文摘

病毒感染与慢性炎症和,在某些情况下,癌症发展。虽然病毒感染能够消灭病原体激活免疫系统的反应主要是通过炎症机制,现在认识到,这种炎症条件也有利于肿瘤的发展。事实上,它是描述病毒,如丙型肝炎病毒(HCV)、eb病毒(EBV),人类乳头状瘤病毒(HPV)或人类t细胞淋巴病毒1型(htlv 1),是重要的肿瘤恶性肿瘤的危险因素。炎症反应是一项基本的免疫机制涉及许多分子和细胞组件所释放的细胞因子和趋化因子组成的各种炎性细胞。在平行于这个过程,一些内源性招募组件释放抗炎介质恢复体内平衡。的开发工具和策略使用病毒劫持免疫反应主要是与调控t细胞(Treg)的存在可以抑制炎症和其他效应细胞的抗病毒反应。在本文中,我们将关注当前的理解自然的作用和诱导Treg控制和解决炎症反应中丙肝病毒,htlv 1和EBV-associated癌症。

1。介绍

癌症是一种严重的疾病和死亡的主要原因。它可以开发后,细菌,寄生虫,或病毒感染1]。病毒和细菌可以导致慢性炎症和被认为导致每年120万多例感染相关性疾病(2,3]。例如,丙型肝炎病毒(HCV), eb病毒(EBV),人类乳头状瘤病毒(HPV),卡波济肉瘤相关疱疹病毒(KSHV),和人类t细胞淋巴病毒1型(htlv 1)是恶性肿瘤的重要风险因素,如肝细胞癌(HCC),鼻咽癌(NPC),子宫颈癌,卡波济肉瘤(KS)和成人t细胞白血病(ATL),分别为(4- - - - - -6]。这种病毒通过炎症相关的机制除了抑制肿瘤抑制基因(7]。它已经表明,一些病毒细胞转换发生在病毒基因组与宿主细胞的DNA。这些病毒被称为致癌病毒,也就是说,人类肿瘤病毒(5,8]。因此,这个结果不可控的细胞生长发生侵犯周围组织和恶性肿瘤细胞的扩散。病毒感染或肿瘤细胞的激活免疫系统的反应涉及范围广泛的组件恢复下两个一般的反应:“先天免疫反应”包括主要中性粒细胞、单核细胞、树突细胞和“适应性免疫反应”这意味着B和T淋巴细胞。先天反应提供了对入侵病原体的第一道防线。它会导致的初始传播感染的停止激活适应性免疫和其他次要宿主防御机制(9,10]。自适应免疫反应是由B和T淋巴细胞介导的(11,12]。这种免疫反应的主要目标是消除病原体主要通过炎症机制(13]。的确,炎症和免疫可能影响不同发展阶段的癌症和炎症和先天免疫通常施加protumorigenic效果而适应性免疫可能产生抗癌作用[14]。然而,现在认识到炎症条件有利于肿瘤的发展(2,15]。然而,炎症的作用在各种各样的疾病,如癌症刚刚评估(14,16]。在急性炎症似乎antipathogenic响应的一部分,慢性炎症也可以导致癌症(16]。

炎症反应是一项基本的免疫机制已知局部保护组织对刺激的反应,感染、损伤、过敏,和肿瘤。炎症的特征是发红、疼痛,和厚度。这个过程包括几个分子和细胞组件组成的脂质炎症介质(白三烯、前列腺素等)和细胞因子(干扰素γ,肿瘤坏死因子αIL2 IL12,等等),以及趋化因子(CCL20、CXCL10 CCL22, CCL17,等等),所释放的各种促炎细胞如T辅助(Th) 1, Th17, Th9, Th22,单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和癌症细胞自身(6,13,15,17- - - - - -19]。促炎因子的释放,这些细胞会导致众多促炎细胞感染的招聘网站(6]。与此同时,许多其他细胞也招募了为了控制炎症,避免慢性炎症,特点在许多慢性疾病,如癌症。因此,一些内源性招募组件会释放抗炎和proresolving介质恢复体内平衡。丙肝病毒抗原将激活体液和细胞免疫反应。免疫系统的机制和策略的发展恢复免疫内稳态主要是与Th2但主要调控t细胞的存在可以抑制炎症和其他人的反应效应器细胞(11,19,20.]。

