文摘
食物过敏,其他食物不良免疫反应,炎症性肠病、嗜酸性食管炎已经成为越来越普遍的在过去的30年。它提出了“卫生假说”,提供对环境微生物刺激免疫反应可能修改公差之间的平衡和敏化在一些病人。应对微生物信号的模式识别受体,toll样受体通常代表了大多数调查小组。过敏与TLR激活之间的关系是当前免疫学研究的前沿。虽然TLR2在粘膜环境丰富,对旁观者TLR2激活之间的复杂关系的共生的微生物群落和口服抗原的处理。本文关注的最新进展对我们理解TLR2和口服公差之间的关系,重点是调节性T细胞,嗜酸性粒细胞,B细胞,IgA,肠道的规定,和共生的微生物。
1。介绍
人类的肠道是一个动态的环境,举办各种各样的细菌。目前尚不清楚这些共生体如何调节食物抗原免疫反应,但是越来越多的证据表明,肠道的微生物环境对口服耐受(有深远的影响1- - - - - -5]。除了共生体和病原体居住在肠道,食品往往受到各种细菌和真菌。很可能污染生物可以塑造口服耐受的食物。
尽管所有微生物模式识别受体(PRRs)可能会有一些宽容和食物过敏原的关系处理,TLR2可能由于其具有独特的重要性由肠上皮细胞表达(iec)和树突状细胞(dc)在肠道环境。此外,大多数共生的细菌革兰氏阳性,从而具有较高的激活TLR2的能力6,7]。
TLR2在识别细菌(很重要8)和真菌墙组件(9),但它必须首先结合异质二聚体与TLR1或TLR6。的TLR1/2异质二聚体响应triacyl lipopeptides, TLR2/6异质二聚体响应diacyl lipopeptides和肽聚糖(10]。的形成通过MyD88-dependent TLR2信号通路导致转录激活NF -κB (11,12]。由广泛的细胞TLR2表达有关粘膜免疫和宽容包括iec、DCs, T细胞和B细胞(13]。虽然这些TLR2-mediated炎症反应的激活是自适应的环境中病原感染,我们在了解这个轴的早期影响口服耐受的食物和共生的细菌。监管IEC渗透率(14,15)和肠神经系统(16依靠TLR2]。此外,尽管机制是有争议的,一些研究报告恶化缺乏TLR2的炎症性肠病(15,17]。这表明TLR2的至关重要的作用在调节肠道微环境和局部炎症。
明确角色TLR2编排的表达和激活宽容食物抗原尚未为特征。然而,越来越多的证据指向TLR2作为一种重要的宽容和积极因素指导免疫平衡过敏原的免疫反应。
2。TLR2表达式和关系过敏
TLR2多态性与赤字相关的免疫调节如炎症性肠病、过敏性哮喘和过敏性疾病(18- - - - - -21]。值得注意的是,Nawijn先生等人所做的一项最新研究表明,鼻内TLR2激活道高并发性促进了扩张有浓度过敏原特异性调节性T细胞亚群)和相应的抑制哮喘小鼠(22]。这是符合早期观察舌下TLR2受体激动剂治疗并发与过敏原可以废除在小鼠气道高反应23]。大量的研究表明,TLR2刺激与系统性或粘膜管理合成受体激动剂可以防止抗原呈递细胞诱发极化反应,从而减少IgE抗体和过敏性小鼠哮喘模型(24- - - - - -27]。虽然很明显,交付TLR2受体激动剂通过粘膜的路线可以预防呼吸道疾病在老鼠中,TLR2激活的影响在处理和宽容食品尚未为特征。有趣的是,许多常见的食物如加工肉类、巧克力、酸奶和奶酪含有TLR2活化剂(28]。
iec小和大肠表达TLR2,尽管TLR2的分布和本地化(鲁米那与顶端)在细胞内可能会有所不同(29日]。此外,这种受体表达的多种传统的免疫效应细胞,如上所述,经常在细胞内和细胞外箱内。iec沐浴在一个环境充满TLR2受体激动剂,这些细胞可能是校准函数在一个本构的激活水平。因此,在TLR2−−/动物,IEC紧密连接的破坏14,15]。此外,TLR2刺激促进紧密连接(14),可以对食品加工和抗原剂量呈现给T细胞。TLR2缺陷与炎症性肠病(15,17)和不恰当的先天反应在小鼠肠道组织损伤(30.]。相反,肠道监管和Treg TLR2的水平持平−−/老鼠在慢性炎症性肠病模型31日]。这些不同的结果可能突出微分TLR2的角色在慢性炎症与急性炎症模型,如葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎和不同的免疫细胞和介质推动这些模型在各自的时间(15,17]。
