文摘
Lysophosphatidic酸(LPA)通过激活G protein-coupled受体(LPAR 1 - 6)对不同细胞的影响,反过来又影响多种生理过程包括女性的生殖功能。研究在不同种类的动物和人类发现了重要作用的受体介导LPA信号在多个方面的人类和动物的生殖系统功能。这些方面包括卵巢和子宫功能,发情周期规定,胚胎早期发育,胚胎植入,decidualization怀孕维护和分娩。LPA信号也可以有病理的后果,子宫内膜异位和生殖组织相关肿瘤的影响方面。审查描述LPA信号研究的最新进展与人类和反刍动物繁殖,指着牛作为一个相关的模型来研究LPA对人类繁殖性能的影响。
1。介绍
本文特别关注的一个最简单、最有力的溶血磷脂,lysophosphatidic酸(LPA),总结了最近的知识在其生物对人类和反刍动物繁殖的影响。
2。Lysophosphatidic酸生产和受体介导的信号
Lysophosphatidic酸是一个简单的磷脂,对许多生理和病理行为在不同的细胞类型,如细胞增殖和分化1),细胞骨架重排(2],细胞间的相互作用[3),和肿瘤发生4]。
到目前为止发现LPA在许多各种生物液体如血清和血浆(5- - - - - -7,眼泪8],腹水[9),精浆(10),卵泡液(11]。此外,它还可以制成多种细胞类型的产品,如子宫内膜细胞(12,13),卵巢细胞(12,14- - - - - -16),肥大细胞(17),红细胞(18),神经元(19),和许多其他人20.]。
虽然LPA的确切机制大多数类型的细胞内代谢尚不清楚,两个LPA的一般途径生产已经证明。在第一个途径磷脂酸(PA)是由磷脂(PLs)由磷脂酶D(骑士),也称为autotaxin (ATX)或从甘油二酯二酰基甘油激酶(21]。在这两种途径有脱酰作用PA LPA的磷脂酶(PLA)类型的酶。在第二个途径,请首先被转化为溶血(lpl)分泌(sPLA的作用2),PS-PLA1,lecithin-cholesterol酰基转移酶(LCAT),然后转换为LPA LPL的ATX [22]。第一个途径主要是参与细胞LPA生产,而第二个途径参与细胞外体液LPA生产,特别是在血清和血浆。这些不同的方法LPA合成反映生物体的多级监管和放松管制在不同生理或病理status-cancers [4,怀孕23)、高血压(24)、前列腺疾病、或肥胖25]。此外,LPA-dependent以来不同的信号通路有明确的治疗影响药品针对某些酶将不同于那些针对其他LPA生物合成途径26,27]。
在哺乳动物中,LPA对其行动通过至少6高亲和力,跨膜G-protein-coupled受体(GPCR)类型,通过核受体PPAR LPAR1-LPAR6,可能γ(22,28- - - - - -31日]。这些lpar在各种器官和细胞中表达21]。例如,LPAR1是神经系统中高度表达32),LPAR2免疫器官胸腺和脾脏等(33),和LPAR3在卵巢和子宫等生殖器官7,16,34,35]。另一方面,LPAR4 LPAR5, LPAR6广泛表达,但在相对较低的水平。在这方面,我们可以找到LPAR4表达式在卵巢30.),LPAR5表达式在小肠,脾脏,背根神经节,胚胎干细胞(36]。然而,也有太多的证据LPA受体的异常表达在某些疾病,特别是不同类型的癌症(37,38]。
LPA的影响对女性的生殖系统功能的研究并描述了大约30年了。自第一报告发表的贾维斯et al。39女性,各种异常繁殖性能在不同的监管水平由于LPA信号和lpar淘汰赛也报告在许多农场动物包括反刍动物(34,35,40]。
3所示。Lysophosphatidic酸在人类繁殖性能的影响
3.1。LPA合成的可能性和lpar表达在生殖组织
生理上,LPA及其活性lpar记录出现在女性生殖器官,如子宫(20.,41,42),卵巢43,44),胎盘(43,45,46)以及amnion-derived细胞在体外(47]。有趣的是血清ATX水平是女性高于男性48),暗示可能LPA对女性生殖的影响。
3.2。LPA信号在人类卵巢