调控t细胞(Treg)是专业的子集能够识别的适应性免疫反应的抗原肽MHC I和II类提供的通过他们的细胞。Treg细胞抑制autoreactive t细胞,减轻炎症反应,诱导宽容,和调节宿主的免疫反应的自身免疫性疾病,过敏,或癌症占据10,19]。阐述了“抑制t细胞”假说Vadas 1976年和他的合作者,但共同的术语“调控t细胞”首次出现在1995年与坂口(21,22]。在人类中,缺乏Treg细胞与多系统自身免疫性疾病被称为整个(即。、immunodysregulation polyendocrinopathy enteropaty, x综合征)(23]。因此,Treg细胞似乎是自身免疫性疾病的主要抑制剂。

十年来,Treg广泛描述参与癌症。事实上,大多数chemoattracted Treg细胞的肿瘤组织,他们本地增殖和分化成不同的Treg细胞亚群强烈抑制tumor-antigen-specific效应t细胞的激活和扩大(18,20.]。CD4 +调控t细胞是指主要Treg子集,几十年来被描述。根据他们的起源和细胞表面标记物的表达,我们可以区分两种不同类型的CD4 +人类调控t细胞。简单地说,第一种是天然的调控t细胞(nTreg)源于胸腺。在体外,这些细胞无能与转录因子的特点是高表达forkhead盒3(具体),一个本构的细胞表面表达CD25(白介素2受体alpha-chain),细胞表面和胞质表达CTLA4 (coinhibitory受体细胞毒性T淋巴细胞抗原4)(11,19,23]。因为他们的描述,提出了额外的分子Treg标记。这包括GITR(激素性肿瘤坏死因子受体家族相关蛋白)24),PD-1(程序化死亡1),LAG3(淋巴细胞激活基因3)(20.,25],HLA-DR [26),CD45RA / CD45RO [27CD28、CD62L (L-selectin), CD44 (costimulatory分子),CCR7(7)趋化因子(碳碳主题)受体,趋化因子受体CXCR4, OX40 (CD134)、叶酸receptor-4 [28],CD39 [29日]。自然Treg细胞也表现为缺乏或减少CD127的表达(白介素受体alpha-chain) [30.]。它已经证明nTreg发挥其抑制的功能通过细胞间contact-dependent机制通过膜结合分子或免疫抑制细胞因子的分泌31日]。例如,高CD25表达nTreg细胞使其有能力消费大IL2从而增殖细胞因子的浓度,nTreg可能抑制周边t细胞的增殖和诱导细胞凋亡。此外,CTLA4与CD80 / CD86和从而抑制t细胞聚集有关。此外,生产TGF nTreg细胞β(转化生长因子β)和IL10(白介素10)减少抗原表示,为了防止抗原呈递细胞(apc)成熟和诱导细胞周期阻滞。CD39和CD73表达式,nTreg细胞也抑制ATP代谢,从而促进细胞周期阻滞(31日]。第二个监管CD4 + t细胞数量由诱导或自适应Treg细胞可分为3子集。首先,我们区分Tr1监管1型或T细胞分泌大量的IL10与温和TGF的分泌有关β。这个子集的特征是CD4、CD18 CD49b, LAG3,和GATA-3表达,缺乏具体、相对CD25表达(32]。Tr1是无能在体外和他们通过IL10抑制细胞增殖的生产(33]。其次,我们区分Th3或辅助T 3,可以以一种温和的TGF的生产β、IL4 IL10。由于TGFβ存在,天真的CD4 + t细胞可以分化成Th3细胞具有一个重要的角色在否定自身免疫反应,促进口腔宽容。有一些证据表明Th3细胞可以表达一些nTreg分子如CD25、FOXP3, CTLA4 [27,34]。第三iTreg的子集,研究越少,iTR35或IL35-producing-CD4 + t细胞。IL35最近,它已被证明,由两个亚基IL12p35 Ebi3,可能诱导调控t细胞的出现,调解压制IL35-dependent的方式(11,19,25,35- - - - - -37]。一般来说,CD4 + t细胞诱导监管结果的边缘效应t细胞的分化抗原的性质或cytokinic环境(11,36,38]。因此,他们代表Treg出现在癌症的主要部分(39]。

