文摘
有大量的证据支持炎症激活与代谢的干扰。肥胖,主要是内脏肥胖,与低度炎症状态有关,引发代谢盈余等专门的细胞代谢脂肪细胞激活细胞压力启动和维持炎症计划。肥胖的患病率增加,导致代谢疾病的风险增加,诱发的疾病,如心血管疾病、2型糖尿病、脂肪肝,肝硬化,和某些类型的癌症,是一个很好的例子。雌激素的代谢行为已经被广泛的研究,也有越来越多的证据表明雌激素影响免疫过程。然而,这两个领域之间的联系的雌激素行动以来underacknowledged小的注意力已经被吸引对调制的雌激素代谢的可能作用通过其抗炎作用。在本文中,我们总结知识的修改由雌激素影响代谢和炎症过程突出主要研究问题。理解代谢炎症的调节雌激素可能提供治疗的发展策略的基础代谢障碍的管理。
1。介绍
肥胖人群的增加一些落草的增加心血管疾病、2型糖尿病、脂肪肝,肝硬化,哮喘、神经退行性疾病和某些类型的癌症1,2),随后与降低预期寿命和过早死亡3]。
发现肥胖与系统性低级亚急性炎症状态有关,炎症介导许多病态肥胖的后果的研究打开了大道的代谢和免疫之间的相互作用过程2]。承认后脂肪组织(在)作为一个真正的内分泌器官分泌激素、细胞因子、趋化因子、生长因子和影响新陈代谢,血管功能,食欲和饱腹感,和生育,在众多国家中,其识别的主要玩家先天和后天免疫过程(4]。在障碍被认为是与肥胖相关的炎症的一个核心组成部分和主要煽动者的病态肥胖的后果,通过其与胰岛素抵抗(5- - - - - -7]。然而,在没有炎症介质在肥胖的唯一来源,因为肝脏,胰腺,肌肉也导致炎症和受到它的影响3]。
此外,它是良好的免疫细胞的性能在很大程度上受到代谢信号和代谢和免疫系统都是高度相互依存的1]。这些系统已经进化密切关系,分享细胞机制,被许多常见激素激活,细胞因子、信号蛋白、转录因子和生物活性脂质和相互调节。炎性反应依赖于能量代谢系统的支持,支持一个异化的状态,抑制合成代谢过程,如那些由胰岛素(8]。
雌激素影响免疫和炎症过程,揭示了炎症反应增加感染和败血症和更高的男性相比,女性的自身免疫性疾病以及慢性炎性疾病活动的变化与月经周期,怀孕和绝经期(9,10]。同样,雌激素不足的模型已经公布了新的雌激素和意想不到的角色,在雄性和雌性,其中许多适用于能源体内平衡的规定11,12]。然而,这两条线的研究一直主要是独立的和小的注意力已经被吸引对调制的雌激素代谢的可能作用通过其抗炎作用。这是一个无可置否的感兴趣的话题,因为理解的规定由雌激素代谢炎症有可能提供新疗法的情况越来越普遍。
在这篇文章中,我们将综合当前知识雌激素信号如何修改炎症过程从而影响代谢和突出的主要研究问题。
2。代谢炎症
涉及许多细胞类型的协调行动和炎症介质为应对有害刺激(例如,物理、化学或生物),导致中和或切除侮辱通常导致恢复体内平衡(13]。突出显示,肥胖相关炎症不符合标准的古典炎症,以一种特殊的方式,不伴有感染或自身免疫的迹象,没有广泛的组织损伤(1]。相反,炎症激活通常是温和的和地方而引起的感染,创伤,或急性免疫反应(3),主要由代谢盈余(1)等专门的细胞代谢脂肪细胞(3)激活细胞应激通路(14),从而激发和维持炎症程序(3]。它可能被理解为未能完全恢复体内平衡之前,达到一个新的平衡状态(拮抗平衡)即与永久调制函数(14]。不同的建议,名字这种炎症状态”metaflammation”,意思是新陈代谢引发炎症(1),或“para-inflammation”定义基底之间的一个中间状态和炎症状态(15]。这个定义immunometabolism领域框架,许多代谢疾病的发生[2,7]。然而,炎症过程的全面性,处理凝固,纤维蛋白溶解,补体的激活、抗氧化作用、免疫反应,和监管肾上腺轴激素的复杂代谢炎症的研究。同样的,除了遗传和环境影响,可能广泛的质量变化的组织最导致炎症,在这种情况下,,使主题更加复杂(16]。
2.1。启动因素和机制
条件下过量食物或高脂肪的饮食,专门代谢细胞(如脂肪细胞,肝细胞或细胞)可能参与细胞防御计划启动炎症激活和沟通以应对危险信号。这些炎症通路包括inflammasome和模式识别受体如toll样受体(TLR)激活,c-jun n端激酶(物),kappaB激酶的抑制剂(IKK) /核转录因子k B (NFkappaB)、过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)伽马信号和炎性细胞因子的生产3]。这些反应是由扰动的内质网、线粒体等细胞器功能(17,18]。影响细胞分泌增加大量的炎性细胞因子和减少保护性因素(例如,脂联素)和系统响应的本质揭示了循环的增加急性期反应物(如c反应蛋白(CRP) [7,19]。增加释放趋化现象的分子介导的招聘免疫细胞如巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和树突细胞发炎组织(20.]。在免疫细胞渗透的重要性已经被广泛研究和似乎很大程度上导致与肥胖相关的代谢功能障碍和慢性炎症21]。有趣的是,超过90%的细胞因子释放的,除了脂联素和瘦素,可以归因于细胞除了脂肪细胞(22]。
提出了几种可能的启动信号的起源代谢炎症信号,例如:(i)营养可能是自然炎症(3];(2)肠道通透性增加脂肪餐后或在肥胖的州允许访问炎症刺激如脂多糖(LPS)循环(23,24];(3)营养,天生不是炎症,当超过启动免疫反应由于失去特异性存在剂量依赖的相关性(例如,过多的脂质激活通常)[3]。此外,有限合伙人和nonesterified脂肪酸、葡萄糖、缺氧,细胞损伤和死亡可以激活代谢炎症在不同细胞类型(6,8,25- - - - - -28]。重复的或慢性的存在这样的刺激,即使是中等大小的,单独或组合,扰乱了体内平衡形成恶性循环,相辅相成的29日]。
