞的数量增加的CSF名RRMS患者在缓解期的患者相比,在复发阶段。这一结果表明,Th17细胞发挥致病作用的发展[女士60]。女士被视为一种Th1-related疾病之前,然而,它应该被视为Th1 / Th17-mediated疾病基于一些新奇的发现(61年,62年]。公认,趋化因子和趋化因子受体,通常表现在致病性细胞,淋巴细胞迁移所需的成中枢神经系统(42]。一些研究表明,人类在CCR4 Th17细胞丰富+CCR6+,CCR2+CCR5- - - - - -,CCR6+人口(36,63年]。山崎等人最近发现CCR6的表达是受TGF -,RORt, ROR。Th17细胞也表达了CCR6配体CCL20,由TGF -诱导作用和il - 6,以及要求STAT3 RORt, IL-21 [64年]。在人体正常组织,研究人员发现,CCL20由脉络丛上皮细胞的表达,观察表明招募CCR6-expressed Th17细胞进入中枢神经系统可能与这些既定的表达CCL20在疾病的早期阶段42,65年]。表达式的运算单元,CCR6和CCL20调节在脊髓疾病的发展。中枢神经系统浸润T细胞的数量明显减少CCR6老鼠,淘汰赛实验性自身免疫性脑脊髓炎表明CCR6-deficient autoreactive Th17细胞无法迁移到中枢神经系统(43,64年]。Th17细胞促进Th17迁移和Treg体外CCR6-dependent组织生产CCL20 [64年]。然而,也有一些矛盾。发现在实验性自身免疫性脑脊髓炎例如,两个研究描述这种疾病在CCR6温和实验性自身免疫性脑脊髓炎−−/老鼠老鼠比WT (42,43),而在其他群体,他们发现CCR6−−/小鼠对照组相比发达国家强烈的实验性自身免疫性脑脊髓炎(64年,66年,67年]。这些矛盾的结果的原因不是很清楚,这可能是由于不同品系小鼠或不同的方法。他们使用诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎
3.3。Th17-1细胞及相关趋化因子和趋化因子受体参与女士
Th17-1细胞,作为小说t细胞子集,可以coexpress细胞因子干扰素-γ和IL-17。人类记忆CD4+淋巴细胞倾向于扩展到Th17-1细胞(68年- - - - - -70年]。Dhodapkar等人报道,树突细胞(DC)被认为是最有效的诱导人类Th17-1细胞,这种能力可以通过凋亡的吸收增强肿瘤细胞等炎性细胞因子il - 6、il - 1、TNF (71年,72年]。发现淋巴细胞有增加倾向扩展到Th17-1细胞复发MS患者的血液和脑组织。Th17-1细胞优先跨越人类BBB和积累在小鼠的中枢神经系统炎症事件(70年]。
就像其他的子集,Th17-1细胞也可以表达趋化因子受体包括CCR6 CCR2和CXCR3 [45,63年]。两项研究报道,CCR2+CCR5+T细胞,特别是参与检测不到发炎而不是其他女士的发展迹象神经疾病,产生大量的干扰素-和少量的IL-17, CCR2+CCR5- - - - - -T细胞产生大量的IL-17以及少量的IFN -(36,63年]。在女士的复发阶段,CCR2水平+CCR5+Th17-1 CSF细胞增加,由于这些细胞产生MMP-9和OPN的能力。CCR2+CCR5+Th17-1细胞更有能力入侵大脑实质比其他T细胞(36]。
激活Th1细胞和Th17细胞被认为是罪魁祸首Th1细胞干扰素,女士生产和Th17细胞IL-17生产T淋巴细胞。虽然Th17-1细胞是一个新颖的t细胞产生干扰素-子集和IL-17。大量的趋化因子和趋化因子受体负责发展的T细胞的迁移女士Th1细胞可以表达CXCR3和CCR5的受体趋化因子CCL3/4/5和CXCL9/10/11等。Th17细胞表达趋化因子受体包括CCR2 / CCR4 / CCR6 Th17-1细胞表达CCR2 / CCR5 CCR6 / CXCR3。这些趋化因子受体及其配体之间的相互作用可以调节效应T细胞迁移到中枢神经系统。那么这些效应T细胞可以产生炎症产品和破坏髓鞘和轴突的细胞因子。
4所示。该疗法针对趋化因子和趋化因子受体参与女士