其他t细胞的数量描述展示监管职能由CD8 + Treg [27,40]和CD3 + CD4−CD8−Treg细胞(41]。这些细胞随后减少细胞毒性的启动CD8 + t细胞,调节细胞间的免疫反应机制,促进宽容的发展(42]。一些CD8 + Treg子集的特点是大量的标记的表达CD25、CTLA4, FOXp3, HLA-DR, CD28、LAG3, GITR。他们的抑制功能在细胞间施加contact-dependent方式nTreg中观察到。一些CD8 + Treg细胞可能当别人拥有一个外围胸腺起源。除此之外,也有自然杀伤细胞调控t细胞(NKT Treg)产生的胸腺可CD4 +、CD8 +、CD4−CD8−或CD4 + CD8 +。后者分泌IL4 TGFβ,IL10诱导抗原呈递细胞的细胞毒性细胞间contact-dependent机制(43]。另一个小的子集TregγδT调节细胞与粘膜相关公差在人类[44]。

总结他们的功能,Treg细胞(自然和诱导)提供了一个重要的机制维护中央和周边自我耐受性11,20.]。Treg产生抑制效应的抑制能力的肿瘤细胞的细胞毒性抗病毒和antitumoral反应环境(19]。等技能,Treg支持许多病原体如病毒的建立和持久性,可以促进病毒相关癌症的进展(45]。

直到今天,Treg癌症发展和进展的作用还不清楚。事实上,Treg癌症中发挥双重作用。早些时候的证据表明,Treg细胞积聚在肿瘤和癌症患者外周血和通过抑制抗肿瘤免疫反应促进肿瘤生长等在肝细胞癌(46,47],鼻咽癌[48),子宫颈癌,卡波济氏肉瘤、卵巢癌、黑色素瘤(49]。这就是为什么Treg细胞癌症中经常与不良预后相关(36,37,46,47,50,51]。然而,其他证据表明,某些癌症,如大肠癌癌(38)、霍奇金淋巴瘤和雌激素受体(ER) -乳腺癌,Treg抑制病原体,因此预后好(52]。这种差异意味着Treg癌症的临床和预后结果取决于环境因素包括传染性病原体,tumor-derived产品,和本地产的细胞因子,它形状免疫反应的性质,包括Treg代、招聘、和函数(39,53]。

在本文中,我们将关注当前的理解自然的作用和诱导Treg炎症反应的控制和解决在丙肝病毒,htlv 1 -, EBV-associated-cancers。

2。Treg细胞在炎症中的作用与HCV-Induced相关肝细胞癌

基于获得的数据从2008年的人,肝细胞癌(HCC)代表死亡的第五个原因在全世界的男性和女性的第七1]。一般来说,肝细胞癌是第三个癌症相关死亡的最常见原因(54]。肝细胞癌的发病率与丙型肝炎的发病率和B感染(55]。肝细胞癌是一种最积极的癌症与总体5年生存率10%,即使在发达国家(56]。肝细胞癌是一种异构的肿瘤不同的病因。hepatocarcinogenesis是一个无症状和复杂的多步骤过程发展中,在大多数情况下,经过几十年的慢性肝脏疾病,导致渐进积累的遗传和表观遗传改变如致癌基因的激活,肿瘤抑制基因的失活,和激活的细胞增殖途径,释放血管生成和增长因素导致健康的肝细胞的恶性转化57]。然而,目前尚不清楚在什么阶段累积障碍成为不可逆转的。肝癌患者的唯一有效的方法是切除或肝移植。据报道,丙肝病毒感染会增加肝癌的风险通过肝纤维化和肝硬化的发展58,59]。的确,丙肝病毒感染是一个持久的疾病,多数患者无症状。然而,在一些人,疾病进展速度变量从活跃的炎症可能纤维化和肝硬化。肝硬化的发病之前liver-related并发症的出现,如肝细胞癌的发展(5]。