理所当然,在没有TLR2,由此产生的漏水的上皮可能允许放大过敏原定量和加剧了过敏反应。这种增加渗透率的影响在最初的抗原tolerizing阶段是未知的。有趣的是,它也表明,iec在很大程度上是对TLR2刺激,尽管他们TLR2表达式(32]。这被认为是一种自适应机制,能够防止肠道炎症反应失控的TLR2受体激动剂在革兰氏阳性共生体。与此一致的是,TLR2表达更高的iec结肠的小肠同期相比食品发生抗原暴露和口服耐受被认为是建立。
TLR2功能与TLR1异质二聚体或TLR6也可能为。帕姆3埋头4是TLR1选择性配体/ TLR2异质二聚体,而TLR6 / TLR1响应其他配体如FSL-1。TLR6的独特作用是特别感兴趣的,因为它只表示选择肠细胞类型,而TLR1更广泛表达。在最近的一项研究[33),从肠道淋巴组织细胞激活和anti-CD3被证明是更有效的极化方向和与Pam FSL-1比治疗的反应3埋头4。使用DSS模型的结肠炎,TLR6缺乏动物抗病。并行的研究人体组织,TLR6表达式被发现与RORC mRNA的水平在IBD患者肠道发炎。这些结果可能表明一个角色TLR6在炎症性肠病治疗和潜在影响发展的上下文中的T细胞反应TLR6活化剂。显然,TLR信号的角色在炎症性肠病并不仅限于TLR2分子。
3所示。TLR2和嗜酸性粒细胞反应
嗜酸性粒细胞代表慢性过敏性疾病的一个重要方面,和TLR2可能有重要的关系在粘膜环境中嗜酸性粒细胞的上下文中过敏和肠胃炎症。在动物实验中,TLR2表达和激活都足以促进嗜酸性粒细胞招募和组织嗜酸性粒细胞的大肠的实验性结肠炎(34]。同样,嗜酸性粒细胞招募大肠和随后的慢性炎症反应期间TLR2-dependent寄生曼氏裂体吸虫感染小鼠(35]。
因果关系尚未建立,但嗜酸性胃肠疾病患者的经验提升了他们的哮喘和过敏率高达76%的患者检测呈阳性食物过敏原(皮肤有刺痛感36]。IgE类开关复合和当地IgE生产也都明显高于患者嗜酸性食管炎(37]。相比之下,合成的粘膜政府TLR2受体激动剂在航空公司可靠的肺嗜酸性粒细胞减少小鼠哮喘模型(24,26,38]。TLR2刺激会引起嗜酸性粒细胞组织不同的结果归航根据网站激活和炎症状态的组织问题。的感应TLR2-dependent嗜酸性粒细胞归航肠道可能影响极化的抗原反应,最终改变炎症或过敏反应的持续监管食品和微生物群落在这个隔间。
4所示。TLR2和肠神经系统
神经系统和免疫系统之间的相互作用可以内稳态的关键和有效的免疫力。尤其是在小肠肠神经系统(ENS)修改肠道蠕动和上皮屏障功能。TLR2已被证明是在肠神经元,神经胶质,肠壁平滑肌细胞。TLR2−−/老鼠证明扰乱实体架构以及肠道蠕动障碍,可以纠正的胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF)。增加对DSS结肠炎TLR2展出−−/老鼠可以废除GDNF治疗。值得注意的是,野生型小鼠肠道菌群有类似缺陷的枯竭存在和肠道蠕动的老鼠缺乏TLR2 [16]。目前尚不清楚是否缺TLR2的实质性的影响存在函数直接或通过二次对微生物群的影响。然而,TLR2已经涉及的反应神经损伤其他组织通过当地的巨噬细胞的作用[39),证实这种受体神经元功能的重要性无论微生物的影响。
5。之间的关系TLR2亚群、微生物和宽容