3所示。雌激素
雌激素有生殖功能成熟的角色,但其影响在其他系统上已经曝光,即在脂肪,紧张,心血管,肌肉,和骨骼组织,暗示这些激素在许多不同的生理作用。
3.1。雌激素代谢
雌激素合成芳香化酶、细胞色素P450酶位于雌激素产生细胞的内质网催化芳构化的睾酮和雄烯二酮(30.),17个beta雌二醇,最活跃的雌激素,雌激素酮,分别31日]。在人类中,雌激素生成在几个组织包括卵巢、睾丸,胎盘,胎儿而不是成人肝、骨软骨细胞和成骨细胞、血管平滑肌细胞、皮肤、骨骼肌,一些大脑区域,在[30.,32,33]。性腺和肾上腺表达所有必要的酶合成雌激素从胆固醇,而其他组织,如骨头或,取决于前驱从这些器官血液供应34]。在外围组织,17 beta-hydroxysteroid脱氢酶(17 beta-hsd)较弱的激素雄烯二酮和雌激素酮转化为更强的,分别为睾酮和17个beta雌二醇(图1)[35,36]。
在绝经前妇女,大部分在卵巢产生雌激素,释放大量的流通和发挥他们的作用在许多目标组织通过内分泌信号。绝经期后,当雌激素的卵巢下降,循环的雌激素水平急剧下降(37)和雌激素合成主要由外围向来源,主要由在[38]。在可以提供大约100%的循环雌激素在绝经后妇女39,40]。雌激素也产生了男性在整个生命周期中,有一个动作模式类似于绝经后妇女内分泌行动失去了相关性旁分泌、自分泌,和intracrine行动的组织或细胞,产生他们(30.]。因此,无论循环水平低,当地雌激素浓度可能高,反思自己的生物学行为(41]。
雌激素通过雌激素sulfotransferase构成失活发生的关键中介激素行动。这胞质与硫酸酯酶共轭雌激素,灭活,有利于尿排泄(12]。虽然雌激素硫酸盐生物活性,延长半衰期的流通,充当水库再生活性雌激素的类固醇sulfatase-mediated desulfation [42]。
3.2。雌激素信号
雌激素信号发生通过基因组和nongenomic机制总结在图2。古典、基因组、雌激素信号被描述发生通过特定的核受体配体依赖性转录因子作为(12,43),雌激素受体(人),已知的两个同分异构体:ERalpha和ERbeta [9,44,45]。ER分布组织之间的不同导致不同的激素的影响在不同的位置和每个亚型的相对数量也可能改变雌激素的影响(9]。肾脏ERalpha是主要的受体(43,心46),骨、子宫、肝,(47),而ERbeta是主要的受体在卵巢,前列腺癌、肺癌、膀胱癌、造血细胞,胃肠道和中枢神经系统43,47]。
古典基因信号通过配体的人出现在数小时内绑定,激活或抑制目标基因。人队位于细胞质中的单体在涉及伴护蛋白复合物热休克蛋白和雌激素绑定从这个复杂和促进他们的离解ER二聚(为ERalpha ERbeta或形成ERalpha-ERbeta)。ER二聚体结合雌激素响应元素目标基因的启动子,直接或间接通过互动等DNA-bound转录因子激活蛋白1或特定蛋白质1。人也配体独立地调节基因的表达与其他核激素受体相互作用,如PPARs [48]。DNA结合后,ER二聚体调节基因的表达与代数余子式交互(辅活化因子或cosuppressors) (12,43,46]。配体的性质和浓度,形成二聚体的类型,这种DNA相互作用(直接或间接),并根据细胞类型不同的代数余子式的存在或条件构成ER-activated转录活动的变异来源。此外,似乎有ERalpha统治以来当受体存在,这种受体似乎司机反应的基因或nongenomic响应,而ERbeta在ERalpha倾向于对抗其反应的存在(49]。
虽然大多数的生殖影响雌激素通过古典ER介导信号、代谢影响似乎很大程度上是通过无核武器国家调控的人,通过干扰基因表达或施加nongenomic行动。这涉及到激活人位于细胞膜或核外网站秒或分钟内(12,50]。nongenomic行动机制不完全已知但第二信使激活后雌激素绑定导致Ca的变化2 +K+、营地和一氧化氮的水平,激活G protein-mediated事件,和刺激extracellular-regulated等不同类型的激酶激酶(Ras /皇家空军/ MEK / ERK),磷酸肌醇3-kinases (PI3K), p38增殖蛋白激酶(MAPK)和物(51- - - - - -53]。MEK / ERK通路激活也通过激活转录调节基因表达等因素cAMP-related元素绑定(分子)蛋白质或核转录因子的激活t细胞(54]。
30 G protein-coupled受体,现在被称为G-protein-coupled ER (gp),位于质膜(55)或一个细胞内定位(56)也参与快速nongenomic雌激素信号涉及细胞内钙释放2 +calcium-calmodulin-dependent激酶的活化,PI3K和MAPKs43]。
Estrogen-related受体(错),一个家庭的孤儿受体密切相关的人,包括三名成员,ERRalpha, ERRbeta, ERRgamma,表达在肌肉,心脏,骨骼,和在[57]。这些核受体不刺激雌激素或雌激素的分子,在缺乏持续活跃的配体(58]。然而,犯错误可以干扰雌激素信号,识别人一样的dna结合蛋白元素和分享共同的目标基因(57]。ER和犯错是coexpressed在许多组织和错适应能量代谢中发挥重要作用[58]。