根据最近的一项研究中,我们知道hepatocarcinogenesis是由加速慢性组织损伤引起的细胞营业额和永久性细胞再生一个上下文的慢性炎症,有时后病毒感染(60]。丙肝病毒和乙肝病毒感染后,现在人类肝细胞表达和病毒抗原CD4 + T细胞和CD8 + T细胞由noncytolytic能够清除病毒和细胞溶解的效应函数(61年]。有越来越多的共识,CD8 + T响应中起着重要的作用抑制病毒复制介导的细胞因子和直接杀死被感染的肝细胞(62年]。CD4 +激活可能直接Th1反应IL2的分泌TNFα和干扰素(IFN) [9]。此外,丙肝病毒CD4 + T刺激也可能诱发Th2细胞分泌IL4, IL5, IL10,使用IL13 [13]。最近,三分之一的人口,Th17被描述参与肝脏慢性炎症后丙肝病毒和乙肝病毒感染4,63年]。Th17是诱导促炎的CD4 + t细胞具有分泌的能力具体炎性细胞因子,如IL17 IL21, IL22,白细胞介素6、IL26。HCV-derived HCC,描述了许多Th17细胞内肿瘤(64年]。Th17展品促炎或protumoral函数(65年),描述了高比例的Th17细胞发达tumoral阶段(66年]。几项研究已经提到大量的肝细胞癌患者表现出特定的炎症免疫反应。事实上,HCV-HBV-associated肝癌微环境由渗透殖民炎性免疫细胞如巨噬细胞、NK、B和T淋巴细胞(67年]。据报道,肿瘤细胞释放的细胞因子和趋化因子因素(9,67年,68年]。生产这些炎症因素可能与病毒hepatocarcinogenesis,据报道,这些炎性细胞因子参与NF的激活κB通路(69年- - - - - -72年]。然而,在大多数患者肿瘤进展,尽管这种免疫反应。这强烈表明,肝癌可能逃避免疫系统的反应,这可能是由于肝细胞癌抑制微环境是已知在肿瘤进展中发挥关键作用。事实上,肝脏是一个特殊的器官与一个独特的监管与某些肝脏微环境正弦细胞群,积极促进宽容,而不是诱导免疫(46,47,62年]。许多免疫监管IL10和TGF等介质β由枯氏细胞和星状细胞分泌对先天和适应性免疫炎症(62年]。此外,肝细胞也表现为组成型表达tryptophan-2, 3-disoxygenase色氨酸转化为监管组件以及indoleamine-2 3-disoxygenase (IDO)是通过干扰素信号诱导炎症期间,参与免疫调节组件的生产(73年]。炎症控制的另一个机制是精氨酸酶的组成型表达肝细胞,一种酶,可以抑制淋巴细胞增殖(74年]。此外,在一些病人,耐受性肝细胞可能' bcl - 2相互作用的中介细胞死亡(BIM)可以诱导t细胞凋亡70年]。

不像其他病毒、丙肝病毒不会引起免疫系统的系统性消融而是与一种特定的宽容就像丙肝病毒的免疫反应;停下来,是无法消除病毒(75年]。非常有趣的是,它被描述,被感染的肝细胞程序性死亡配体1 (PDL1)过表达的免疫抑制PD1配体。此外,丙肝病毒劫持特定效应t细胞,所以他们表达免疫调节因素如CTLA4, Tim3,和2 b4 (CD244)其次是干扰素分泌的减少,主要是由iTreg [76年,77年]。免疫和炎性细胞因子的分泌控制环境有利于抗肿瘤免疫力或加强通过IL10肿瘤恶化,TGFβ白细胞介素6、IL17或IL23 [72年]。免疫抑制肝癌微环境内的网络可能是成功的主要障碍之一癌症免疫疗法。

