文摘
我们分析环孢霉素的影响(CsA)水平发展的急性移植物抗宿主病(aGVHD)强度调节降低同种异体造血移植后(allo-RIC)。我们回顾性评估156连续病人病人一样兄弟allo-RIC在我们机构。CsA血液中值水平1日,2日,3日和4日周后allo-RIC 134(范围:10 - 444),219年(54 - 656),253(53 - 910)和224 (30 - 699)ng / mL;60%、16%、11%和17%的患者平均CsA血液水平低于150 ng / mL在这周。53例开发2 - 4年级aGVHD的累积发生率为45% (95% CI 34 - 50%)的平均42天。CsA水平低第三周和sex-mismatch与移植物抗宿主病的发展。1年全国抵抗运动的风险因素和操作系统是先进的疾病状态(人力资源:2.2,2 - 4年级)和发展aGVHD(人力资源:2.5,),而患者有更高的全国抵抗运动的趋势在第三周(中位数CsA的浓度比较低)。这些结果强调维持足够的血液水平的相关性CsA密切监测和剂量调整,特别是当移植变得明显。CsA足够的管理将影响长期结果allo-RIC设置。
1。介绍
骨髓同种异体造血细胞移植是治疗患者的标准治疗一些血液恶性肿瘤,但其高治疗相关死亡率(TRM)经常配重平衡它的有利影响。目前,减少强度调节(RIC)允许同种异体移植的病人,否则认为不能因为先进的年龄或相关的并发症。虽然早期TRM RIC方案,减少移植物抗宿主病(GVHD)的发展仍然是一个重要的原因移植相关的发病率和死亡率(1- - - - - -3]。
Posttransplantation管理免疫抑制药物预防移植物抗宿主病仍是使用最广泛的策略。钙调磷酸酶抑制剂,主要Cyclosporine-A (CsA)结合第二个药物,仍是最常见的方法来防止GVHD的发生(4]。
几项研究同种异体移植骨髓条件表明,低全血浓度的CsA periengraftment期间能很强烈地影响2 - 4年级急性GVHD的发生率(aGVHD) [5,6]。allo-RIC CsA水平设置的影响已经被研究和合理的调查报告。因此,本研究评估的影响CsA对中度到重度的aGVHD的发展水平,TRM,总生存期(OS)在连续的病人一样的兄弟allo-RIC接受者。
2。患者和方法
2.1。病人
我们分析了连续156成人患者的数据包括在两个前瞻性allo-RIC群组从我们移植中心1999年4月至2010年1月。所有患者被诊断出患有血液恶性肿瘤和接收粒细胞集落刺激因子(g - csf)动员外周血干细胞从病人一样的兄弟姐妹在活的有机体内/体外t细胞耗竭。HLA匹配是由低分辨率的技术HLA等位基因的HLA B和水平HLA-DRB1 [7]。所有参与者给书面知情同意和批准的研究国家和当地伦理委员会。
2.2。移植情况和GVHD预防
空调方案包括静脉注射氟达拉滨150毫克/米2或口服剂量(200毫克/米2)结合目标剂量的口服白消安10毫克/公斤(8毫克/公斤> 65年)患者骨髓恶性肿瘤或美法仑140毫克/米2(70毫克/米2为淋巴恶性肿瘤患者> 65年)。GVHD预防接种是CsA加霉酚酸酯(MMF)或短期课程甲氨蝶呤(MTX)。CsA−7天开始在大多数病人和管理的初始剂量为1.5毫克/公斤/ 12 h作为两个小时输液,然后调整,以维持血液水平的200 - 300 ng / mL。CsA改用口服配方的比例是1:1当病人能够容忍口服摄入。
从1999年到2003年,MTX在天+ 1,+ 3,+ 6(10毫克/米2后24 h)和叶酸救援管理每个剂量(,78%)。在2004年MTX代替MMF (22%)为了减少MTX-related毒性。MMF开始天0(至少10 h后注入祖细胞)的剂量15毫克/公斤/ 8 h,直到天+ 30,当它是锥形aGVHD的缺失。正如我们前面描述的(8,9)和再次确认在我们的患者人群,CsA + MTX与CsA + MMF的使用或调节busulphan与美法仑没有影响的发生2 - 4年级aGHVD;我们分析了所有病人作为一个整体。
