文摘
在过去的几年里,已经取得了重大进展在理解的角色disintegrin 33和金属蛋白酶(ADAM33)在哮喘。以前的观测与哮喘协会已经复制在全球33个不同人口样本。我们和其他人进行关联分析和荟萃分析和提供了进一步的证据,一些多态性ADAM33哮喘的危险因素,尤其是在亚洲人口。此外,几项研究已经表明,表观遗传变化标志着ADAM33 DNA甲基化模式的改变,导致潜在的负面生物效应。最后,虽然ADAM33是未知的生物活性,ADAM33可能发挥作用在气道重塑由于其高表达在上皮细胞,肌成纤维细胞,和气道平滑肌细胞(asmc)及其在促进血管生成作用和刺激细胞增殖和分化。因此,ADAM33代表一个承诺目标哮喘。然而,进一步的调查显然是需要发现功能性ADAM33基因多态性和遗传或表观遗传因素的作用赋予环境暴露诱导哮喘遗传易感性在哮喘以及生物功能。反过来,这将打开的可能性ADAM33哮喘治疗的目标。
1。介绍
哮喘是一种复杂的气道炎症紊乱的气流梗阻引起肺和支气管高反应性(BHR)各种刺激和喘息的症状,咳嗽和呼吸困难。它继续产生严重影响全球公共卫生问题,影响全世界估计有3亿人(1]。预防和治疗哮喘的主要障碍一直是我们不完全了解其病因学和生物机制。最近的研究改变了我们对哮喘的认识从一个纯粹的炎性疾病疾病炎症和结构组成也同样涉及(2]。哮喘是通常与结构重构的相关航空公司的特点是气道上皮损伤,壁增厚,牙龈纤维化(2,3]。虽然环境因素是重要的在哮喘的起源和发展,人们普遍认识到,哮喘有很强的遗传因素和基因与环境之间复杂的相互作用的结果(3- - - - - -5]。在过去的十年中,我们已经取得了巨大进展,在哮喘与许多基因的基因研究确定为asthma-susceptible基因。这些,disintegrin 33 (ADAM33)和金属蛋白酶基因的第一部小说易感性基因是哮喘和(AHR)被定位克隆[气道高反应6),已经在全世界33个不同人口样本复制(7]。最近我们和其他人进行荟萃分析,提供了进一步的证据,一些多态性ADAM33哮喘的危险因素,尤其是在亚洲人口。尽管ADAM33仍然未知的生物活动,我们推测ADAM33可能与气道重塑因为其高表达在气道成纤维细胞,myofibroblasts,保护气道平滑肌细胞及其功能越来越多的修复过程8]。ADAM33在这篇文章中,我们回顾了研究,包括复制ADAM33多态性之间的关联和荟萃分析从原始研究和哮喘和相关表型的不同人群,尤其是在亚洲人群中,表观遗传机制ADAM33哮喘,哮喘的发病机理和可能的生物链接。
2。协会ADAM33基因多态性与哮喘相关的表型
第一asthma-susceptibility轨迹识别的定位克隆报道了范Eerdewegh et al . 480年全基因组扫描哮喘的一对家庭从英国和美国之间透露的证据联系哮喘和BHR 20号染色体上p13(图1ADAM33所在),和与哮喘相关的6]。ADAM33属于disintegrin和metalloprotease家庭成员代码zinc-dependent metalloproteases。它是一种跨膜发酵菌糖蛋白。ADAM33蛋白港口几个领域,包括pro-metalloprotease-like disintegrin-like, cysteine-rich,表皮生长因子,跨膜和胞质域便于参与许多细胞过程(9- - - - - -12]。其粘附域以及蛋白酶域使其独家在细胞表面的蛋白质。的催化去除prodomain激活信号为亚当的蛋白质(12]。ADAM33是一个复杂的分子的表达受到限制主要包括气道成纤维细胞、间充质细胞myofibroblasts,平滑肌细胞(6,13]。图1ADAM33基因的示意图表示在20号染色体,包括ADAM33基因定位(A),所有最常见的多态性研究学习小组在全球人口(B)。ADAM33包括22个外显子大小的碱基对(C)与不同的基因组领域(D),造成几个重要ADAM33基因的生物功能,包括细胞的激活、水解、附着力、融合、和信号(E)。