通过自己的蛋白质,某些病毒如丙肝病毒也可以抑制免疫炎症。在过去,一些论文已经证明HCV-Core和NS5A蛋白参与免疫抑制诱导效应t细胞凋亡(78年- - - - - -80年]。此外,E1、E2和NS3/4也参与内质网应激的调制,调制PKR途径,分别和细胞转换(81年]。所有这些丙肝病毒特性使病毒能够调节免疫反应,从而有利于病毒的持久性。丙肝病毒感染似乎与交互感染淋巴细胞的免疫细胞(82年]。

这一现象的另一个解释可能是肝内调控t细胞的分化和/或招聘这可能是疾病进展的关键因素之一。已经表明,自然调节CD4 + t细胞是高度内招募他们分泌IL10 TGF的肝癌β抑制抗肿瘤的反应和促进肿瘤生长62年,67年,83年]。这些Treg细胞抑制增殖和细胞因子分泌乙肝病毒和丙肝病毒的效应器t细胞的细胞间contact-dependent方式(62年]。更有趣的是,它被描述CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg细胞是高纯度直到(肿瘤浸润淋巴细胞)的晚期肝癌患者(84年,85年]。这些HCC-Treg细胞可能抑制效应细胞的增殖、活化、细胞因子分泌、脱粒和细胞毒性化合物生产(84年,85年]。在体外实验还发现,孤立HCC-infiltrating CD4 + CD25 + FOXP3 +调控t细胞可以直接删除细胞毒性作用和干扰素γ分泌的效应直到TGFβ- - - IL10-dependent方式(62年,86年]。此外,它已经表明,CD4 + CD25 + t细胞比例与外周血单核细胞被感染的病人可能抑制病毒特异性CD8 + t细胞增殖,抗病毒的免疫反应,这分数导致损耗增加干扰素γ生产(85年,87年]。有趣的是,循环量的增加nTreg和FOXP3 + Treg细胞与高死亡率和可怜的肝癌患者的生存时间46,84年]。Treg细胞也可以抑制乙肝病毒和丙肝病毒的增殖和细胞因子生产CD8 + T通过IL10和TGF效应细胞β细胞因子的生产(62年,84年]。事实上,一些结果表明部分FOXP3 + CD4 + Treg细胞可能分泌IL10,通过抑制细胞因子促进丙肝病毒的持久性函数效应t细胞。此外,其他揭示丙肝病毒IL10生产1型Treg (Tr1),发现持久的丙肝病毒感染(88年,89年]。此外,一个upregulation Th3细胞和Tr1细胞被描述在早期慢性丙肝病毒感染免疫调制的特点(90年]。丙肝病毒是在扰乱人类的免疫反应显著疾病发展到癌症。事实上,最近的研究显示,hcv感染肝细胞驱动nTreg开发通过Tim3 / Galectin-9途径。这个途径也已被证明能够抑制抗病毒效应t细胞中发挥关键作用,病毒清除[至关重要91年,92年]。否则,它已经提到CD25−FOXP3−Treg细胞具有抑制能力增加肝癌患者(83年]。其他数据表明,CD4 + Treg细胞可能上调Tim-3表达式与IL10 TGFβ生产;Tim3 / galectin9交互也被证明与负调节t细胞效应(91年]。此外,有证据表明抗原特异性CD4 + Treg细胞诱导(iTreg)后丙肝病毒感染。事实上,其他研究已经表明,丙肝病毒可能推动传统的CD4 + t细胞CD25 + FOXP3 + Treg细胞的转化。此外,其他表明丙肝病毒变异可能抑制IL10同时上调,TGFβ+ Th3, IL10 + Tr1细胞促进t细胞增殖的抑制作用[90年]。iTreg可能青睐的感应本地TGF水平上升β和IL10由被感染的肝细胞和/或通过招募Treg细胞。这些诱导Treg可以分为CD4 + TGFβ+ Th3和CD4 + IL10 + Tr1细胞TGF免疫抑制细胞因子的分泌β和IL10分别以抑制炎症反应(83年,90年]。否则,我们和其他人似乎也证明了Treg细胞高度积累在肝脏肿瘤区域相比nontumor区域(84年]。因此,Treg似乎与丙肝病毒密切互动,这可能会导致增加监管表型和功能以及增加抑制炎症免疫反应的能力。一些研究还提到,循环Treg细胞频率显著增加,与肝细胞癌患者的疾病进展(84年]。