2.3。环孢霉素剂量调整和GVHD的评估
CsA遗传损伤浓度是衡量等(10)每周至少两次在第一次移植后4周。收集血液样本12小时前剂量后,立即在早晨剂量。根据我们目前的实践中,当水平在100年和200年之间ng / mL剂量增加了25%。如果CsA浓度低于100 ng / mL,没有肾损伤剂量增加了50%。当血药浓度之间的301年和450年或451年和600年ng / mL剂量下降了25%和50%,分别。如果血药浓度超过601 ng / mL下一个剂量被省略,并重新启动该药物剂量的一半。肾和肝功能和电解质浓度每天监测在住院和门诊访问。肾损害发生时(定义为减少> 25%的肾小球滤过率(GFR)基线)CsA剂量下降了25%。如果没有肾功能的变化,减少剂量和服用的药物维持24小时连续灌注。严重肾功能衰竭发生时(界定为肾小球滤过率(GFR)下降> 50%),CsA停止直到肾功能恢复,无论CsA的血液水平。
CsA也停止在严重的血栓性微血管病的情况下,定义为2或更多裂细胞/高功率的存在领域在外围涂片并发增加血清乳酸脱氢酶和肾或神经功能障碍,没有其他的解释或积极的直接库姆斯的测试结果。
每当CsA停止是因为任何严重并发症,介绍了类固醇的剂量强的松2毫克/公斤/天。类固醇的剂量是维护或缓慢锥形直到并发症解决或显著改善;CsA然后重新启动在一个较低的剂量,或另一种免疫抑制药物如果CsA不能发起三周(MMF在大多数情况下)。
aGVHD的诊断是根据临床表现和组织学评估确认受影响的器官(s)。总体评分后Przepiorka标准标准(11]。Anti-infectious执行预防与阿昔洛韦、喹诺酮类药物(诺氟沙星、环丙沙星),和氟康唑。功效或喷雾喷他脒也用于预防至少6个月。g - csf不是常规管理。串行血清监测曲霉半乳甘露聚糖进行了自2004年以来,所有患者(12]。先发制人的策略对巨细胞病毒antigenemia或PCR进行的指导下,在细节描述(13]。
2.4。风险评估
先进的疾病状态被定义为急性白血病≥2日完全缓解(CR),骨髓增殖性疾病加速/爆炸阶段或≥2 CR,何杰金氏病和滤泡淋巴瘤在≥3日CR,和大型b细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤≥2 CR。部分响应(PR)或持久的疾病患者在移植(MM除外)也被认为是先进的疾病状态。
2.5。统计方面的考虑
这项研究的主要终点是评估的影响环孢霉素浓度2 - 4 aGVHD的发展。CsA血液水平的平均浓度给定一周计算为每个病人使用不同浓度获得在这一周,如前所报道(5,14]。中位数CsA在不同周与方差分析测试。CsA水平影响的计算结果具有重要的治疗时间这个变量协变量aGVHD的发作的事件发生。总生存期(OS)和nonrelapse的累积发病率死亡率是次要的端点。
单变量分析协会的各种临床危险因素posttransplantation使用单变量Cox回归模型计算结果,而生存率较用于操作系统。多变量Cox比例风险分析的回归,和变量在单变量值< 0.1测试都包括在内。值< 0.05被认为是显著,风险比率(小时)及其95%置信区间(95% CIs)计算。比例风险随着时间的推移,测试的假设所有由使用一个依赖于时间的协变量和协变量解释aGVHD的分析和全国抵抗运动计算考虑复发事件[竞争15- - - - - -17]。生存是kaplan meier估计的方法,比较与生存率较保险精算的曲线。所有统计分析使用SPSS 19.0版除了累积发病率分析进行摘要2004(统计人员统计系统、Kaysville UT)。
3所示。结果
3.1。患者和移植的特点
