文摘

介绍。肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(阻塞性睡眠呼吸暂停综合症)是常见的共存条件与慢性低度炎症状态有关潜在的一些认知,代谢和心血管疾病的发病率。的目标。检查炎症标记物的水平在肥胖社区儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,no-OSA相比,他们与临床和障碍(PSG)变量。方法。在这个横断面,西班牙前瞻性多中心研究,健康肥胖儿童(年龄4-15年)被随机选择和接受夜间PSG,后跟一个早晨空腹抽血。血浆样本化验多种炎症标记物。结果。参加研究的204名儿童被;75有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,定义的阻塞性呼吸紊乱指数(RDI) 3 /小时总睡眠时间(TST)事件。体重指数、性别和年龄相似的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和no-OSA孩子。单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)水平显著高于在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的孩子,与白细胞介素- 6浓度在moderate-severe阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(即高。你好> 5 / hrTST;,而MCP-1水平与更长期的夜间血碳酸过多症有关。结论。il - 6、MCP-1 PAI-1修改在以社区为基础的肥胖儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的背景下进一步加强睡眠障碍的促炎效应如阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。这个试验是在ClinicalTrials.gov注册NCT01322763。

1。介绍

睡眠障碍性呼吸(SDB)是一组常见的疾病,其特征是习惯性打鼾还有不同程度的气体交换变化和睡眠碎片(1]。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是最普遍的疾病影响1 - 4%的儿童发病率高峰2 - 8年左右(2]。近年来,它已成为明显的,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的频率明显增加了肥胖的并发的存在(3),这两个条件的共存与终末器官的发展障碍的风险更高,包括神经认知和行为障碍和心血管和代谢功能障碍(4- - - - - -8]。除了增加氧化应激,炎症通路的激活和传播的背景下免疫失调的有害后果涉及阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(9,10),累积证据强烈支持儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一种慢性的概念,低品位炎症条件(11- - - - - -16]。在这种背景下,现在认识到,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的原因,尽管并不总是,系统性炎症介质的水平高度,c反应蛋白、肿瘤坏死因子等α、il - 6和正-γ(17- - - - - -23),和随之而来的减少抗炎物质,如il - 10,从而平衡倾斜向提高促炎状态(24]。

同样,肥胖一直被认为是一种懒惰和持续的炎症状态的持续活动这些过程促进胰岛素抵抗的发生和血管功能障碍(25- - - - - -29日]。儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和肥胖常常共存,一直以为互动、相互促进的(30.- - - - - -32]。

然而,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的潜在贡献促炎的肥胖儿童尚未严格划定,特别考虑到炎性表型不一致,在肥胖儿童(之前报道33]。因此,我们推测,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症community-recruited肥胖儿童会显示显著差异在等离子体水平的特定的生物标记物,包括炎症标记物。本研究的目的是评估的潜在影响和更好的描绘扰乱睡眠,比如发生在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,一组炎症细胞因子和发病群体的肥胖儿童。

2。对象和方法

204肥胖儿童(4-15岁)从社区招募在古巴nano的多中心前瞻性研究的研究。详细叙述研究的设计是描述其他地方(34]。简单地说,肥胖儿童通过初级保健中心前瞻性的西班牙2007 - 2010年期间,随机选择参加这项研究。这项研究是通过人类在每个参与的中心和主题委员会依照闪光灯声明。这项研究是在ClinicalTrials.gov注册NCT01322763。知情同意是获得每个主题或法定监护人,并同意从12岁以上的孩子。数据编码,所以研究网络中的每个调查员蒙蔽了受试者的个人信息,从而确保机密性。样本和数据对象包含在本研究提供的巴斯克生物研究OEHUN (http://www.biobancovasco.org/),处理与适当的标准操作程序后从伦理和科学委员会的批准。

一般的医疗和睡眠的历史来自所有参与的孩子和父母都是验证西班牙版本的小儿睡眠问卷(PSQ) [35]。每一个孩子进行了一次彻底的体检紧接着就听到了一夜的睡眠研究(PSG)。早上PSG后,血液在禁食条件下了。