除了CD4 + Treg细胞外,还有CD8 + Treg细胞存在于持久的肝脏疾病。事实上,FOXP3表达了一小部分的CD8 + t细胞增殖能力下降或分泌抗病毒细胞因子。这些受损的CD8 + t细胞与coexpression抑制性受体,如PD-1 CTLA4 TIM-3, CD44。CD8 + Treg细胞似乎参与有效的抑制病毒特异性T免疫反应(62年,93年]。众所周知,CD8 + Treg细胞产生高水平的IL10和/或TGFβ抑制丙肝病毒的效应t细胞(94年]。综上所述,这些数据表明,函数和频率的调控t细胞比例逆的方式已被证明与抗病毒反应。因此,Treg细胞参与肝脏疾病的恶化,尤其是在肝细胞癌的发展(28]。

3所示。Treg细胞在炎症中的作用与HTLV-1-Induced成人t细胞白血病/淋巴瘤有关

成人t细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)是一种人类疾病与感染相关的人类t细胞白血病病毒1型逆转录病毒(htlv 1) [95年]。据估计,全世界约有2000万人感染htlv 1 (96年]。htlv 1感染是ATLL的直接原因,它可以通过诱导免疫缺陷,间接导致许多单克隆丙种球蛋白病等慢性炎症性疾病,慢性肾功能衰竭、类圆线虫病和火腿/ TSP (htlv 1相关的脊髓病/热带痉挛性下肢轻瘫)[97年- - - - - -99年]。除了典型的ATLL, htlv 1似乎也与Hodgkin-like ATLL疾病,胃肠道肿瘤和白血病(One hundred.,101年]。白血病细胞可以通过htlv 1感染,因为它拥有一个病毒DNA整合到细胞的DNA (One hundred.]。这前病毒的负载可能导致HTLV-1-associated炎症的发展条件下,由于循环的数量HTLV-1-infected外周血t细胞是火腿/ TSP患者高于在无症状HTLV-1-infected个人102年]。

htlv 1是第一个人类逆转录病毒被描述(One hundred.]。它利用CD4 + t细胞作为他们的主要宿主及其致病性可能是由于异常频率和表型感染者体内的CD4 + t细胞(103年]。入侵HTLV-1-infected t细胞和病毒基因表达和细胞信号机制,触发一个强大的特异性免疫反应和增加促炎细胞因子的生产(6]。细胞免疫反应的控制已经涉及到htlv 1感染以及炎症的发展变化在病人45]。htlv 1感染后,病毒抗原组诱导宿主免疫反应包括b细胞产生抗体,细胞毒性T淋巴细胞(CD8 + T细胞),辅助T细胞(CD4 + T细胞)。CD4 + t细胞在特定条件下,区分Th1、Th2, Th17 [6]。这些细胞产生多种促炎细胞因子,趋化因子,粘连分子,和促炎的酶参与了慢性炎症的活性氧(ROS);肿瘤坏死因子-α(TNFα);摘要意思6 8、18;核factor-kappa B (NFκB);低氧诱导因子(HIF);干扰素γ;环氧合酶(COX);等等(16,102年]。其他结果表明ATLL细胞产生肿瘤坏死因子α调节炎症和肿瘤坏死因子α多态性与增加htlv 1开发ATLL易感性有关航空公司(104年]。肿瘤坏死因子α将激活NFκB通路充当十字路口的分泌炎症因子在癌症(16]。NFκB转录因子中扮演着重要角色在宿主的抗病毒反应包括先天和适应性免疫反应的怀抱。有趣的是,htlv 1可能利用NFκB复制,广泛传播,和致病功能(104年,105年]。htlv 1编码几个病毒蛋白以及几个监管结构蛋白税收蛋白质。此外,它被描述税收改变蛋白质编码的htlv 1持续激活并结合细胞/ NFκB轴(106年]。因此,htlv 1出租车的外生逆转录病毒基因免疫失调(6]。否则,htlv 1感染可以引起overtranscription IRF4(干扰素调节因子4)可以阻止细胞凋亡蛋白酶3活动,促进b细胞整合集群(BIC)。IRF4是一个致癌因素有利于肿瘤发展(90年]。因此,IRF4和BIC可以扮演关键角色在ATLL htlv 1肿瘤发生[90年]。