多与炎症调节雌激素的特性是他们通过基因影响NFkappaB活动能力和nongenomic机制。NFkappaB中央监管机构的多种促炎的基因。它代表了人类——或者heterodimeric REl家族的复杂的蛋白质组成p65 (REl), p50/105, p52/100,如果细胞和REl b活性的形式,NFkappaB驻留在细胞质中绑定到IkappaB。在刺激通过不同的刺激如氧化应激、病毒,主要由IKK和细胞因子,IkappaB磷酸化导致IkappaB / NFkappaB复杂的离解和IkappaB泛素化蛋白酶体介导的降解。这允许NFkappaB二聚体的形成(转录激活的异质二聚体的形成是必要的),把原子核,绑定到kappaB网站目标基因,调节相关基因的表达在炎症通路和保护细胞反应。然而,持续NFkappaB激活可导致慢性炎症(46,59,60]。
雌激素可能会干扰KFkappaB信号由多个机制。人可以绑定:和RelA ligand-independent方式干扰活动NFkappaB二聚体的形成(61年- - - - - -63年]。动脉粥样化。此外在活的有机体内肝NFkappaB激活被雌激素替代ER-dependent地(64年]。雌激素也间接地抑制NFkappaB DNA结合,因为他们已经被证明抑制IKK激活,增加IkappaB表达式,并减少其磷酸化(60,65年- - - - - -68年]。此外17 beta雌二醇、膜防渗17 beta雌二醇和超表达ERalpha可能抑制炎症激活由NFkappaB并通过PI3K / AKT(物69年]。然而,影响根据细胞类型不同,获得的相对丰度不同的亚型,和时间的影响观察雌激素暴露后(46]。
4所示。雌激素代谢炎症的信号
考虑到两个过程之间的密切关系,是不可能接近雌激素的影响炎症没有记住他们在代谢调节产生深远的影响,反过来也一样。然而,在过去,大多数的研究独立处理这两个问题,最近才代谢障碍通过炎症变化的调制雌激素开始瓦解。即便如此,这种协会已经更频繁地建立关于癌症、骨质疏松症、心血管疾病、神经衰弱,中风(70年- - - - - -74年),仍然留下许多空白有关肥胖和胰岛素抵抗的问题。在障碍一直被视为一个关键的启动因子和炎症信号的主要来源在肥胖相关的代谢变化,以及由此产生的胰岛素抵抗状态(17,75年]。因此这两个过程将本文关于他们的主要范围由雌激素信号调制,强调炎症中介。
4.1。能量平衡
雌激素影响能量平衡通常被视为反对过多的脂肪积累(76年]。多个机制占这个活动包括操作对中枢神经系统调节食物摄入量和能量消耗77年,78年)和直接作用于生理的主要能源等调节器官,肌肉,肝脏,胰腺,调节脂质和糖代谢,以及免疫细胞(11,12]。
雌激素减少食物摄取和支持能量消耗(78年]。卵巢切除术导致肥胖症增加,部分通过增加食物摄入量,预防雌激素治疗。在同一条线上,芳香化酶失活导致肥胖不增加食物摄入量。相反,两性的芳香化酶基因敲除小鼠显示自发减少体育活动和精益质量下降。ERalpha不足也会增加食物摄入量,减少能量消耗揭示这个ER亚型的参与在能量平衡调节12,50]。
4.2。雌激素和瘦素
瘦素信号传导的调控雌激素已经记录,可能导致对能量平衡雌激素的影响。下丘脑瘦素受体在colocalizes ERalpha和雌激素治疗降低瘦素受体的表达在弓状核,在瘦素对其异化的行动使食欲减退的,增加能量消耗。瘦素是由脂肪细胞和皮下最有助于瘦素分泌由于高质量(皮下脂肪是主要的脂肪存储仓库在男性和女性)和高表达在这个位置79年]。瘦素表达是高度受雌激素的影响(80年),也在大量生产在皮下(81年]。此外,雌激素治疗被证明能增加大脑中瘦素的敏感性在男性和女性在女性卵巢切除术减少它。多个因素,包括炎症和内质网压力,已被证明产生瘦素抵抗(82年]。此外,除了其代谢作用,瘦素是一种免疫反应和炎症的重要中介。除了具有直接作用的免疫细胞和炎症反应(83年,84年),瘦素也影响炎症过程通过调停权衡免疫系统和其他生理系统能量平衡分配炎症过程(85年]。因此,雌激素和瘦素之间的相互作用构成了可能的代谢和炎症通路之间的间接联系。
4.3。雌性激素和糖皮质激素
hypothalamus-pituitary-adrenal-axis雌激素的影响是另一个有趣的假设雌激素可能如何影响代谢炎症。过量的糖皮质激素信号已经涉及内脏肥胖和胰岛素抵抗的发展(86年]。它提出了糖皮质激素水平升高对抗炎症在肥胖和代谢功能障碍导致胰岛素抵抗,改变脂质代谢,有利于脂肪沉积,蛋白质动员。糖皮质激素的雌激素可能会限制这些行为和炎症刺激导致雌激素水平标高和波动在生命周期可以决定对代谢紊乱(87年,88年]。
雌激素能够调节hypothalamus-pituitary-adrenal-axis通过intrahypothalamic效应在基础状态和约束应力,影响由ERalpha ERalpha和β,分别为(89年]。此外,油酰酯雌激素酮、雌激素酮的存储的,这个组织的主要雌激素合成循环雄烯二酮、调节肾上腺皮质激素的合成。Oleoyl-estrone glucocorticoid-synthesizing肾上腺皮质甾酮水平和组织基因表达的增加酶反映更高的血清皮质甾酮,同时增加肝脏表达corticosteroid-disposing类固醇5 alpha-reductase,表明糖皮质激素的增加营业额(90年]。然而,雌激素可能还通过调节糖皮质激素代谢在周组织由于其调节能力11 beta-hydroxysteroid脱氢酶1型(11 beta-hsd1)的酶,这种酶激活循环可的松皮质醇(或11-dehydrocorticosterone皮质甾酮在大鼠),调节糖皮质激素prereceptor级别的组织方式(可用性91年]。这种酶调节内源性糖皮质激素行动:急性炎症在11 beta-hsd1不足或抑制更为明显。然而,在肥胖或糖尿病,两个慢性炎性疾病,减少11 beta-hsd1活动可能是有益的,有助于减少炎症(92年]。雌二醇治疗肝脏切除卵巢的老鼠表达下调和内脏,但不是皮下,11点beta-hsd1活动和表达。这导致了变化的比率11 beta-hsd1皮下和内脏之间的表达和活性,estradiol-treated老鼠显示增加皮下和内脏11 betahsd1相比,相反在治疗切除卵巢的老鼠(93年]。使用3 t3-l1细胞和脂肪细胞分离肠系膜脂肪仓库,它已经表明,17个beta雌二醇治疗减少11 beta-hsd1表达式在5 - 10分钟的刺激干扰人的94年]。