新兴证据表明,趋化因子及其受体的水平增加脑组织、血液和脑脊液在MS患者的不同阶段47]。趋化因子和趋化因子受体表达的不同子集的Th细胞有能力吸引炎症细胞进入中枢神经系统,这将导致严重的神经系统功能障碍(46,73年]。因此,趋化因子网络正在成为一个潜在的有效的治疗目标。
在临床研究中,有些药物针对相关趋化因子和趋化因子受体显示有效治疗通过监管的MS患者的免疫反应74年- - - - - -76年]。首先,甲基强的松龙(MP),糖皮质激素药物,治疗MS患者中扮演着重要的角色。这种效应主要是由于它的抗炎能力。议员可以抑制T细胞的活化,促进免疫细胞的凋亡,减少迁移到中枢神经系统的77年,78年]。Jalosinski等人发现CD4细胞的迁移能力+CCR5+T细胞是受损与议员在活跃的阶段,患者治疗后(79年]。减少意味着CXCR3的配体CXCL10也观察到静脉MP治疗后血清的MS患者(80年]。第二,glatiramer醋酸(GA),原名共聚物1,广泛用于治疗通过增加Th2-related细胞因子的水平和女士CCR7表达,减少Th1-related细胞因子以及CCR5的表达、CXCR3和CXCR6 T细胞(40,76年,81年- - - - - -84年]。第三,干扰素,已被证明是一种有效的药物治疗的名RRMS患者多年来(85年- - - - - -87年]。Dhib-Jalbut等人证明了干扰素-治疗可以减少CCL5的表达,CCL3和CXCR3与Th1细胞,增加的表达CCR4 Th2细胞表达的往往是在MS患者(88年,89年]。
尽管许多女士发现有效的药物来治疗病人,还很难找到单药和长期有效的药物来抑制这种疾病。潜在的原因是复杂的趋化因子网络包含丰富的配体和受体,趋化因子通常显示等多种功能。应该做更多的研究来探讨准确监管角色的一些特殊的趋化因子和趋化因子受体参与女士女士治疗找出更有效的目标。
5。结论
治疗的临床课程和结果截然不同的病原细胞的迁移,如T细胞和巨噬细胞在中枢神经系统病变的趋化因子女士的发病机制是一个重要的方面,一个小蛋白质化学引诱物的属性,可能促进病原细胞的渗透到大脑和脊髓。女士的发病机理是通过研究这些蛋白质越来越明确,可以治疗这种疾病的新目标。获得更有效的治疗自身免疫性疾病,我们需要确定理想的治疗目标或分子仅仅表达一些自身免疫效应细胞。只有到那时,我们将能够平衡治疗对免疫抑制的有效性是弯曲的。虽然趋化因子网络是令人眼花缭乱的复杂性,我们希望进一步治疗女士针对趋化因子网络可以打开新的远景。
缩写
| BBB: | 血脑屏障 |
| BCB: | 血脑脊液屏障 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| 运算单元: | 实验性自身免疫性脑脊髓炎 |
| 遗传算法: | Glatiramer醋酸 |
| GD: | 甲状腺机能亢进 |
| GRTh2: | 前列腺素D2受体 |
| IL: | 白介素 |
| 干扰素-: | 干扰素- |
| MDNCF: | Monocyte-derived嗜中性粒细胞趋化因子 |
| 女士: | 多发性硬化症 |
| 议员: | 甲基强的松龙 |
| MMP-9: | 矩阵metalloproteinase-9 |
| 类风湿性关节炎: | 类风湿性关节炎 |
| 系统性红斑狼疮: | 系统性红斑狼疮 |
| TGF -: | 转化生长因子- |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| ROR -: | 视黄acid-related孤儿受体- |
| ROR -师: | 视黄acid-related孤儿受体-t |
| OPN: | 骨桥蛋白 |
| DC: | 树突细胞 |
| TGF -: | 转化生长因子- |
| DARC: | 达菲抗原受体。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版这篇文章。
确认
这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81373208)、上海科学技术委员会(11 jc1411602)、上海市教育委员会(12 zz103),和上海卫生局基金会(2011177)。