后Van Eerdewegh等的研究中,进行了大量的研究。例如,霍华德和他的同事们从原始研究和评估选择8 ADAM33 snp提供进一步证据四病例对照哮喘和哮喘populations-African美国(AA),美国白人,西班牙,荷兰高加索人(14]。虽然协会被至少一个SNP在每个人口,没有SNP视为在所有这些研究人群与哮喘表型相关。与哮喘家庭研究中也发现了。沃纳等人分析了15高度选择ADAM33 snp 171年德国家庭,发现snp F + 1,和圣圣+ 4 + 5与哮喘有关(15]。其他一些报告表明ADAM33多态性显示与FEV1下降在成人哮喘16)和肺功能受损在3和5岁17),分别。相比之下,一些研究未能复制协会583年的一项研究包括拉美裔(波多黎各和墨西哥)三人小组18),一项研究在人口众多的北美哮喘三人小组19]。在亚洲人群,相关ADAM33 snp是不同的。气和他的同事报道,SNP S2与哮喘的风险有关中国汉族人口20.]。然而,在相同的人口,杰等人没有找到S2但发现重大协会协会snp F + 1, T1, T2 (21]。在泰国人口Thongngarm等人发现SNP S2和圣+ 4与哮喘易感性有关(22]。我们进行了一项研究在一个印度人口和评估协会14 ADAM33 snp (F + 1, V4,圣+ 4,S2,圣+ 5,V2, T2, T1,公元前+ 1,q1, S1, S + 1对3的,和T + 1),发现8个snp (F + 1, V4,圣+ 4,S2,圣+ 5,T2, T1,和S1)与哮喘(23- - - - - -26]。在网上补充表1(见补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2014/572025),我们列出了26研究提取PubMed的不同组的数量。而研究表明,ADAM33基因多态性在授予对哮喘的易感性是重要的,数据是有争议的。此外,真正的病因不同,决定了哮喘易感性仍不清楚。此外,许多这样的个人研究样本量相对较小,统计动力不足。最后,值得注意的是,环境暴露可能调节基因关联中观察到不同人群(基因-环境相互作用)。事实上,Reijmerink等人证实,交互在子宫内的香烟烟雾暴露ADAM33导致肺功能下降和BHR(的发展27]。同样,我们也观察到增强协会ADAM33 SNP V4和减少吸烟者中残杂合的(28]。
最近,我们观察到一个相关的哮喘ADAM33圣+ 5明显与交通拥挤,空气污染的迹象,在印度总共有386个人。交通拥挤是定义基于距离交通拥挤(29日]。我们发现正常基因型纯合的重型traffic-predicted百分比(CC),杂合的基因型(TC),和圣的纯合突变基因型(TT) + 5 SNP是4.4,33.3和62.2%,分别。相比之下,nontraffic CC区预测百分比,TC,圣+ 5和TT SNP是13.5,42.6和43.9%,分别为(,,;图2),表明TT基因型可能防止交通拥挤。这些发现表明,暴露在环境化学物质,加上遗传变异,可能导致哮喘的风险增加。
3所示。ADAM33基因多态性和哮喘的风险:一个荟萃分析
在协会的研究中,可能有一些积极的结果可能是似是而非的和一些负面的结果可能是低统计力量的结果。可能是由于其较小的样本量或方法论的负债,如选择一个适当的对照组。荟萃分析可能是决定反射效果的一种手段。从概念上讲,荟萃分析使用统计方法结合来自多个研究结果(30.]。它已被广泛用于基因关联分析,从不同的研究结果结合相对更大的样本量。具体来说,结合一些研究样本可能使更大的权力,而不是个人研究或可能增加趋势协会在小个体研究。此外,荟萃分析可能有助于确定致病基因多态性与一致性和量化精度的遗传风险。因此,在评估中,我们总结了主要的荟萃分析,看看这些ADAM33 snp与哮喘有关增加样本容量,在亚洲人口(包括我们的荟萃分析31日]。
在我们的研究中,我们回顾了13研究12 ADAM33多态性在亚洲人口和定量总结ADAM33单核苷酸多态性之间的关系(S1, V4, T1,圣+ 4,T2, F + 1, S2, q1, T + 1,圣+ 5对3,和S + 1)和哮喘使用荟萃分析。主导和LL) (MM +毫升、隐性(毫米与ML + LL)添加剂(MM对你),和等位基因模型(M和L)被用来估计ADAM33基因多态性之间的关系和哮喘的风险在3270年总共有6212个人组成的病人和2922个对照组。重大协会发现圣+ 5,S2, T1优势比从1.67到4.34在整个人口(31日)(图3)。荟萃分析的证据支持的概念角色snp圣+ 5,S2, T1 ADAM33基因赋予对哮喘的易感性在亚洲人口。最近,梁等人进行类似的分析总结ADAM33多态性之间的关联和哮喘的风险共有29个病例对照研究,14个snp。虽然他们没有找到协会ADAM33 snp S1,它们完全,V5, S + 1, S2,圣+ 4,圣+ 7圣+ 5和q1,重大协会观察T1, V4, F + 1,和T + 1在整个人口。有趣的是,一个积极的结果被发现为T1, V4, F + 1, T2多态性只在亚洲而不是在欧洲和拉丁美洲。