这些行为是非常相关的,因为通过减少可用糖皮质激素,雌激素反对对促进代谢障碍的影响。对肝脏、慢性17 beta雌二醇管理导致大量抑制11 betahsd1 mRNA表达和酶活性。抑制11 beta-hsd占降低磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase,糖质新生的病原反应步骤(95年]。在脂肪细胞,糖皮质激素加强脂肪生成和合成脂质代谢和雌激素有相反的影响[描述94年]。11 beta-hsd1的表达在人类脂肪细胞诱导的促炎细胞因子如白细胞介素(IL)α1β和肿瘤坏死因子(TNF)通过信号机制包括CCAAT /增强子结合蛋白β,MAPK / ERK激酶,NFkappaB / RelA [96年),至少后者两个也是雌激素目标(46,55),构成一个可能的监管。
4.4。脂肪组织分布
雌激素调节不仅脂肪累积的数量,而且其分布在不同的仓库。男人比女人总脂肪量较低,而在绝经前的时期,有一个大比例的脂肪堆积在皮下(gluteofemoral)比男性位置,虽然在两性皮下累积的主要网站(12,79年]。因此男人在内脏间积累更多的脂肪相比,绝经前妇女。然而,绝经期后,体内脂肪重新分配和女性倾向于获得类似于男性的脂肪积累模式(12,50),这可能与再分配与年龄相关的雌激素水平下降(93年]。
绝经前女性更容易患上心血管和代谢疾病比同龄男性,说明雌激素的保护作用[97年,98年]。男性和绝经后妇女的雌激素水平很低,代谢转化为更高的风险可能增加患心血管疾病、2型糖尿病和某些癌症(99年]。代谢疾病风险的增加绝经后体内脂肪的再分配,平行的逆转或减少了激素替代疗法(HRT) (50,88年,One hundred.]。经常,一些改变代谢标记都聚集在同一个人证明增加的风险。最普遍的改变可能是内脏或中央肥胖、代谢综合征的主要组成部分,包括胰岛素抵抗、低高密度脂蛋白(HDL)水平,高甘油三酯血症和高血压(101年]。
根据位置在致病性明显不同的沉积(内脏或皮下)(102年]。古典的功能包括隔热、机械减震、和储存的甘油三酯103年]。目前,众所周知,在分泌内分泌、旁分泌和自分泌活性物质,以应对不同的刺激79年,104年]。发病一些特定于脂肪细胞,如瘦素和脂联素,和其他可能由几个细胞类型,包括炎性细胞因子(例如,TNFalpha,白细胞介素6)趋化因子(单核细胞化学引诱物蛋白1,MCP1),急性期反应物,组件的选择补系统、二十烷类,分子与抗炎作用[105年]。
内脏脂肪是高代谢组织。显然更容易比皮下脂解作用[106年比皮下)呈现密集的灌溉和神经支配和排泄分泌物进入肝门静脉(107年]。过量的积累在内脏间似乎独立预测胰岛素敏感性(108年- - - - - -110年),葡萄糖耐量(111年],高血压[112年,113年),和血脂异常109年,114年]。关于促炎细胞因子,内脏与更高的生产TNFalpha [106年,115年)、纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI1) [116年)、白细胞介素6和c反应蛋白(117年),而生产少量抗炎、insulin-sensitizing adipokine脂联素,与皮下脂肪(关联更强烈118年]。目前,有皮下脂肪仓库的建议是保护(50,88年),缺乏明显的脂肪代谢障碍(119年),同样可能导致代谢综合征的发展。
脂肪细胞从不同的仓库有不同的能力产生雌激素,从gluteofemoral芳香化酶表达下降,腹部皮下,内脏在[120年,121年]。雌激素分泌于在总脂肪量比例122年),被认为信号身体能量的大小商店和通过内分泌影响生理过程的行为同时也发挥重要的地方效果通过旁分泌和自分泌的行动。
绝经后卵巢雌激素的缺乏生产增加肥胖可能会增加雌激素的合成。众所周知thatobese绝经后妇女血清雌激素浓度高于精益绝经后妇女(123年),与肥胖相关的促炎的条件可能参与本协会由于芳香化酶等细胞因子诱导TNFalpha [124年]。鉴于17 beta雌二醇的消炎作用,例如,通过抑制白细胞介素6或TNFalpha由巨噬细胞和树突细胞(分泌9),雌激素可能在炎症有针对性的旁分泌作用减轻潜在tissue-damaging效果。
4.5。雌激素信号和可用性的变化
缺乏雌激素在动物和人类的模型似乎对代谢综合征的发生,从便利的内脏在沉积,由雌激素逆转或预防重新定位(图3)[125年]。
卵巢切除术。在实验室动物卵巢切除术的结果在积累的增加,主要是发自内心的。雌激素治疗切除卵巢的老鼠通过减少脂肪酸的摄取减少脂肪细胞的大小,脂蛋白脂肪酶的差别通过对这些脂肪生成,downregulation乙酰辅酶a羧化酶、脂肪酸合成酶(126年]。此外,脂肪量的增加伴随着胰岛素敏感性下降,葡萄糖耐受不良循环低密度脂蛋白(LDL)、甘油三脂、脂肪酸,和促炎标记成为高127年]。17个beta雌二醇治疗逆转葡萄糖耐量,高血糖,减少胰岛素释放引起的小鼠卵巢切除术(128年]。慢性17 beta雌二醇的保护作用替代葡萄糖耐受不良是不太明显的比与高脂肪饮食和正常的饮食喂养后切除卵巢的老鼠。然而,17个beta雌二醇增加白细胞介素6的转录,TNFalpha,和纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI1)高脂肪饮食诱导的肝脏和内脏,同时保持对葡萄糖耐量有益的影响。这些矛盾倾向的结果被解释为雌激素的代谢和炎症效应之间的分离(129年]。表1总结了主要的影响雌激素代谢炎症相关性。