口服耐受可以被定义为抗原特异体液和细胞hyporesponsiveness后口服抗原暴露(40,41]。宽容是容易诱导小鼠和人类口腔治疗食物抗原后,和食物过敏通常被认为是由于口服耐受机制的失败。口服耐受的复杂过程是涉及到几个不同的细胞在肠道相关淋巴组织(子集42),也许最明显的亚群的感应和维护所需的公差的食物(43- - - - - -46]。亚因此能够深刻地改变反应食物抗原的性质。几项研究已经直接调查的影响TLR2激活T细胞归巢和功能。王等人证明了DCs TLR2和MyD88必要印T细胞与肠道α归航标记4β7和CCR947]。这个导航相关的证据表明Treg肠道归航的固有层是至关重要的持续维护口服耐受的食物(44]。重要的是,固有层的直流子集被证明有高表达TLR2相对于其他淋巴DC数量(48]。然而,在固有层DCs中,CD103+细胞,已知耐受性,TLR2表达较低比其他亚种。这表明TLR2表情DCs或许没有必要开车Treg分化。
Foxp3的表达,与Treg发展,废除了TLR2 T细胞内信号事件(49]。同样,TLR2激活lipopeptide Pam3埋头4可以废除亚群和DCs的抑制能力吗在体外(50- - - - - -52]。矛盾的是,Pam的系统性管理3埋头4提升过继转移亚群的扩张在活的有机体内但减轻他们的抑制小鼠的活动(50]。也许亚群的来源,自然或诱导,影响的性质和敏感性反应TLR2刺激。
很难调和上述数据关于TLR2 Treg函数的废除,这可能是最相关的口服耐受诱导,TLR2的观察可以支持亚群的感应共生的微生物的环境;但是越来越多的证据表明TLR2激活肠道共生的细菌可以促进当地监管反应。微生物群对适当的肠道免疫成熟很重要,这可以解释复杂的实验研究菌群在特定的免疫反应的作用。然而,优雅的研究脆弱拟杆菌引起的小鼠显示亚TLR2激活成功的独特的细菌多糖是必要的肠道殖民(53,54]。同样,益生菌双歧杆菌属对象促进亚群和监管细胞因子在人类生产和功能通过TLR2 [55]。这是最近还表明,益生菌双歧杆菌谕令导致监管il - 10分泌Tr1细胞TLR2 CD103的刺激+树突细胞,从而减少大肠炎症(56]。治疗双歧杆菌属组件或Pam的TLR2激活肥大细胞3埋头4甚至被报道抑制ige肥大细胞脱粒吗在体外和在活的有机体内(57]。
虽然最近的研究显示一个明确的关系有些共生体和免疫耐受性,这些Treg antigen-specificity特征没有充分的反应。此外,研究探索共生体Treg感应和由此产生的抑制炎症往往检查结肠和盲肠中的反应,而很少有人注意到小肠共生体和亚群之间的关系。小肠是一个重要的食物耐受诱导,并且很少有研究解决共生体殖民对食物过敏的作用。我们知道共生的细菌所需的适当水平的亚群MLN的建立,和没有他们口头宽容是不够的无菌小鼠(GF)如图所示,研究[58]。此外,它提出了GF老鼠无法建立口服耐受可能直接关系到这些老鼠的失败在PPs(建立足够的T细胞的数量59]。一些研究也表明,GF老鼠显示更多极化口服抗原反应,导致IgE抗体生产特定于口服抗原和失败是获得耐受性(60- - - - - -62年]。代Rivas等人所做的最近的一项研究表明,小鼠肠道菌群的变化将决定之间的平衡口腔宽容和过敏通过Treg人群参与的口服抗原(5]。Treg和体液的变化反应食物抗原的共生体可能涉及通常,但更直接的调查必须进行充分理解TLR2信号的精确作用在食品宽容。
6。TLR2指导B细胞和IgA的响应