这个荟萃分析提供了进一步的证据表明,T1, V4, F + 1,和T2 ADAM33基因可能是哮喘的主要危险因素,尤其是在亚洲人口(32]。另一个荟萃分析由歌十等人包括13个研究报告ADAM33 SNPs和哮喘之间的关系组成的共12875例4942个病人和7933个对照组。歌et al。的snp s集团是有限的选择。这组选择的只有5 ADAM33 SNPs,命名为S2,圣+ 4 F + 1, S1, V4。他们发现ADAM33 SNP S2授予对哮喘的易感性在欧洲和亚洲人和成年人(圣+ 433]。综上所述,这些荟萃分析表明,ADAM33 snp授予对哮喘的易感性。不同种族人群显示不同的单核苷酸多态性的关系,也可能是在连锁不平衡在ADAM33因果变异。还需要进一步的研究来确定功能的突变,这可能调节ADAM33函数,随后哮喘的发展。荟萃分析结果还突出了这样一个事实:没有任何一个SNP与哮喘有关的所有人口研究。这可能是由于复等位基因的复合效果,多种基因和环境因素。例如,给定的SNP的影响可以被限制在一个民族或人群;因此,可能存在遗传差异亚型的哮喘,如儿童、成人和过敏/ nonallergic。其次,这可能是由于不同接触过敏原,这可能改变从一个地理区域到另一个和他们的交互与遗传因素(s)可能会有所不同。第三,连锁不平衡模式之间存在确定的SNP和未被发现的致病基因缺陷可能不同人口从一个到另一个(34]。因此,通过了解遗传因素及其与环境因素的交互对于每个人口,这将帮助在发展中有效预测标记多因子疾病如哮喘。
(一)
(b)
(c)
(d)
4所示。表观遗传机制ADAM33哮喘
几项研究已经表明,哮喘的发病机制可能受到表观遗传调控的影响。到目前为止,已经有4 ADAM33 DNA甲基化和哮喘研究[35- - - - - -38]。杨等人研究了CpG岛在其启动子的甲基化状态ADAM33,及其与ADAM33表达式。有趣的是,他们发现,中央人民政府网站的启动子(362−+ 80)ADAM33在上皮细胞但hypomethylated hypermethylated ADAM33-expressing成纤维细胞(35),表明甲基化状态控制ADAM33细胞类型特异的方式在一个表达式。同一组的研究报道,没有观察到变化ADAM33启动子的甲基化状态在正常或哮喘成纤维细胞。然而,他们发现转化生长因子2 (TGF -β2)会使ADAM33 mRNA表达在正常和哮喘成纤维细胞与脱乙酰作用引起染色质凝结在ADAM33子组蛋白H3,脱甲基lysine-4 H3, lysine-9 H3的甲基化。来自本研究的发现表明,TGF -β2抑制染色质修饰ADAM33 mRNA表达的表达,而不是通过DNA甲基化基因沉默(36]。这进一步支持了一个最近的研究调查ADAM33在成人哮喘的甲基化模式37]。他们设计了一个病例对照研究50哮喘病人和50岁——sex-matched健康对照检查CpG ADAM33基因的甲基化之间的关系和哮喘使用亚硫酸氢脱氧核糖核酸修饰和测序。总共14 CpG网站的外显子9 ADAM33基因高度甲基化(100%)被发现在所有个人,但没有明确哮喘之间的DNA甲基化模式差异和控制组织了。负面观察可能是由于有限的样本大小和混杂因素(如环境因素。改变在表观遗传标记与风险相关的哮喘,尤其是空气污染和烟草烟雾,以及哮喘表型(38]。我们假定暴露在环境化学或过敏原可以改变ADAM33的DNA甲基化模式,导致潜在的负面生物效应,如异常的基因表达和ADAM33-involved气道重塑。还需要进一步的调查研究ADAM33的表观遗传变异更大的人口有或没有考虑环境因素。因此,表观遗传机制可能代表一个有前途的方向,在一定程度上解释了继承和哮喘的免疫生物学。
5。生物链接ADAM33哮喘
ADAM33已被确定为一个哮喘易感性基因;然而,ADAM33在哮喘的发病和进展中的作用仍有待阐明。ADAM33主要是表达间充质来源的细胞,主要是成纤维细胞,myofibroblasts,和平滑肌细胞,表明在气道重塑(参见图一个可能的作用4)[6,13,39]。的确,增加表达ADAM33中检测出人类与哮喘气道从学科相比,在控制。进一步增加表达与哮喘严重程度从轻微到严重发展和与肺功能定义为FEV1% [40,41]。我们调查ADAM33蛋白的表达在哮喘患者支气管活检组织来自27个和7 nonasthmatic控制(42]。我们第一次发现ADAM33蛋白在上皮的表达增加,平滑肌和间充质细胞的哮喘病人相比,那些nonasthmatic控制。