芳香化酶。男性突变导致芳香化酶失活有中央肥胖和高血浆低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯高胰岛素和胰岛素抵抗的存在正常的血糖水平(130年]。男性和女性芳香化酶基因敲除小鼠也存在代谢功能障碍表现为腹部肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常,肝脂肪变性78年,125年,131年]。肝脂肪变性在脂肪酸机会与障碍,改变被政府逆转17 beta雌二醇(132年]。
雌激素受体。ERalpha信号介导许多重要的雌激素代谢的影响在男性和女性。几项研究已经表明ERalpha多态性之间的联系,增加积累,尤其是内脏室(133年,134年]。ERalpha的失活是在啮齿动物,在很多方面,类似于芳香化酶基因的丧失。ERalpha或双ERalpha和β淘汰赛也显示他在增加,脂肪细胞肥大,胰岛素抵抗,降低糖耐量独立的性别135年]。此外,ERalpha淘汰赛中降低了耗氧量和热量支出和增加空腹胰岛素、瘦素、脂联素和PAI1水平而减少在正常饮食。骨骼肌葡萄糖耐量和胰岛素抵抗增强高脂肪喂养下,生物活性脂质积累中间体,炎症,和减少PPARalpha ppardelt,解偶联蛋白2(规定)转录水平也明显(136年]。有趣的是,切除卵巢的ERalpha淘汰赛中提供一个规范化的体内平衡的循环葡萄糖和胰岛素水平和逆转肥胖表现型,提议ERbeta-associated雌激素行动导致代谢障碍。事实上,ERbeta小鼠的失活导致改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量不增加身体脂肪含量支持相反的发生代谢雌激素对这些受体的影响(137年]。然而,ERalpha和ERbeta干扰分布、炎症、纤维化和葡萄糖体内平衡。选择性删除在ERalpha成年老鼠繁殖的结果在ERalpha全身失活。最近,一只老鼠模型ERalpha失活特别是在脂肪细胞生成(adipoERalpha)。这些老鼠显示增加纤维化和炎症在男性更为明显,表明雌激素的保护作用是依赖于脂肪细胞ERalpha-mediated信号(138年]。
G Protein-Coupled雌激素受体。GPER-mediated雌激素信号在控制能量稳态的作用和发展肥胖已经建立(139年]。GPER-deficient老鼠肥胖,也支持角色GPER-dependent雌激素信号抵消肥胖发展两性(140年]。6个月的年龄gp淘汰赛中两性的肥胖,没有食物摄入量的变化或运动活动,胰岛素抵抗,但只有女性表现出葡萄糖耐受不良。在1岁男性患有高胆固醇,甘油三酸酯水平两岁IL1beta增加,白细胞介素6、IL12, TNFalpha, MCP1,射线诱发干扰素蛋白10,monokine诱导干扰素γ和降低脂联素的循环水平比野生型的同胞141年]。医生也调节estrogen-related胰岛素释放和胰腺β-细胞的生存。GPER1淘汰赛中葡萄糖耐量,降低分子胰岛素分泌(142年)和17 beta-estradiol-stimulated胰岛素释放是废除GPER1基因敲除小鼠。此外,保护作用的一部分雌二醇对β细胞死亡引起的氧化应激通过gp雌激素介导的信号(143年]。
Estrogen-Related受体。ERRalpha调节线粒体功能和新陈代谢,也已被证明能够调解bone-derived巨噬细胞激活的促炎细胞因子(144年]。ERRalpha零老鼠精益和耐高脂肪食源性肥胖。在这些老鼠,UCP1表达式是调节在白色可能导致增加能量消耗和低体重57]。LPS引起的急性期反应、酵母聚糖或松节油ERRalpha老鼠mRNA水平降低,其共激活剂,PPARγ共激活剂1 (PGC1)α碳链acyl-coenzyme脱氢酶,它的一个目标,在肝脏、心脏和肾脏。本条例有关降低脂肪酸氧化和高甘油三酯血症在炎症和感染(145年]。ERRgamma是另一个持续活跃转录因子调控基因在肝葡萄糖代谢和内质网压力。之间的一个有趣的链接ERRgamma转录活性和代谢炎症已经建立的示范,这种受体的过度导致的监管营地反应元件结合蛋白H (CREBH),内质reticulum-bound转录因子调节内质网压力增加急性期蛋白的表达,以应对炎症。在ERRgamma激活CREBH和c反应蛋白表达都调节PGC1alpha-dependent的方式,虽然ERRgamma击倒或抑制减少这些影响。此外,ERRgamma抑制也能降低CRP基因表达增强的肥胖糖尿病动物模型(146年]。