LPA信号已经广泛在人类卵巢的生理进行研究。人类排卵期前的卵泡的卵泡液包含溶血磷脂酶D-ATX负责当地LPA生产lysophosphatidylcholine (lpc) [49]。然而LPA在卵巢产生不仅从卵泡液的lpc的,但也从lpc的颗粒细胞和卵母细胞。在卵泡液从女性编程在体外受精LPA的数量随孵化时间的ATX 37°C (11]。血清ATX活动从患者卵巢刺激高于女性与自然周期(44]。此外,Chen等人。44)演示了三个LPA的mRNA表达受体,LPAR1, LPAR2和LPAR3 granulosa-lutein细胞,从女性接受在体外受精。LPAR4也是人类卵巢皮质中高度表达(30.]。
LPA信号扮演着许多重要的角色在卵巢排卵等功能,为例。排卵LPA水平升高引发之前,表示对中性粒细胞趋化现象的活动,启动了炎症反应,结果导致组织退化和破裂的卵泡50]。在人类卵巢黄体期展览完成组织重塑增长的阶段,分化,和回归51]。黄体期早期黄体颗粒和鞘细胞形式与高水平的血管生成。LPA通过引发和il - 6的upregulation刺激新血管形成的多步过程CL (42]。此外,LPA诱导的血管生成细胞因子的表达,il - 6,和引发granulosa-lutein细胞从女性接受在体外受精(42]。因此,作者得出结论,这些细胞因子的诱导LPA,通过其受体和核factor-kappaB-dependent途径,刺激卵巢可能导致卵巢过度刺激综合征(42]。
3.3。怀孕期间LPA信号
十多年前Tokumura et al。49]建议的LPA信号参与维护人类怀孕。这些作者证明增加LPA水平和血清ATX / lysoPLD活动在怀孕期间(49]。血浆LPA水平升高的据报道发现在怀孕期间出现胎盘和胎儿(49]。在人类胎盘LPA可由滋养层的ATX当地生产,从而控制滋养层增殖,分化,feto-maternal免疫相互作用,和胎盘血管重建46]。在妊娠早期,胎盘会产生许多新的血管为母婴交流的影响是至关重要的。引发LPA,通过感应,可能刺激胎盘血管生成的过程45]。金等。47]还发现LPA调节细胞活动和刺激人类羊膜细胞扩散在体外。此外,贾维斯et al。39记录高lysoPLD活动在人类胎盘组织,羊膜中最高的。作者建议高lysoPLD羊膜宣称,LPA的活动可能参与劳动的规定,由于直接影响膜的起始的劳动(39]。此外,刘正et al。52)表明,LPA调节催产素(OT)受体的转录活动在体外导致子宫肌层的细胞不敏感。结束在子宫妊娠子宫肌层的敏感性不强劲增长,进而诱发子宫收缩导致劳动。其他重要的感应和维护过程的平滑肌收缩应力纤维的形成。LPA增强应力纤维形成人类子宫肌层的细胞在体外从而增加子宫收缩的开始劳动的效率(53]。
胚胎植入的过程包括子宫内膜之间的交互和胚胎(粘附和入侵),流入的先天免疫细胞和血管化。LPA提出了参与移植在许多不同的水平。在人类蜕膜细胞,LPA的结果增加胚胎结果RhoA信号(54]。它也影响了NK细胞和单核细胞的趋化作用诱导的转录MCP-1和GRO -α分别,从而导致胎儿的先天免疫调节(45]。Iwasawa et al。46]记录LPA激活淋巴细胞和树突状细胞诱导炎症反应,植入的过程中是至关重要的。此外,在一个在体外模型的胚胎植入LPA对蜕膜细胞增加了胚胎的结果(54]。通过引发刺激LPA参与新血管形成胚胎(45]。
LPA的多向性的角色生殖系统的功能演示了不仅是增加数量的LPA在体液和生殖器官的面积也由组织、监管其受体的表达。魏et al。55)表明,LPAR3分泌水平下降在中期和后期子宫内膜(植入发生时)与子宫内膜异位症的女性。减少LPAR3表达与其他子宫接受生物标志物的表达有关,如骨桥蛋白或HOXA10,所有由孕酮(P4) [55]。作者声称,这些基因的表达可以解释P4阻力与子宫内膜异位症有关(55]。