病人的特点详细表所示1。接收RIC取代骨髓调节的主要原因是> 55岁(之前,49%),多个治疗行或自体HCT (15%),重大医学并存病(,6%)。45例患者(29%)出现超过前面的情况。53患者骨髓恶性肿瘤(35%)收到fludarabine-busulfan调节,而与淋巴恶性肿瘤103例(65%)收到fludarabine-melphalan。后续的幸存者中值为67分(5 - 121)个月。
3.2。环孢霉素水平
表2显示详细的结果CsA水平在第一次allo-RIC后4周。CsA的平均血药浓度在移植后1周低于2日,3日和4日周,值为134(范围:10 - 444),219(范围:54 - 656),253(范围:53 - 910)和224年(范围:30 - 699)ng / mL,分别为()。八十九(60%)、24(16%),16(11%),21例(17%)患者中位数CsA水平低于150 ng / mL在这周。只有15%的病人CsA水平的“最优”范围内200 - 300 ng / mL第一周,而大约45%的病例平均水平在这个最优范围从2到4周后移植。
在我们的系列77个病人开始CsA−7天。CsA中我们并没有发现显著差异水平这一组的第一个星期期间,那些开始CsA−1天,但是病人的数量很小,这些需要一个适当的研究结果。
3.3。急性移植物抗宿主病的发病率和危险因素
55名(36%)患者出现2 - 4 aGVHD的cunulative报道45%的在天+ 180 (34 - 50%)。aGVHD出现在平均时间42 allo-RIC(范围:16 - 185)天之后。进一步的细节aGVHD如表所示3。CsA血药浓度中位数在第二和第三周低患者移植后2 - 4年级aGVHD比其余(201和237 ng / mL,,248和283 ng / mL,如图1);相比之下,在水平没有明显差异分析第一(143年和139年,)和第四个周(226年和254年,)。在单变量分析与更高的发病率相关的变量2 - 4年级aGVHD sex-mismatch(女性捐赠者男性接受者与其他组合())和较低的平均CsA血液水平(定义为平均CsA水平低于150 ng / mL)在第二个()和第三(allo-RIC)周后。巨细胞病毒状态,疾病阶段在SCT,接收者时,供体年龄、空调(busulphan与美法仑),与MMF与MTX GVHD预防,CsA水平在第一和第四星期后移植aGVHD不相关(详细表4)。在多变量分析中唯一重要的变量与2 - 4年级aGVHD低CsA浓度在移植后第三周和女性对男性sex-mismatch,如表所示4。
3.4。环孢霉素的毒性和早期停用
肾功能损害发生在49例(31%)在第一次移植后5周。CsA肾功能衰竭的唯一原因是在35个病人(71%)。6个病人(3.8%)开发了一种血栓性微血管病(TMA)。浓度中位数在肾衰竭的发病前7天或TMA没有差别CsA-related毒性和其他原因的患者肾脏功能障碍(244年和211年,分别地;)。中位数CsA肾功能损害的患者,在第一个月是205 ng / mL(范围92 - 457)相比,208 ng / mL患者肾毒性(范围:10 - 611;)。
CsA血药浓度高于300 ng / mL只有9/49(18%)例肾损伤。有趣的是没有aGVHD的发病率差异患者肾毒性和无肾功能损害()。
3.5。Nonrelapse死亡率和总生存期
表5显示了变量确定为1年期的全国抵抗运动的风险因素和操作系统在单变量和多变量分析。全国抵抗运动对整个组的累积发病率和1年180天+ 15%的时间为(95%置信区间CI:月11日至22)和20%(95%置信区间CI: 15-28),分别。在多变量分析发现有负面影响的全国抵抗运动的变量在移植先进的疾病状态(HR 2.2,:0.01)和开发2 - 4年级aGVHD(人力资源:2.5,:0.01),而低中等CsA血液移植后第三周显示趋势作为全国抵抗运动(额外的独立的危险因素:0.06)。