2.1。夜间多导睡眠描记术

PSG测试是在睡眠实验室在标准条件下进行的。后,研究取得了运动和技术构件,根据标准的标准定义的美国睡眠医学学会(发布)36]。简而言之,阻塞性睡眠呼吸暂停是指停止气流继续胸壁和腹部运动期间至少两次。呼吸浅慢被定义为减少鼻流大于50%,相应减少至少4%的氧饱和度(热点₂),通过测量脉搏血氧仪和/或终止3秒钟EEG觉醒。阻塞性低通气指数(AHI)被定义为每小时的呼吸暂停和呼吸不足数量的总睡眠时间(TST)。阻塞性呼吸紊乱指数(RDI)计算从respiratory-effort-related微觉醒和呼吸暂停和呼吸不足的数量每小时的测试。儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症”指的是那些拥有RDI≥3 /人力资源体系按照临床实践指南在西班牙(37]。此外,最低点和热点₂,总睡眠时间中热点₂低于90%或end-tidal有限公司₂> 50毫米汞柱发生,记录。血氧饱和度下降指数(ODI)被定义为稀释事件的数量每小时的结核菌素≥4%。值得注意的是,在我们subanalyses定义严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,如阻塞性你好> 5 / hrTST的存在。

2.2。炎性介质化验

等离子体是分开整个早上血液样本来自每个孩子并存储在−80°C到化验。商用ELISA试剂盒具体为每个细胞因子被用来测量水平的il - 6,地震,MCP-1,脂联素,MMP-9,组织apelin C,瘦素(从RayBiotech所有单个包,Inc .)正在乔治亚州,美国),adropin(半岛实验室LLC,圣卡洛斯、钙、美国),osteocrin (MyBioSource、圣地亚哥、钙、美国),和PAI-1 (Assaypro LLC圣查尔斯,密苏里州,美国)。化验进行根据制造商的建议。

2.3。统计分析

描述性数据提出了连续变量意味着±标准差为分类变量(SD)和百分比或比率。分析对比临床和实验室值在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和no-OSA组使用学生的表现t连续测试,测试为分类变量随后费舍尔准确测试。组比较采用单向方差分析是紧随其后的是Bonferroni调整为多个比较。皮尔森之间的相关性是用来比较标记水平和临床参数。应用多元线性回归分析来评估两组之间的关系明显不同标记的孩子。统计学意义是假定在双尾。使用SPSS统计分析软件(版本21.0;SPSS Inc .,芝加哥,IL)。

3所示。结果

3.1。人口数据

来自社区的204名肥胖儿童(年龄4-15年)是从nano研究中,招募111名男生和93名女生,所有满足肥胖标准,也就是说,年龄和性别(体重指数高于95%38]。在这组肥胖儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患病率为36.7%。两组的孩子,那些没有阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和(no-OSA),也有类似的人口统计学和人体测量特征(表1)。

3.2。睡眠研究

PSG结果总结在表2两组。将预期的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和no-OSA类别分配,大部分PSG变量不同,最特别是从睡眠呼吸参数和微觉醒的数量(表2)。相比之下,没有明显差异的总睡眠时间和总时间在床上(表2)。这些研究结果支持这样的设想,即中断睡眠的建筑,也就是说,睡眠破碎,而不是睡眠不足,突出儿童睡眠扰动与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(4]。

3.3。在肥胖儿童血浆炎症介质:阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和No-OSA

炎症标记物中包含在目前的研究中,在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组明显高于2标记,即PAI-1(表3;)和MCP-1(表3;)。在更严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的儿童的一个子集(即。,AHI > 5/hrTST), significantly higher levels of IL-6 emerged (;表3)。此外,MCP-1水平≥30 pg / mL, PAI-1≥3.3 ng / mL授予适度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的风险更高(或= 2,CI_95%= 1.1 - -3.6,;或= 1.8,CI_95%= 1 - 3.2,、职责)。

进一步检查炎症标记物的全球贡献整体炎症状态的每个孩子,我们构建了一个累积“炎性得分”(是),即每一个标记是标准化的使用z分数转换。然后是通过总结所有单独的计算z分数。请注意z分数对脂联素和adropin进行计算,并乘以−1,因为他们的血浆水平已报告的增加减少炎症和肥胖。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的明显更高比no-OSA组(表3;)。

没有炎症标志物水平出现差异的男孩和女孩在全部人群中,除了更高的女孩血浆瘦素水平(17.1和21.3 ng / mL,)。值得注意的是,女孩略低基线和热点₂在PSG水平(平均差~ 0.5%,低体重指数%)和一个趋势(96.8和96.7%,)。

3.4。相关性分析

首先,我们检查了各种生物标记是否与PSG-derived措施和人体测量完整的队列(;表3)。MCP-1水平较高与海外相关(;),TCO₂> 50 (;)和峰有限公司₂水平(;)。这些相关性仍具有统计学意义在调整了年龄、性别和体重指数。瘦素与BMI的增加呈正相关,女性性别、年龄和短睡眠时间,这种联系仍然显著甚至其他混杂因素调整后()。高瘦素水平也与睡眠效率低(年龄调整后),但这种影响体重指数调整后消失了。脂联素是与年龄和体重指数负相关(;),而年龄调整脂联素水平边缘与体重指数相关()。