怀孕期间LPA信号也可以有不利影响。李等人。56LPAR2和LPAR3]发现高水平的基因表达在妊娠期高血压和子痫前期患者胎盘。此外,它已被记录,LPA动脉血压升高(57和血管收缩58]。考虑,增加LPA水平在怀孕期间(49)和LPA参与提升血压,我们可能想的不利影响脂质在怀孕的终止阶段。此外,LPA血液中积累导致platelet-monocyte coaggregate形成(59]以及增强血小板聚集和粘附[60)进而怀孕期间可能会导致血栓形成。Tokumura et al。61年]提出的直接关联的LPA水平升高与感应和/或血液循环发展的系统性血管功能障碍患者早产或子痫前期。另一方面,LPA感染相关性早产也可能间接有助于通过花生四烯酸(AA)诱导的代谢物。Mikamo et al。62年]提出的LPC的水平升高,LPA的衬底,AA在人类子宫内膜细胞暴露于病原体的摘录参与宫内感染。
3.4。LPA信号相关联的生殖组织中肿瘤和其他疾病的生殖功能
LPA信号也可能扮演一个角色在子宫内膜良、恶性肿瘤的发病机制。Billon-Denis et al。63年]介绍了LPA对平滑肌瘤或子宫肌瘤的生长。平滑肌瘤的治疗tumor-derived细胞系通过ERK活化与LPA引起DNA合成(63年]。作者还提出,LPA的平滑肌瘤在活的有机体内可能参与了肿瘤细胞增殖(63年]。也有报道表明LPA促进子宫内膜癌侵犯通过诱导矩阵metalloproteinase-7 (MMP-7) [64年,65年]。Rapizzi et al。66年使用宫颈癌细胞系,海拉,在宫颈癌研究LPA的角色。在这些研究中,LPA诱导海拉细胞迁移和生存66年]。
LPA信号也可能在乳腺癌的进展中发挥作用。Kitayama et al。67年)建议LPAR2 upregulation的参与,但不是LPAR1或LPAR3乳腺癌发病机制的乳腺癌的绝经后妇女。乳腺癌细胞系的其他研究表明LPAR1和LPAR2介导LPA-induced乳腺癌细胞趋化作用[68年]。LPA信号也参与乳腺癌细胞增殖(69年]。不过et al。70年]表明LPA-dependent超表达EGF受体(肿瘤预后指标的一个贫穷的结果)参与乳腺癌进展(70年]。
卵巢癌是最彻底的研究癌症LPA信号在致癌作用。有两种类型的数据在文献中,展示LPA的直接和间接作用在肿瘤的发病机理。萨特芬et al。71年和徐et al。72年]表明,升高血浆LPA水平和卵巢癌患者腹水,促进卵巢癌细胞增殖。LPA信号也可能发挥作用在卵巢癌间接通过调节端粒酶,参与肿瘤的进展(73年),il - 6和引发参与肿瘤血管生成74年),或cox - 2,与转移的可能性75年]。
此外,lpar的规定也可能扮演了一个重要的角色在卵巢癌LPA信号。王等人。76年LPAR2和LPAR3]证明在卵巢癌组织调节。森古普塔et al。77年]表明LPAR3调解LPA的趋化现象的活动的一个关键受体在卵巢肿瘤。另一方面,LPAR1被证明是关键受体在介导腹水的LPA影响其他细胞(78年]。
俯瞰的可用数据文献LPA在人类生殖的作用我们可以总结过去十年阴影为LPA信号的重要性不仅在生理病理条件。LPA在人类生殖组织当地生产和控制卵巢周期和怀孕以及各种女性生殖系统异常。参与维护LPA的怀孕行动体现的子宫,卵巢,胎膜和胎盘。LPA也能影响胎儿本身通过控制胚胎的植入和血管化的过程。不过,也有报告LPA的不利影响女性生殖,尤其是在肿瘤发生。因为经常有注册在现有文献中相反LPA对人类的繁殖性能的影响以及研究人体组织伦理限制和新LPA-targeted治疗策略要求,重要的是要找到一个好的动物模型来研究LPA影响女性生殖器官的功能。
4所示。一头牛模型对人类生殖性能的重要性
正确地设计研究LPA对繁殖性能的影响在人类应该在人类受试者完成。然而,这是很难实现的,因为人类研究很难实施,因为他们典型的复杂性和依赖主要回顾数据而不是治疗的结果以动物模型包括牛。此外,所有的并发症在设计和解释人类的研究,结合伦理问题关于实验在人类身上,不断增加的兴趣研究利用动物模型。另一方面,研究的相关性表现在动物模型中对人类健康已经多次质疑文学,因为在几乎所有的动物作为模型可以找到许多弱点。考虑到以上参数,在文献中已经充分证明,牛可以相当的相关研究人类生殖的动物模型。牛繁殖,我们可以找到很多类似的方面卵巢生理学、胚胎早期发育,怀孕以及辅助生殖技术(79年,80年]。因此,我们认为,牛模型具有广泛的适用性和可用于扩展调查不同的生理/病理状态和其他物种包括人类。此外,牛模型确保更大的可用性在人类相比,生物材料的研究。