雌激素Sulfotransferase和类固醇硫酸酯酶。雌激素sulfotransferase已被证明有一个重要的角色在能量平衡和2型糖尿病发病机制12]。失活雌性老鼠改善代谢功能的雌激素sulfotransferase ob / ob,地塞米松和高脂肪食源性2型糖尿病小鼠模型。这些老鼠显示改善身体成分,更高的能量消耗,胰岛素敏感性和降低肝醣类和脂肪生成与控制。这些影响是由卵巢切除术,似乎源自废除雌激素增加可用性和行动对肝脏。代谢改善只是明显的女性,而ob / ob男性代谢前生命比显示控制(147年]。雌激素在腹部皮下sulfotransferase存在两个肥胖的男性和女性与TNFalpha mRNA水平呈正相关,抑制细胞因子信号3,表明其与炎症(148年]。确凿的这个假设,雌激素的功能损耗sulfotransferase人类脐静脉内皮细胞株导致基因参与调节炎症和脂质代谢。抗炎细胞因子(IL4和IL10)调节,促炎细胞因子表达下调(白细胞介素6 TNFalpha IL1beta,等)和基因参与胆固醇的吸收和胆固醇酯合成也增加。本条例由PPARgamma减毒击倒或对抗,这意味着sulfotransferase活动移植PPARgamma的17个beta雌二醇(149年]。类固醇sulfatase-mediated desulfation是另一个机制,修改雌激素可用性,规范其行为。基因(ob / ob)或环境(高脂肪食源性)模型2型糖尿病的肥胖或类固醇硫酸酯酶诱导的肝脏。增加类固醇硫酸酯酶转基因小鼠的肝脏被解读为一种机制来平衡代谢障碍,因为在高脂饮食和过度缓解dysmetabolism ob / ob肥胖和2型糖尿病模型,导致降低体重,提高胰岛素敏感性,降低肝脂肪变性和炎症。这种保护女性提出了通过激活介导循环雌激素硫酸盐的活性雌激素代谢改善支持的观察,引起类固醇硫酸酯酶超表达是迷失在切除卵巢的老鼠150年]。
激素替代疗法。人们普遍认为一个伟大的一部分代谢疾病风险增加绝经后所占卵巢产生雌激素的下降,越来越多的证据指出支持减少风险与荷尔蒙替代疗法(151年]。尽管报告的妇女健康倡议增加绝经后妇女心血管事件的发生率与年龄在50到79接受激素替代治疗(152年)拥有提前终止了这种大规模试验,研究数据的进一步分析,分离群体的年龄,揭示了保护女性更年期年较少(50到59岁)(153年]。目前,大量研究支持,荷尔蒙替代疗法对代谢和炎症过程有重要影响(151年]。在绝经后妇女,雌激素治疗基因的表达减少脂肪生成包括羧化酶acetyl-coenzyme固醇调节元件结合蛋白1 c, stearoyl-CoA desaturase,脂蛋白脂肪酶,脂肪酸合酶、脂肪酸desaturase, PPARgamma人类腹部(154年,155年]。共轭雌激素和雌二醇对绝经后妇女导致增加在葡萄糖处理hyperinsulinemic-euglycemic夹研究[156年,157年]。人类研究也报道增加绝经后循环细胞因子水平,包括TNFalpha摘要意思,这些水平和白细胞介素6,是大大降低女性接受激素替代治疗(158年]。同时,等离子体MCP1水平已报告在绝经后妇女低接受荷尔蒙替代疗法相比,那些没有接受激素替代治疗(159年]。激素替代治疗结果的观察CRP增加导致的建议,引发炎症,可能是急性心血管事件负责。然而,通过评估血管炎症标记物与心血管风险增加绝经后妇女激素替代治疗后或没有荷尔蒙替代疗法,它是证明虽然c反应蛋白水平增加荷尔蒙替代疗法后,所有其他的炎症标记物减少(可溶性细胞黏附分子1,血管细胞粘附分子1,E-selectin,和白细胞介素6),虽然没有观察到显著变化在女性不接受荷尔蒙替代疗法。作者得出的结论是,肝代谢激活负责CRP增加而非急性期反应,荷尔蒙替代疗法整体降低血管炎症(160年]。这场辩论之外的另一个重要的事实是一个配方,其中包括黄体酮可能产生剂量依赖性抑制作用循环脂联素和中央型肥胖的女性,这也是与自由的最高水平雌激素有关,或与胰岛素抵抗可能不会受益于雌性激素黄体酮治疗(161年]。此外,荷尔蒙替代疗法在血浆炎症标志物的影响可能取决于给药途径,因为口服疗法已被证明是与炎症剖面比雌激素治疗(162年]。
4.6。雌激素和脂肪组织细胞结构
肥胖是描述的结果的数量和增加脂肪细胞的大小(163年]。事实上,这些肥胖的定义特征是动态器官扩展存储多余的能量。因此,在一段时间内竟然相信了,减少脂肪增生和肥大都必要措施来克服肥胖及其并发症。然而这一概念已不再是站得住脚的,因为它表明在可扩展性需要缓冲营养过剩,只有当这种能力超过其他干扰出现28,164年- - - - - -167年]。在这方面,一个“非传统的治疗战略”提出了治疗肥胖相关的代谢并发症:增加脂肪细胞招聘和促进发展的增生性的形式在[168年]。
事实上,肥厚性增长似乎与脂肪细胞功能障碍导致与肥胖相关的代谢紊乱。在肥厚性细胞,技工和低氧压力增加导致的生产和释放促炎的分子和诱发细胞凋亡或坏死细胞破裂死亡(28,169年]。这已经被认为是最合理的原因之一,炎性细胞招聘在肥胖动物巨噬细胞周围脂肪细胞死亡(170年]。对于每一个死去的脂肪细胞,招募了一些巨噬细胞(171年),这意味着一个大的放大炎症反应自巨噬细胞被认为在本地产生炎症介质。此外,它已经提出,发自肺腑的增长主要是由于肥大,而在其他地方可能有通过增生(主要增长172年]。说明在致病性肥厚性,更大的脂肪细胞在胰岛素抵抗患者(173年)和脂肪细胞大小与等离子TNFalpha水平呈正相关,白细胞介素6、灵敏度高c反应蛋白与脂联素水平和负相关(174年]。此外,insulin-sensitizing消炎thiazolidinediones proadipogenic效应,导致更高的脂肪存储的容量(168年]。奇怪的是,它已被证明,巨噬细胞浸润明显减少在病态肥胖个体surgery-induced减肥后,剩余的巨噬细胞表达抗炎细胞因子如IL10 [175年]。
脂肪细胞大小的确定取决于脂肪生成的之间的平衡和分解脂肪的途径也在脂肪细胞的增殖和分化率和雌激素影响这些过程(76年]。的间质分数是由几个细胞类型,包括preadipocytes和内皮细胞和血管平滑肌细胞,其中大部分对雌激素在周围的环境中,它们能够产生一些(76年,176年]。