许多病毒能够开发合适的修改策略在病毒感染细胞或癌细胞凋亡。诱导的细胞凋亡可能导致病毒消除,抑制细胞凋亡的结果,反过来,在细胞转化和病毒的持久性。有趣的是,它已经表明,ATLL细胞表现出Treg细胞样的抑制活性,107年]。htlv 1感染诱发这些调控蛋白的表达以支持病毒细胞延迟,宿主细胞增殖,和持续感染103年]。例如,通过抑制Th1细胞因子的生产,HTLV-1-HBZ蛋白质可以损害细胞介导免疫,促进免疫缺陷。此外,htlv 1税收可以减少监管FOXP3和细胞表面标记CD38、CD62L, CTLA4, GITR表达式。其他的研究报道,htlv 1税收可以诱导凋亡蛋白bcl - 2提高感染或ATLL细胞的生存108年]。

ATLL是咄咄逼人的恶性肿瘤细胞通常表现出CD4 + CD25 + FOXP3 +表型(109年,110年]。众所周知,监管FOXP3 + t细胞CD4的表达和CD25标记,因此被假定ATL细胞可能来源于Treg细胞(11,111年]。在ATLL的早期阶段,有一段时间的自分泌生长的CD4 + t细胞白血病IL2及其功能受体的表达。IL2生产损失,随着时间的推移,虽然细胞表面表达CD25依然存在。如今,监管CD4 + CD25 + t细胞数量的主要储层被称为htlv 1在火腿/ TSP超过90%的患者Treg包含htlv 1病毒DNA和税收htlv 1蛋白的高表达112年,113年]。的确,htlv 1通常感染监管CD4 + FOXP3 + t细胞,这可能促进持续感染在活的有机体内。这种模式可能导致病毒相关疾病的发病机理103年]。在htlv 1感染病人,Treg细胞可能通过生产可溶性发挥他们的抑制功能因素作用在长时间运行和短的距离。事实上,细胞因子如IL10和TGFβ已经与HTLV-1-related疾病的进展114年]。此外,它已经表明,CD4 + FOXP3 + Treg细胞也可能发挥其监管影响HTLV-1-specific CD8 + t细胞通过细胞间contact-dependent方式有或没有的参与细胞因子(115年]。同样,据报道,htlv 1感染增加CTLA4 GITR表达Treg细胞为了增加细胞间抑制机制(115年]。例如,CTLA4分子触发器的感应被罩在树突状细胞与配体相互作用时。ATLL细胞具有免疫抑制功能类似于Treg细胞,这可能导致一些病人的临床观察细胞免疫缺陷(111年]。然而,其它研究表明,这些ATLL细胞可能会失去他们的监管功能随时间(116年]。事实上,他们描述了过渡政府β信号失调和FOXP3基因沉默可能参与火腿/ TSP的发病机制。因此,病毒发病机制可以改善FOXP3表达的损失(115年]。此外,其他结果显示,FOXP3的表达水平明显降低在火腿CD4 + CD25 + t细胞/ TSP [113年]。基于FOXP3的表达水平和CD45RA标记,我们可以区分三种不同的子集的CD4 + t细胞:(i) CD45RA+FOXP3+休息Treg细胞;(2)CD45RA−FOXP3高激活Treg细胞;CD45RA和(iii)−FOXP3低nonsuppressive Treg细胞(117年]。一些研究显示,FOXP3 + ATLL细胞属于这些潜在意味着ATLL细胞也可能落入群nonsuppressive t细胞。这也许可以解释的有争议的结果之前的研究在ATL细胞的抑制能力118年]。