5。Lysophosphatidic酸对反刍动物的繁殖性能的影响
5.1。LPA合成的可能性和lpar表达在生殖组织
牛卵巢,Boruszewska et al。81年]证明ATX PLA2表达牛颗粒细胞,这记录了牛卵泡LPA合成的可能性,ATX扮演主要的角色在这个过程(图1)。中发现LPA皮摩尔浓度牛CL整个发情周期和怀孕早期(16]。LPA的CL的浓度增加到17 - 19天2 - 4天发情周期和发情周期中明显高于在怀孕早期(16]。发现LPA的存在以及酶负责LPA合成和CL组织中的特定lpar和牛卵巢卵泡表明可以网站LPA的合成,在发情周期和怀孕早期7,16,81年]。
在反刍动物的子宫,LPA对子宫内膜的影响函数研究了首次Liszewska et al。34在羊。本研究发现LPA的参与早期胚胎发展的信号。作者发现LPA水平上升在绵羊的子宫怀孕初期的时候,表明LPA信号导致母亲之间的串音和胚胎怀孕初34]。
牛,我们首先证明LPA是本地生产和释放牛子宫内膜在发情周期和怀孕早期(7]。我们发现LPA在血液中浓度明显高于来自子宫静脉的19天发情周期比从颈静脉血液中。此外,我们发现高浓度的LPA在子宫内膜组织(7]。LPA浓度牛子宫内膜没有差别在发情周期或怀孕早期(植入前);然而,这是怀孕的19天显著高于在19天的发情周期。
研究酶的胞内定位负责子宫内膜LPA合成,我们表明,ATX和解放军2是immunoexpressed上皮和基质细胞(82年,图1)。Boruszewska et al。82年]还发现LPA上皮的浓度明显高于instromal细胞和ATX和解放军2上皮的表达高于instromal牛子宫内膜细胞。本研究表明,上皮细胞的主要来源LPA在牛子宫内膜(82年]。同样,在羊、Liszewska et al。34)发现顶端本地化的ATX子宫内膜腺体和腔的细胞。作者还发现ATX活动导向向子宫腔。Liszewska et al。34)也证明,ATX水平高4 - 5倍的绵羊的子宫比滋养外胚层。作者推测,LPA在绵羊的子宫中发现可能是由于母性的一面(ATX活动34]。然而,在绵羊的孕体升降的表达ATX也证明,这证明,滋养外胚层还可能导致LPA在怀孕期间的生产(34]。获得的数据在牛羊强烈建议thatepithelial牛子宫内膜细胞的主要来源是LPA的自然人的物种。然而,一个配角LPA的基质细胞合成不能排除。
LPA的潜在作用取决于其当地的浓度和分布的lpar在生殖领域的组织。牛卵泡,Boruszewska et al。81年)检测到所有类型的lpar在mRNA水平在颗粒细胞(图1)。然而,LPAR1转录丰度大约是16至23倍高于表达LPAR2, LPAR3, LPAR4 mRNA (81年]。牛CL中发现了四种类型的lpar在发情周期和怀孕早期(16]。然而,四个lpar的检查,LPAR2和LPAR4表达最强烈的牛CL (16,图1)。在牛CL,高表达LPAR4相比与其他受体在发情周期和怀孕早期,以及动态变化LPAR2和LPAR4在怀孕早期,可能占LPA的贡献不同的事件在发情周期和怀孕期间,即调制的贡献P4分泌干扰素(IFN)行动在怀孕早期(16),或调制luteolysing细胞因子作用的CL在黄体后期阶段(83年]。获得的数据通过Kowalczyk-Zieba et al。16在牛CL不完全同意的结果Budnik和Brunswig-Spickenheier84年),表明LPA对牛施加其行动只能通过LPAR2黄体细胞。所有lpar的mRNA表达在颗粒细胞和黄体细胞表明牛卵泡和CL代表LPA的目标行动牛生殖系统。