雌激素可以直接抑制沉积减少脂肪生成。这种效应结果主要从降低脂蛋白脂肪酶的活性。卵巢切除术增加脂蛋白脂肪酶和脂肪细胞的脂质沉积和17 beta雌二醇逆转增加(177年]。另一方面,17个beta雌二醇可以通过诱导分解脂肪的酶间接影响脂类分解皮下脂酶(178年)或通过增加肾上腺素的脂解的影响(179年]。此外脂肪酸氧化也可能增加,也可能有助于减少质量引起17 beta雌二醇。然而,相反其antilipogenic和分解脂肪的作用,雌激素变弱的分解脂肪的影响在皮下肾上腺素增加皮下alpha2aA-adrenergic受体的表达在[79年]。这种效应能在一定程度上解释增加的皮下沉积在女性与男性相比180年]。雌激素效应的抑制脂肪生成和甘油三酯积累也明显高脂肪饮食喂养后(181年]。
中,最高的芳香化酶表达发现preadipocytes尽管血管细胞中也存在芳香化酶活性(176年]。preadipocytes进行分化,芳香化酶表达减少中几乎检测不到完全分化的脂肪细胞(30.]。因此更高的雌激素生产由皮下可能构成的标志功能,保留其缓冲能力营养过剩,避免内脏肥胖和异位脂肪堆积。
通过inositol-3-phosphate雌激素信号通路参与preadipocyte增殖和分化为成熟脂肪细胞(182年]。这些影响可能会涉及ERalpha、蛋白激酶C和MAPK。尽管这个描述,雌激素对扩散的影响还不是很清楚。这些激素可以降低preadipocyte数字,特别是通过限制夸张的细胞分裂发生在他们的缺席76年]。另一方面,在青春期,女性获得更多,表现为增生(183年]。增加整体质量的女性部分反映了更多的脂肪细胞与男性相比指向一个角色的雌激素在脂肪细胞的发展和建立成人脂肪细胞的数量,以及在成年女性的脂肪细胞大小的调制。同样17 beta雌二醇刺激皮下扩散鼠preadipocytes从女性,而不是男性,同样的现象也出现在来自人体的细胞(184年]。因此,17个beta雌二醇可能充当一个重要的地方因素影响的扩散preadipocytes可能影响脂肪细胞的数量在一个仓库,和性别的方式在人类腹部皮下和网膜的185年]。此外,男性和女性ERalpha淘汰赛中有大量增加的脂肪垫重量,结果从增生肥大的脂肪细胞186年]。相似的结果出现在芳香化酶基因敲除小鼠(78年),缺乏雌激素信号导致的脂肪细胞数量大量增加,表明雌激素通常在脂肪生成起着抑制作用限制脂肪细胞的数量。
关于分化,结果还指向不同的方向。有证据表明,雌激素是proadipogenic激素虽然有些研究表明,雌激素抑制雌激素分化(76年]。然而,尽管被认为是促进preadipocyte分化,它们通常与减少总脂肪和脂肪细胞肥大(76年]。在nonovariectomized女性和切除卵巢的雌性老鼠补充雌激素有很强的抑制脂肪形成的关键基因。然而,雄性老鼠和切除卵巢的雌性体重主要在腹部的形式可能是由于脂肪细胞大小的增加187年]。,但有可能减少脂肪形成的基因的报道反映了增生性的,而不是肥厚性的本质在雌激素的影响下,这种转变可能构成的许多代谢和炎症这些激素的好处。
4.7。雌激素和炎症细胞
在巨噬细胞的数量的增加肥胖已被设置成关注韦斯伯格等人的作品。188年]。几个网站之间的差异已经遇到了沉积在炎症细胞的类型和数量,他们可能在生产和集成的主机和代谢和炎症信号。在人类和啮齿动物,脂肪细胞的大小是一个强大和巨噬细胞中积累的直接预测在[189年,190年]。当脂肪细胞直径的增加,脂肪细胞扩张的能力达到极限,不能容纳多余的营养,细胞成为一种发病如TNFalpha、白细胞介素6、MCP1,巩固炎症的延续。巨噬细胞浸润被发现在内脏和皮下脂肪垫相比更高的肥胖小鼠模型和与脂肪细胞的大小188年,191年]。然而,网膜的脂肪细胞表现出较小的比皮下的脂肪细胞大小,表明脂肪细胞肥大不巨噬细胞招聘的唯一决定因素,强调相关因素的重要性在位置189年,190年]。它也表明,大多数的炎性细胞因子在生产的肥胖个体来源于炎症而不是从脂肪细胞(1]。这表明,这些细胞在肥胖的成因极为重要的并发症和渗透的巨噬细胞构成也可能调节雌激素的重要点。
ERalpha ERbeta存在于单核细胞和巨噬细胞,和雌激素激活这些细胞(70年,192年]。显然,外周血单核细胞(PBMCs)异常的单核细胞的绝经后妇女也有类似的ER表达模式相比,绝经前的女性。ERalpha更高单核细胞的改变可能导致绝经后妇女雌激素响应与单核细胞从绝经前女性193年]。然而,结果在雌激素的影响在PBMCs也是矛盾的。绝经期后,白细胞介素6的表达可能出现在nonstimulated PBMC直接从静脉血分离,这表明内生激活这些细胞的可能性在活的有机体内,可能是由于缺乏雌激素(循环194年]。在有限合伙人,17个beta雌二醇抑制TNFalpha PBMCs分泌物的浓度10−10到10−7摩尔L−1在男性受试者和10−8到10−7摩尔L−1在女性主体,但在缺乏有限合伙人(有刺激作用195年]。在人类整个血培养,17个beta雌二醇在10−10到10−8摩尔L−1减少自发分泌白细胞介素6、TNFalpha摘要意思受体拮抗剂,IL1beta,和IL1beta的比例/摘要意思受体拮抗剂与控制相比,但17 beta雌二醇没有强烈改变LPS-stimulated细胞因子分泌(196年]。
大多数ER-dependent免疫效应归因于17 beta雌二醇在巨噬细胞被认为是介导ERalpha而不是ERbeta [9,197年- - - - - -199年]。这被广泛支持的结果里巴斯et al。200年]。特别是造血或myeloid-specific ERalpha删除小鼠显示改变等离子体adipokine和细胞因子水平,葡萄糖耐受不良,胰岛素抵抗,提高质量。此外,低密度脂蛋白receptor-knockout小鼠移植ERalpha零骨髓提出类似的肥胖表现型。ERalpha也被证明调解雌激素影响炎症衰减,IL4-mediated替代激活,诱导巨噬细胞功能和维护(200年]。此外,医生还在人类巨噬细胞中表达的高度201年]。