此外,与BMI有很强的正相关关系(,),颈围(,)、年龄(,),TCO₂> 50 (,)和与结核菌素负相关(,)和睡眠效率(,)。在线性回归模型中,包括所有上述变量有显著相关性,BMI和TCO₂> 50独立预测更高的是(,;,)。

接下来,我们检查是否有特定的标记可能是有用的在预测临床相关的组件中睡眠呼吸障碍的75名儿童阻塞性睡眠呼吸暂停,即睡觉碎片,间歇性低氧血症和高碳酸血症。皮尔森相关系数(PCC)提出,只有年龄调整后仍具有统计学意义的结果给出了下面,考虑到相当大的指标水平变化的函数(表4)。重要的海外开发协会MCP-1水平观察和(;),最低点热点;₂(;),TCO₂> 50 (;)。MCP-1海外开发协会与保持重大调整后的年龄,性别和体重指数。瘦素与低结核菌素(,)。Adropin降低总时间在床上(;),基线热点;₂(;),峰有限公司₂(;),TCO₂> 50 (;)。MMP-9降低总时间在床上(;)和更高的TCO₂> 50 (0.273;)。最后,组织apelin C和TCO表现出强烈的正相关关系₂> 50 (;)。

在多变量分析中,包括所有的标记水平在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组针对纠正intermarker相关性,年龄调整MCP-1水平仍然是唯一独立预测TCO的炎性介质₂> 50 (,)。此外,年龄调整瘦素水平在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组独立预测低结核菌素(,)。炎症评分(是)在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症相关组与更高的TCO₂> 50 (,),边缘与颈围协会(,)。只有更高的TCO₂> 50独立预测更高的是(,)在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组模型,包括年龄、体重指数、颈围。

4所示。讨论

目前的发现提供了增量的证据表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的存在经营作为一个独立因素增加系统性炎症发生在肥胖儿童。我们的数据表明,两个血液标记的水平,即PAI-1 MCP-1,增加与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在肥胖儿童,这样MCP-1 > 30 pg / mL的血浆浓度和PAI-1 > 3.3 ng / mL提供可靠的预测存在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。此外,在与严重肥胖儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的一个子集,il - 6水平也显著提高。此外,整体的炎症状态,从炎症评分(是)推断,任意相加求和的所有当前标记的相对水平化验在这项研究中,在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组显著增加,表明总体加剧炎症负载在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。有趣的是,也表现出显著的关联与BMI和总睡眠时间和效率以及血碳酸过多症的持续时间。

在讨论我们的研究结果的潜在影响之前,我们将主要集中在这三个炎症介质在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组明显升高,MCP-1 PAI-1, il - 6。单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)是一个碳碳趋化因子家族的核心成员负责吸引单核细胞炎症网站(39]。MCP-1增加与肥胖,在招募巨噬细胞在脂肪组织中发挥作用在成人肥胖病人(40- - - - - -42),与胰岛素抵抗和2型糖尿病患者43]。这种细胞因子,也是高度表达血管发炎,是一个强有力的吸引子lipid-activated单核细胞参与炎症的信号级联相关血管功能障碍,动脉粥样硬化和心脏事件(44,45]。的孩子,也有证据表明,MCP-1增加与肥胖(46,47]。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,MCP-1海拔已报告在成人患者,并与CPAP治疗MCP-1水平降低(48,49]。负协会报道ODI与MCP-1水平之间本是意料之外考虑到MCP-1基因表达增加应对缺氧和似乎与成人患者的血氧不足的程度阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(50]。PAI-1是组织纤溶酶原激活物抑制剂,主要功能的抑制血浆纤维蛋白溶解。PAI-1增加等离子体被认为扮演一个角色在内皮功能障碍的病理生理学和壁血栓51]。PAI-1最近被证明有很强的相关性与已知的成年人和代谢疾病的风险因素提出了作为生物标志物代谢综合征(52]。同样,PAI-1水平较高有关儿童的微血管并发症患病率较高,以及贫穷的1型糖尿病患者的糖尿病控制和高脂血症(53]。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的背景下,高水平的PAI-1之前描述的成年人(54,55]。这里,我们首次显示,肥胖儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症PAI-1等离子体水平较高,支持这一概念,这种变化可能反映一个潜在的血管功能障碍的风险,即使专门收购内皮功能的措施。的确,内皮功能障碍在儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的早期发展这个主题最近的和强烈的研究努力导致微血管床的演示的目标阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(7,8,56- - - - - -58]。白细胞介素- 6是一个广泛表达促炎细胞因子和不良心血管的危险因素的结果59]。il - 6信号通路参与肝脏合成c反应蛋白(CRP)和c反应蛋白升高与睡眠呼吸紊乱,儿童,c反应蛋白和il - 6水平与血氧不足的程度和睡眠中断,独立于肥胖的程度(60]。il - 6水平升高已经反复描述在成人和儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(61年,62年],il - 6基因的遗传变异与儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,可能考虑增加CRP水平在那些孩子23]。因此,moderate-severe组的il - 6水平的增加阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的孩子可能提供一个有用的指标的存在更严重的临床表型。然而,我们不能排除这样一种可能性,即不同基因背景在该人群可能占发现il - 6血浆浓度升高的可能性下降最近报道在比较美国和希腊的孩子23]。