在羊,Liszewska et al。85年)表明,LPAR1和LPAR3羊的子宫内膜的表达根据发情周期的管理。另一方面,在怀孕12天,LPAR1和LPAR3在子宫内膜的表达显著降低相比,发情周期的12天(85年]。作者认为减少lpar的表达在子宫内膜的结果开始快速增长和伸长的绵羊的胚胎,由各种因素以及调制从孕体的起源85年]。然而,在绵羊的滋养外胚层peri-implantation期间LPAR1和LPAR3表达最丰富的胚胎植入的时候(34]。此外,Liszewska et al。34]证明了细胞核周围的/核和膜LPAR1本地化的绵羊的孕体和滋养外胚层细胞培养在体外,而LPAR3只被发现在两个系统的细胞膜。绵羊的子宫,LPAR1是主要存在于间质组织,而LPAR3主要是检测上皮结构(85年]。牛子宫内膜组织只有LPAR1表达检测(7]。LPAR1表达式从早期到晚期增加黄体期的发情周期和黄体后期阶段达到最高水平,怀孕早期的19天(7]。另一方面,LPA1表情天的怀孕是低于8 - 10天的怀孕但高于17 - 19天8 - 10的发情周期7]。Boruszewska et al。82年)发现高LPAR1比上皮细胞表达基质。这些结果与事实一致LPA在8 - 10和16天发情周期和怀孕早期刺激前列腺素(PG) E2合成的在体外培养基质细胞(13,40]。总体结果表明,LPA在牛子宫内膜产生主要由上皮细胞和影响主要基质细胞表演通过LPAR1。
研究受体和胞内LPA的作用机制在绵羊的滋养外胚层细胞,Liszewska et al。34)发现LPA刺激ERK1/2的磷酸化在体外和特定的LPAR1和LPAR3受体拮抗剂(VPC32183)阻止了这一效应。本研究直接证明lpar操作和功能耦合滋养外胚层细胞信号转导机制(34]。在其他类型的细胞,激活ERK1/2占LPA的增殖效应(86年]。因此,Liszewska et al。34]声称LPA在子宫中的其他因素可能参与孕体的伸长peri-implantation期间在羊以及调节所需的细胞分化绵羊的胚胎植入。Liszewska et al。34,85年)也报道,LPA刺激肌动蛋白和微管蛋白的组织架构的变化在绵羊的滋养外胚层细胞以及子宫上皮细胞在体外。因此作者认为LPA的机制可能参与调节形态变化在胚胎和子宫在孕体在植入过程中粘附在母羊子宫Liszewska et al。34,85年]。
研究受体和胞内LPA行动牛子宫内膜细胞机制发现LPA刺激了铂族元素2生产、细胞生存能力,在培养基质和细胞内钙离子动员子宫内膜细胞通过LPAR1受体激活(87年]。
在反刍动物中,动态LPA卵泡合成和lpar的表情和动作,CL和子宫表明LPA扮演自分泌和/或旁分泌作用生殖道代理通过各种积极的lpar。
5.2。LPA对雌二醇的影响(E2)生产和促卵泡激素(FSH)行动牛卵泡的颗粒细胞
在牛卵泡,Boruszewska et al。81年)是第一个证明LPA对E2合成和分泌颗粒细胞(图1)。作者记录,LPA和LPA一起FSH刺激E2由颗粒细胞培养生产在体外(81年,图1)。因为E2促进卵泡发展通过调节类固醇生产和促性腺激素受体的表达在牛颗粒细胞(88年- - - - - -90年),Boruszewska et al。81年假定,LPA参与卵泡生长和分化。众所周知,E2由FSH分泌刺激(91年,92年),由绑定到特定的行为,跨膜卵泡刺激素受体(FSHR) [88年,89年]。Boruszewska et al。81年记录,LPA和LPA一起FSH刺激FSHR基因表达在牛颗粒细胞。
Boruszewska et al。81年]也调查了影响LPA的E2合成途径。颗粒细胞可以转化膜的雄激素,E2由细胞色素P450芳香化酶(CYP19A1)和17β-hydroxysteroid脱氢酶(17β(hsd)催化反应88年,90年,92年,93年]。研究Boruszewska et al。81年),LPA CYP19A1转录水平没有影响,而治疗LPA、FSH, LPA一起FSH导致增加17βhsd mRNA表达在颗粒细胞(图1)。
结论LPA刺激E2生产和FSH行动牛卵泡的颗粒细胞通过增加FSHR和17的表达式βhsd基因,进而可能占LPA参与卵泡生长和分化。
5.3。LPA的作用在牛CL发情周期的黄体期和怀孕早期