组织巨噬细胞可以经典(M1)或者(M2)激活,表达一个概要文件支持和抗炎细胞因子,分别。刺激的巨噬细胞细胞因子如干扰素γ或LPS促进经典活化的巨噬细胞,它有一个高炎症和杀菌的潜力,释放TNFalpha、白细胞介素6、活性氧。然而,细胞因子,包括IL4和使用IL13,促进替代激活巨噬细胞,它有很高的抗能力和产生因素如IL10,摘要意思受体拮抗剂,精氨酸酶,转化生长因子β。M2巨噬细胞也参与重构(修复)和脂质代谢189年,191年]。新招募的巨噬细胞促炎的概要显示超过居民在精益小鼠的巨噬细胞(202年)和常驻巨噬细胞表达的基因特征M2激活状态(203年,204年]。
巨噬细胞分化强烈取决于当地的微环境。激活巨噬细胞的雌激素效应主要是专制,通过抑制细胞因子基因的表达或其他炎症介质的调节ER-dependent和/或nongenomic炎症信号通路的反应[197年,205年,206年]。此外,大多数研究只解决经典活化M1细胞雌激素的影响,所知甚少的影响或者激活巨噬细胞。macrophage-related炎症的雌激素的作用显然是复杂的。在老鼠中,雌激素抑制LPS-induced鼠标同系物腹膜巨噬细胞和白细胞介素6的MCP1摘要意思,TNFalpha脾巨噬细胞(207年,208年]。最近的证据表明,激活TNFalpha和差别的医生参与对这些基因在人类巨噬细胞IL (201年]。NFkappaB激活的参与也建立了自人类巨噬细胞预处理与雌二醇变弱LPS-induced TNFalpha通过抑制转录因子的表达。雌二醇预处理废除kappaB-Ras2 LPS-induced减少,NFkappaB信号的抑制剂,通过调节这两个小分子核糖核酸let-7a和mir - 125 b (209年]。
5。结束语
证据能力的雌激素调节代谢相关炎症是积累,虽然仍然有很多悬而未决的问题。独立这些激素对这些偏远地区的影响的研究更坚实的理解,通过炎症过程的调制,雌激素能够影响代谢功能障碍。然而,esterogens和新陈代谢之间的关系是互惠的自喜爱的代谢控制雌激素避免代谢炎症(图的建立4)。两个过程的相互依赖使这些问题的研究一样精致的雌激素的变化效果与治疗的时机、剂量、使用类型的雌激素,生物体的生理状态、身体成分、性别和其他激素的可用性,和多个细胞通路用于雌激素信号。最近的示威活动无处不在的存在与内分泌干扰生物体的异型生物质分子性质的能力改变雌激素信号也很大程度上对新陈代谢的影响值得关注和可能提供的流行发展的线索与肥胖相关的代谢并发症(图5)[210年- - - - - -213年]。即便如此,人们还普遍认为雌激素改善炎症相关的代谢障碍,尽管它看起来明显行为间接通过代谢改善,炎症通路的直接监管也记录。然而,许多工作仍然需要执行在这方面允许扩大知识雌激素的作用机制和建立发展的基本原理和使用雌激素代谢改善信号调制作为一种治疗工具。看着妹妹的进步研究等相关领域的研究inflammation-modulatory雌激素对心血管和神经退行性疾病和癌症的影响(70年,72年,74年)将可能带来新的增加雌激素的行动机制的新陈代谢。
Abbreviatons
| : | 脂肪组织 |
| 分子: | cAMP-related元素绑定 |
| CREBH: | 营反应元件结合蛋白H |
| 心肺复苏: | c反应蛋白 |
| 呃: | 雌激素受体 |
| 之前: | 雌激素反应元件 |
| 错: | Estrogen-related受体 |
| 医生: | G protein-coupled雌激素受体 |
| 荷尔蒙替代疗法: | 激素替代疗法 |
| IkappaB: | 抑制剂的kappaB |
| IKK: | kappaB激酶的抑制剂 |
| IL: | 白介素 |
| 物: | c-jun n端激酶 |
| 低密度脂蛋白: | 低密度脂蛋白 |
| MAPK: | 增殖蛋白激酶 |
| M1: | 经典激活巨噬细胞 |
| M2: | 或者激活巨噬细胞 |
| MCP1: | 单核细胞化学引诱物蛋白1 |
| 非酒精性脂肪肝: | 非酒精性脂肪肝病 |
| NFkappaB: | 核因子kappaB |
| 没有: | 一氧化氮 |
| PAI1: | 纤溶酶原激活物抑制剂1 |
| PGC1: | 过氧物酶体proliferator-activated受体γ共激活剂1 |
| PI3K: | 磷酸肌醇3-kinase |
| PPAR: | 过氧物酶体proliferator-activated受体 |
| TF: | 转录因子 |
| TLR: | toll样受体 |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| 跟单信用证: | 解偶联蛋白 |
| 17 beta-hsd: | 17 beta-hydroxysteroid脱氢酶。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突,可以视为损害公正性的研究报道。
承认
这项工作是支持Fundacao para Ciencia e Tecnologia(底部社会Europeu下Operacional潜在Humano da欧盟(POPH);PEst-OE /分/ UI0038/2014;SFRH /桶/ 40110/2007;SFRH / BD / 64691/2009)。