我们的研究是第一个检查一个大型社区的儿童的肥胖儿童(即。,not clinically referred children) and evaluated these children in an unbiased fashion for the presence of sleep-disordered breathing. These were therefore a priori healthy children without any preexisting conditions except for the presence of obesity. All previous studies in which the proinflammatory effects and metabolic consequences of obesity were explored consisted of symptomatic, clinically-referred obese children being evaluated for management of their obesity and with a high prevalence of OSA, precluding systematic determination of the relative contribution of OSA to the inflammatory profile of obesity [3,18,19,63年,64年]。正如上面报道的,增加个人炎症标记物和整体是阻塞性睡眠呼吸暂停综合症组独立于肥胖的程度。此外,所有3标记被阻塞性睡眠呼吸暂停综合症被归结病理生理改变角色在心血管功能障碍,从而表明阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在肥胖儿童可能会使他们更严重的心血管疾病表型和早期发展心血管发病率。基于我们之前的研究显示,肥胖儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症有更高比例的内皮功能异常(7],似乎更激进的诊断和干预措施保证并行存在的肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的症状。相反,温和形式的儿童睡眠呼吸障碍,也就是说,RDI < 3 / hrTST,系统性炎症标记物,较低,可能证明准方法策略最近建议(65年]。

一个有趣的协会之间增加BMI和瘦素水平和减少总睡眠时间在一夜之间巴黎圣日耳曼。这样的协会同意流行病学研究显示,睡眠不足与增加肥胖,增加食欲、瘦素水平升高在成人(66年),和类似的最新发现的孩子67年]。值得注意的是,减少持续时间不是阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的主要特性,证实了类似的总睡眠时间在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和no-OSA孩子目前的研究。

强劲的长期血碳酸过多症之间的联系和增加炎症值得评论。Obesity-hypoventilation综合征(OHS)儿童是相对罕见的条件,特点是气道阻塞和有限公司₂保留(68年]。羟基相对诊断,并在成人与受损的日常运作和有关的风险增加糖尿病和心血管发病率(包括全身和肺高血压、缺血性心脏病和衰竭信号),以及住院和死亡的风险更高(69年- - - - - -72年]。肺泡肺换气不足的发生在睡眠中是更常见的在肥胖儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的孩子相比不肥胖73年,74年),本研究首次展示了儿童增加了公司的可能性₂保留可能代表一个高危组。

总之,系统性炎症在肥胖儿童阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,进一步支撑扰乱睡眠的贡献和气体交换异常炎症级联。还需要进一步的研究来调查的角色PAI-1标记的内皮功能障碍和高碳酸血症的作用增加了炎症和终末器官损伤与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在肥胖和nonobese孩子。

利益冲突

作者没有利益冲突声明。

确认

莱拉Kheirandish-Gozal和大卫同时支持格兰特hl - 65270来自美国国立卫生研究院。社会支持的nano研究西班牙呼吸(SEPAR)和Mutua Madrilena。作者感谢对象和他们的父母为他们的参与和巴斯克生物Research-OEHUN协作。作者要感谢西班牙睡眠的成员网络:爱丝特雷娜Ordax Carbajo,医学博士(de布尔戈斯大学医院);安娜伊莎贝尔Navazo-Eguia医学博士(de布尔戈斯大学医院);玛丽安马丁内斯马丁内斯,医学博士(医院Valdecilla大学,桑坦德银行);马里兰州至理名言罗梅罗圣托马斯医院(Val D ' hebron);费尔南多•Masa-Jimenez医学博士(医院圣佩德罗•德•阿尔坎塔拉,卡塞雷斯);克里斯蒂娜•马丁内斯Null(医院Araba大学,维多利亚);安东尼娅Barcelo-Bennassar博士(医院儿子Dureta,马洛卡帕尔马)。