鉴于小样本大小,我们没有找到ADAM33表达和哮喘的严重程度之间的相关性。ADAM33主要是表现在气道平滑肌细胞(ASMC)、林等人调查是否ADAM33蛋白表达与ASMC力学在卵白蛋白——(卵子)致敏大鼠模型。增加ADAM33表达式在OVA-sensitized asmc的老鼠相比,nonsensitized老鼠。重要的是,ADAM33表达呈正相关,细胞刚度,牵引力,和表达vinculin Factin,表明ADAM33是ASMC的中介功能障碍在哮喘43]。这些表达ADAM33增加上皮细胞在哮喘病人,asmc在allergen-induced动物模型进一步支持的可能性ADAM33可能在气道重塑中发挥作用。
尽管ADAM33涉及重构的机制尚不清楚,有人建议ADAM33可能影响epithelial-mesenchymal营养单元(EMTU) [35,44]。此外,ADAM33原因的可溶性形式快速体外诱导内皮细胞分化和新血管形成体外和体内,这表明ADAM33能促进血管生成,导致气道重塑。TGFβ是一种多功能细胞因子,起着至关重要的作用在细胞生长,分化,免疫调节和被认为是一种气道重构的主要中介(45- - - - - -48]。最近的研究表明,在TGF中断β1信号为人类过敏疾病[强加了一个强烈的倾向49]。具体来说,TGF增加活跃β1已经从哮喘病人中观察到航空公司[50),在实验小鼠过敏性气道炎症(51]。因为TGFβ1能促进ADAM33 ectodomain脱落和抑制ADAM33表达式,TGF可能活跃β1可以通过调节引起成纤维细胞分化和增殖ADAM33表达式,随后导致气道重塑。总结,如图3TGF,我们假定(1)活跃β1释放损坏/修复上皮反复过敏原和环境化学的挑战可能会导致异常的过度招聘间充质干细胞(msc),导致成纤维细胞/ myofibroblasts积累和进步的纤维化和病理重构由于其分化成myofibroblasts能力(52];ADAM33可能需要这个过程。(2)这些活跃的TGF发布β1可以直接调节ADAM33表达式和随后的功能;(3)过敏原和环境化学物质可以打扰气道上皮的完整性和导致增加渗透过敏原和化学品,导致激活先天免疫细胞(如树突状细胞(dc))通过c型凝集素受体(clr), toll样受体(通常),和芳基碳氢化合物受体(AhR),这将直接自适应免疫系统细胞Th2细胞发展的upregulation ADAM33 mRNA表达(53];和(4)环境因素与遗传或表观遗传变化ADAM33(环境和遗传因素)之间的相互作用,可能导致ADAM33的异常表达在上皮细胞,成纤维细胞、气道平滑肌细胞。所有这些可能加强,可能导致气道重塑的发展。
6。结论
在本文中,我们回顾了研究对ADAM33基因关联的复制和荟萃分析在不同人群和哮喘及其相关表型。包括关联研究和荟萃分析,而研究表明,几个ADAM33基因多态性(如圣+ 5,S2, T1)授予对哮喘的易感性是重要的,数据是有争议的,而真正的诱发变异还没有被确认。许多因素可能与故障识别真正的协会和因果变异,包括样本大小、环境改造(遗传和环境因素之间的相互作用),人口混合类型的临床哮喘发病的年龄和治疗的历史。因此,大规模的研究在不同的民族,但年龄,性别,和环境exposure-matched人口需要继续研究。此外,很少有,但重要的是,研究调查的影响在表观遗传调制ADAM33函数。改变表观遗传标记已被证明改变ADAM33的DNA甲基化模式,导致潜在的负面生物效应。因此,代表一个有前途的表观遗传机制研究哮喘的发展方向。最后,虽然ADAM33是未知的生物活性,有人建议ADAM33可能发挥作用在气道重构,因为它表达在上皮细胞,肌成纤维细胞,asmc和它的角色在促进血管生成刺激细胞增殖和分化。很可能ADAM33调和环境暴露诱导气道炎症和重塑通过激活TGF可能发生的β信号和几个主要的受体(clr, AhR,通常)。因此,ADAM33代表一个承诺目标哮喘。然而,显然是需要进一步的研究来发现功能的单核苷酸多态性,遗传和表观遗传因素的作用赋予遗传易感性环境暴露诱发哮喘,哮喘和生物功能。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)授予RO1ES021739-01A1 (Peisong Gao)和印度政府(BT / PR7115 /地中海/ 14/955/2006雪莉Awasthi)。
补充材料
我们列出了ADAM33基因多态性在共有26个不同的研究从PubMed提取。