在反刍动物在活的有机体内LPA在牛只检查(7,40]。在这些研究表明,LPA管理主动脉abdominalis受影响的P4和PG在发情周期的黄体期分泌。剂量的1μg LPA的管理主动脉abdominalis刺激P4和铂族元素2血液中浓度(7]。Woclawek-Potocka et al。7)还表明,抑制内源性LPA行动通过注入LPA1受体拮抗剂(Ki16425) P4的减少和铂族元素造成的2浓度,建议对子宫内膜和CL LPA的影响。此外,Woclawek-Potocka et al。40)发现,在小母牛注入深入阴道附近的,子宫颈子宫与1毫克LPA、自发luteolysis阻止,CL的功能性寿命延长与动物相比对照组(图2)。LPA行动的可能性在P4合成steroidogenic细胞牛CL被确认的在体外研究Kowalczyk-Zieba et al。16]。作者发现LPA刺激P4通过刺激分泌3β-hydroxysteroid脱氢酶/ 54异构酶(3βHSD) steroidogenic CL细胞中表达16]。
我们还发现LPA不只能表达直接luteotropic行动16),但也间接luteoprotective作用抑制细胞因子介导的回归牛CL (83年]。我们检查的可能性LPA-dependent调制的肿瘤坏死因子(TNF)α和干扰素γ在黄体后期阶段最luteolysing细胞因子法。记录之前,肿瘤坏死因子α与干扰素γ可以作为介质的PGF luteolytic行动2α通过抑制P4生产和刺激培养的牛黄体细胞的凋亡94年- - - - - -96年]。生理、生物,不仅激活巨噬细胞和淋巴细胞产生肿瘤坏死因子α和干扰素γ但也成纤维细胞和内皮细胞(97年,98年]。彭妮et al。97年)和Sakumoto et al。99年表明TNF总额α和干扰素γluteolysis大幅上升后开始,大量淋巴细胞浸润的原因CL。此外,Skarzynski et al。One hundred.证明之前,肿瘤坏死因子α导致低浓度luteolysis(减少P4级),这可能是由于各种因素的增强,包括干扰素γ。关于LPA-dependent调制的TNF的可能性α和干扰素γ行动在黄体后期阶段,Woclawek-Potocka et al。83年)表明,LPA逆转肿瘤坏死因子的抑制作用α和干扰素γ在P4合成培养牛steroidogenic细胞。这些数据与之前的数据一致在活的有机体内LPA管理成主动脉abdominalis或阴道内的增加P4分泌在奶牛发情周期的黄体期(7,40]。在小母牛,自发luteolysis LPA-dependent预防和CL的功能寿命的延长在活的有机体内(之前也被报道40]。这些结果似乎是很重要的,因为midluteal阶段代表了一个关键时期的CL寿命P4分泌(101年]。Woclawek-Potocka et al。83年]假设midluteal发情周期阶段,如果女性怀孕,持续分泌的P4 LPA支持的CL可直接或间接地通过逆转luteolyting TNF的行动α和干扰素γ。
Woclawek-Potocka et al。83年也证明,LPA抑制TNFα- - -干扰素γ全身的黄体细胞凋亡(图1),这是发生在已知结构luteolysis [102年,103年]。在牛CL证明LPA抑制肿瘤坏死因子的刺激效应α和干扰素γ在线粒体的调节蛋白的表达,伯灵顿,进而定位细胞向生存状态(83年]。此外,细胞凋亡在受体水平也可以通过启动肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRs)。Sakumoto et al。99年和谷口等。96年)表明,肿瘤坏死因子α诱导体外培养的牛黄体细胞内凋亡细胞死亡主要通过TNFR1表演,而TNFR2受体相关的类型主要是与prosurvival这个有机体的细胞因子(104年]。研究Woclawek-Potocka et al。83年),只LPA抑制肿瘤坏死因子的刺激效果α和干扰素γ在培养TNFR1表达steroidogenic发情周期的黄体细胞天8 - 12。Fas抗原(Fas)也属于肿瘤坏死因子受体超家族一起Fas配体(FasL)传输基本信号控制细胞间细胞凋亡通路(105年]。Woclawek-Potocka et al。83年发现LPA的存在,TNFα和干扰素γ没有刺激Fas和FasL表达培养steroidogenic发情周期的黄体细胞天8 - 12。