IgA是最丰富的粘膜抗体,平均每天5克分泌在人类粪便63年]。IgA发生既是血清中单体和二聚体受J-chain。IgA二聚体是转移到肠道内腔和其他poly-Ig粘膜表面的受体在iec (pIgR),在抗体参与微生物的免疫排斥。分泌IgA和食物过敏之间的关系尚未完全阐明,但患者选择性IgA缺乏证明受损肠道的粘膜免疫和赤字规定与较高的食物过敏和炎症性肠病64年,65年]。进一步,分泌IgA一直与改善公差花生过敏患者的挑战(66年]。血清和分泌抗原IgA已经被用于减少口服过敏反应(67年和过敏性腹泻68年]在老鼠身上,这表明IgA反应可以在口服过敏原的环境保护的挑战。高分泌IgA已经被记载在小鼠口服治疗食物抗原而天真的动物(69年],抗原IgA是小鼠的血清中检测到在口服免疫疗法治疗(70年]。因此,它可能出现强劲的IgA生产预防食物过敏反应有关。TLR2刺激已经证据确凿的影响B细胞活化和地方IgA的反应。
天真和激活B细胞表达TLR2 [71年]。因此,除了激活iec、DCs和T细胞在粘膜环境中,TLR2配体可以直接在B细胞。最近报道,TLR2休息小鼠B细胞的活化与CD40L刺激可以显著提高扩散,类开关复合,浆细胞分化[72年,73年]。工作Jain等人也表明,TLR2激活B细胞增强他们的能力应对CD40刺激T细胞在抗原表达(73年]。与此一致的是,帕姆3埋头4天真的人类治疗外周B细胞il - 6的结果在生产和IL-1374年),这两个可以促进B细胞活化和抗体生产。特别相关的口头宽容,TLR2刺激B细胞的合成lipopeptide导致淋巴集结B细胞的增殖和随后的抗体生产在一个小鼠模型71年]。此外,刺激人类B细胞TLR2受体激动剂促进IgA生产、J链生产,肠道归航标记CCR9的表达和CCR1075年]。TLR2的描述之前,一位年长的研究Pam lipopeptides发现口服3埋头4(现在已知TLR2/1受体激动剂)并发用口服抗原提升重要抗原等离子IgA和分泌粪便IgA反应在小鼠模型(76年]。最后,表达pIgR和IgA二聚体在iec transcytosis受损没有MyD88信号(77年]。综上所述,这些研究结果确定关键角色TLR2在调节B细胞成熟,扩张,自导,IgA生产,甚至IgA分泌。
证据指向B细胞活化和IgA生产必要包含肠道流明(共生的微生物78年,79年]。同样的原则可以申请食物抗原,但antigen-specificity激活B细胞是在问题。进一步的研究需要阐明是否旁观者TLR2激活肠道B细胞共生的细菌或食品污染物能够促进food-specific B细胞扩张和相关的IgA的回应。
7所示。总结
TLR2越来越肠道免疫学研究的最前沿。TLR2刺激促进肠道屏障功能,B细胞成熟,粘膜归航,IgA反应(图1)。TLR2激活一些物种共生的促进Treg分化。然而,大多数的报告显示,亚TLR2刺激的直接影响是抑制其功能一旦诱导,和系统性TLR2激活促进肠道归航的嗜酸性粒细胞在肠道炎症和影响肠神经功能(图1)。很可能TLR2-dependent轴的调控和敏是塑料和响应TLR2受体激动剂剂量的变化。此外,生理的激活可能在决定后续反应至关重要。例如,本构低品位共生体TLR2刺激可能支持宽容食物,但粘膜屏障的破坏和放大TLR2受体激动剂剂量可以促进局部炎症和致敏食物抗原旁观者。这种情况下需要测试实验为了更好地理解之间的关系TLR2和食物过敏。TLR2激活之间的最后,一个专门的比较小,大肠和随后Treg和B细胞反应是非常重要的对于理解的含义TLR2在食品宽容和过敏。有一个真正的赤字小肠在这个领域的研究。
不幸的是,最基本的问题仍未得到回答:TLR2激活支持或扰乱人类的口腔宽容食物抗原?如上所述,许多证据表明,这可能是这样,但没有足够的证据可以推进TLR2有针对性的预防和治疗策略。与当前兴趣host-commensal交互和食物过敏的日益重要,我们肯定会看到这一领域的迅速发展,将会影响对过敏性疾病和有效的口服免疫。
利益冲突
作者没有利益冲突。
确认
这项工作是由过敏原不错的公司。