1年期和五年期OS的概率分别为67%(95%置信区间CI: 59 - 74.5%)和45%(95%置信区间CI: 33 - 51%),分别为。复发(39%)死亡的主要原因,其次是移植物抗宿主病(aGVHD: 14(16%),慢性移植物抗宿主病:10(11.5%)),和感染性并发症(,18%)。从任何原因死亡的平均时间为7.8个月(范围:0.2 -94个月)。在多变量分析中,只有两个变量相关的不良操作系统先进的疾病状态在SCT(人力资源:2.2,:0.02)和开发2 - 4年级aGVHD (HR 2.5,)。
4所示。讨论
目前的研究发现,尽管密切监视,CsA中位数水平所需的范围外的比例患者早期的周期具有重要的意义。值得注意的是,低中等水平的CsA在第三周post-SCT相关的风险更高年级2 - 4 aGVHD和全国抵抗运动的风险增加的趋势。
尽管显著改善的治疗药物监测在过去几年,最重要的一个意外发现在当前的研究中是大部分患者的低水平的CsA post-SCT在第一个星期。尽管连续变化的剂量CsA,大约15%的病人保持低水平的CsA在接下来的三个星期。
可能的解释这些发现可以使用短的CsA灌注,相比8或在其他中心,24小时连续输液管理不严格的监测CsA水平(每隔一天)[歌曲等的研究中14,18,19]或保守的方法当CsA剂量必须增加在这些患者CsA先前的浓度很低。,似乎没有效益开始CsA天7−−1,而是支持结果Lanino et al。20.]。
肾功能损害是一个著名的潜在毒性CsA似乎剂量相关的和可逆的21,22]。在第一个月31%的肾功能损害post-SCT这类患者中类似于先前的报道(23,24]。CsA的肾功能障碍被认为是负责任的情况下的71%。令人惊讶的是,没有差异值CsA浓度前一周出现肾功能衰竭患者的血液水平相比保持一个正常的肾脏功能,即使在71%的患者认为CsA-related肾功能衰竭。
等级2 - 4 aGVHD的发病率在我们的人口(45% (95% CI 34 - 50%))在allo-RIC设置(类似于之前的研究25),它是统计上显著高于患者在第三周post-SCT CsA中位数水平低。这一发现可能是由于水平治疗CsA的需要特别是在lymphohematopoietic复苏的时候,这是在天+ 15(范围:10-29)在我们的系列。这一发现类似于最近发表的一项研究分析干细胞输注后他克莫司水平的影响(OR: 0.76, 95% CI: 0.58—-0.98,对于高浓度的钙调磷酸酶抑制剂的患者第三周post-SCT) [26]。其他研究显示低CsA浓度之间的关系和aGVHD的风险增加,但冲突的结果对这种联系的时刻已报告更重要。最近的一份刊物Malard et al。6),分析患者同时接受一般性和里克的一系列方案,发现CsA注入血液移植后的第一周是最强的风险因素严重aGVHD (,RR = 0.24)。
尽管里克的发展方案允许患者没有资格标准Allo-SCT可能受益于同种异体疗法,全国抵抗运动Allo-RIC成功的仍然是一个重大障碍。我们的研究发现,移植先进的疾病状态和发展2 - 4年级aGVHD高全国抵抗运动和低操作系统密切相关。综上所述,目前的研究表明,改善CsA监测和剂量调整可能导致减少2 - 4年级aGVHD甚至减少全国抵抗运动的RIC设置。
主要的限制我们的研究包括其回顾性质和浓度中位数CsA的评价,而不是曲线下的面积随时间(27,28),一个更精确的监测策略,然而,在日常临床实践中很难实现。总之,目前的研究表明,低浓度中位数CsA早期时期与更高的发病率具有重要的2 - 4年级aGVHD的病人接受一个allo-RIC,建议保持较高的CsA血液水平没有器官的毒性可能转化为低风险等级2 - 4 aGVHD和改进的长期结果。
利益冲突
所有的合作者报道任何利益冲突中包含任何类型的任何信息。