此外,它已经记录intraluteal P4的抑制行动之前通过各种具体的拮抗剂放大Fas L-mediated凋亡viathe增加Fas和起始的半胱天冬酶(Casp) 8 Casp3表达式以及Casp3活动培养牛黄体细胞(106年]。高水平的Casp8直接启动效应Casp3的乳沟,从而激发细胞凋亡的执行阶段(107年]。通过线粒体途径凋亡执行期间,活跃Casp8刺激的绑定proapoptotic Casp线粒体和bcl - 2抑制凋亡协会。这导致从线粒体细胞色素c的泄漏到胞质,进而促进形成apoptosome和触发器的激活效应Casp3 [107年]。牛CL, LPA降低裂解Casp3活动引起的肿瘤坏死因子α和干扰素γ(83年]。然而,在牛CL凋亡的发生才观察到P4产量下降(108年,109年]。在这方面Woclawek-Potocka et al。83年在牛CL)猜测,LPA的存在,P4分泌支持和肿瘤坏死因子α和干扰素γ不能诱导细胞凋亡(图1)。此外,LPA逆转肿瘤坏死因子α- - -干扰素γ全身的细胞凋亡,通过抑制细胞因子的刺激效应的表达式伯灵顿,Fas-FasL系统,TNFR1,和Casp3活动培养steroidogenic黄体细胞,面向这些细胞对生存状态(83年]。
LPA的影响在怀孕早期奶牛也检查(40]。Woclawek-Potocka et al。40)表明,LPA对P4和铂族元素有很强的影响2分泌的提升天怀孕的早期(图3)。此外,作者证明了阻塞的影响内生LPA VPC32183显著降低怀孕率的管理与控制和LPA-treated小母牛(40,图3)。LPA-induced铂族元素2分泌在活的有机体内可能间接支持CL函数(110年,111年),在建立和维持妊娠的角色(112年,113年]。因此,作者建议LPA牛子宫内膜可能luteoprotective因素在发情周期和怀孕早期建立在牛40]。在上述研究获得的数据似乎是重要的,因为研究时间15日(天)代表建立妊娠的关键时期。这是最高的干扰素生产的孕体,在植入前;因此,LPA和干扰素之间的相互作用不能排除在外。
(一)
(b)
(c)
之间的交互LPA和干扰素进行了研究在体外由Kowalczyk-Zieba et al。16在牛CL)。作者调查了LPA是否直接影响P4牛黄体细胞分泌物是否调制干扰素在黄体细胞在体外(16]。Kowalczyk-Zieba et al。16)发现LPA刺激P4 steroidogenic CL midluteal阶段通过细胞分泌物的刺激3β在这些细胞(图HSD表达式1)。这些结果非常重要,因为midluteal阶段代表CL寿命的关键时期分泌的P4 [114年]。Kowalczyk-Zieba et al。16)假设在发情周期的检查时间,如果女性意外怀孕后,继续分泌的P4 CL也可以得到LPA的支持。然而,Kowalczyk-Zieba et al。16没有发现任何干扰素的调制行动P4分泌的黄体细胞牛CL。另一方面,Kowalczyk-Zieba et al。16证明LPA增强干扰素端依赖刺激ubiquitin-like IFN-stimulated基因15 kDa蛋白(ISG15)和2 5′-oligoadenylate合成酶(OAS1)表达式的steroidogenic细胞牛CL(图1)。这两个基因表达的牛CL循环和怀孕牛无论只在怀孕初期(怀孕状态,但调节115年,116年]。
获得的数据在奶牛可以额外的辅助证明LPA luteotropic因素作用在CL和子宫内膜在发情周期和怀孕的早期建立。
5.4。LPA对PG牛子宫内膜合成
在反刍动物中,子宫后卫是至关重要的组件在发情周期的规定和怀孕早期。前列腺素F2α主要luteolytic代理,而铂族元素2luteoprotective和antiluteolytic属性(111年,117年]。因此,实现一个最优的PGF2α对铂族元素2比率对子宫内膜接受能力至关重要,维护CL行动,怀孕和P4分泌以及准确的建立(118年]。牛子宫内膜中的动态PG合成和行动(111年,117年,118年)和可能的LPA和后卫之间的相互作用以及LPA合成机制(119年,120年)被证明在文学。Woclawek-Potocka et al。7测试假说,LPA信号是否影响子宫内膜AA代谢不仅在啮齿动物(120年- - - - - -122年和人类123年而且在牛。牛子宫内膜,LPAR1之间的正相关和网页表达在怀孕早期演示(7]。此外,LPAR1表达式是负相关的表达pgf在怀孕早期(7]。作者声称,这些解释说,铂族元素的相关性2与LPA法案同样PGF2α妊娠早期,LPA不同在牛7]。
也有文献中的数据LPA的胞内酶机制——依赖刺激的PG合成牛子宫内膜(7,40]。牛子宫,LPA刺激了铂族元素2通过网页信使rna合成刺激只有在基质细胞在8 - 10和16天的发情周期和怀孕13,40]。此外,LPA抑制PGF2α通过pgf信使rna合成刺激上皮细胞在天8 - 10和怀孕的1613,40]。因此,Woclawek-Potocka et al。13]建议LPA额外luteoprotective因素牛子宫内膜在发情周期和怀孕早期。由于铂族元素2刺激CL函数(110年,111年),并在建立和维持妊娠的角色(112年,124年],LPA,通过刺激的合成,可能是一个重要因素建立妊娠牛子宫内膜。Woclawek-Potocka et al。13)还指出,这种效应可能被LPA-dependent抑制PGF另外增强2α在怀孕早期合成。上面的数据似乎是重要的,因为研究时间帧在怀孕早期阶段至关重要。首先,天8 - 10代表免疫怀孕的时间建立如图所示的科勒曼et al。125年),巴尼亚et al。126年],Majewska et al。127年]。此外,天在怀孕8 - 10最近被认为是至关重要的早期胚胎损失。在牛、大比例的胚胎损失发生前16天繁殖后,一些证据表明更大的损失在高产奶牛(第八天之前128年]。另一方面frame-days 16日至18日举行第二次检查时间怀孕的早期代表最高的干扰素的时间生产的孕体,在植入前。因此,LPA和干扰素之间的相互作用不能排除在这些阶段。
在奶牛获得的数据是一致的在一定程度上获得的数据在绵羊的滋养外胚层的细胞,LPA诱导PGF2α和铂族元素2释放(34]。然而,这项研究的作者排除的可能性LPA对PG释放的影响通过网页和pgf mRNA表达的变化。Liszewska et al。34)声称,在滋养外胚层细胞,PLA2的磷酸化细胞外信号调节激酶(ERK)是一个关键的步骤,AA的一系列事件导致动员,就像证明先前的et al。129年在Jurkat人类T细胞。Liszewska et al。34)假设,在滋养外胚层细胞,LPA-mediated磷酸化ERK可能造成快速激活的解放军2导致一阵PG合成基因表达的独立于任何修改。然而,也有报道在人类和老鼠,LPA铂族元素增加2在人类单核细胞的合成和卵巢癌细胞130年,131年)以及大鼠系膜细胞(132年,133年通过upregulation PTGS2。此外,在小鼠中,目标删除LPAR3受体缺陷导致植入伴随着减少PTGS2表达和铂族元素的水平2和PGI2(120年]。
尽管不同的细胞内机制LPA-induced PG合成在牛和母羊,LPA的新生物功能与后卫在怀孕的贡献在牛和建立监管的植入胚胎发育过程和母羊在反刍动物指定。
6。结论和未来的角度
有压倒性的证据在很多研究中使用反刍动物模型,LPA信号可以对生殖健康有显著的影响。LPA的影响依赖于靶组织等各种条件和动物的生理状态以及发情周期的阶段或怀孕。然而,最重要的问题与LPA信号是有LPA直接合成的可能性在生殖领域的组织。因此,至关重要的是仔细检查这种生物活性化合物对生殖的影响结果使用动物模型能够最密切模仿人类生殖过程。
尽管许多限制在人类进行精心设计的研究,从已经公布的信息结合的大量研究已经在反刍动物,显然证明LPA有能力影响成年女性的繁殖性能。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项研究受到了来自波兰国家科学中心的科研补助金(2012/05 / E / NZ9/03480)。这样Boruszewska和Ilona Kowalczyk-Zieba支持欧盟在欧洲社会基金(DrINNO3)。