此外,其他研究显示nTreg频率升高,与急性白血病患者的不良预后相关(119年]。此外,一些研究报道,FOXP3诱导高水平的miR155表达Treg细胞更好的抑制功能(120年]。mir - 155是先天免疫的调节器,造血和淋巴细胞内稳态(121年]。大多数CD4 + CD25 + ATLL细胞表达FOXP3转录因子。最近,其他结果表明HTVL-1可以调节的频率和表型FOXP3 + CD4 +调控t细胞在感染病毒的人103年]。htlv 1感染t细胞产生CCL22通过税收蛋白选择性地吸引Treg细胞。这种现象造成间接的生成和维护htlv 1未感染FOXP3 +细胞(122年]。因此,htlv 1选择性与CCR4 + FOXP3 + CD4 + t细胞,导致优惠传播htlv 1 Treg细胞(6]。这种抑制CD4 + CD25 + CCR4 + t细胞数量的主要病毒水库HTLV-1-associated ATL (102年,112年]。火腿/ TSP病人,Treg细胞子集成为Th1-like细胞过度分泌的干扰素-γ。这是有关白血病的发展和促进和维护FOXP3 + Treg ATLL患者的表型(6]。此外,其他结果描述增加监管等表型CD39 + CCR4 + CD4 + CD25 + FOXP3 + t细胞在感染患者(htlv 16,45]。因此,htlv 1感染可以修改频率和表型FOXP3 + t细胞,促进中央监管机构宿主的免疫反应。有趣的是,其他研究报告,htlv 1感染可能引起的外观iTreg从幼稚t细胞参与病毒的抑制免疫反应(118年,123年]。综上所述,这些研究结果支持假设htlv 1是一个外生逆转录病毒负责免疫破坏FOXP3 + Treg频率的增加和表现型。因此,htlv 1获得了合适的策略来实现持续感染和支持疾病发展到ATLL爆发特别是与Treg细胞相互作用。

4所示。Treg细胞在炎症中的作用与EBV-Induced鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤

eb病毒(EBV)是人类最常见的一种病毒,感染世界成年人口的90%以上。巴尔病毒是一种嗜淋巴细胞的γ疱疹病毒的感染与发展的几个与淋巴肿瘤的病理或上皮起源124年- - - - - -128年]。虽然在一般人群EBV无处不在,在绝大多数的个人坚持不会引起任何的疾病。然而,在一些人EBV与多种癌症的发展。EBV之间有联系的证据和鼻咽癌(NPC)甚至霍奇金淋巴瘤(HL)是很强的,都与EBV相关延迟2配置文件(129年]。

人大是头部和颈部的上皮肿瘤与EBV在几乎所有情况下(130年,131年]。人大是罕见的在西方国家流行在东南亚和北非的发病率高达30 - 40例东南部的广东地区每100000人的中国,这表明一个多因子的人大涉及EBV感染的病因,遗传素质、环境因素和其他因素还不清楚(132年- - - - - -137年]。EBV在人大发展中扮演着关键角色的理解”何时以及如何“病毒感染上皮细胞仍不能得到解决。然而我们清楚地知道,口腔是病毒的网关,它通过呼吸道分泌物传播,我们也知道,所有人大肿瘤细胞熊EBV单克隆病毒基因组(138年- - - - - -140年]。此外,EBV在大约40%的患者的肿瘤细胞HL,特点是存在的恶性淋巴肉芽肿和里德斯特恩伯格(小时)细胞。这些细胞只占一小部分的整个肿瘤和周围背景丰富的T - b细胞、巨噬细胞等炎性细胞(141年]。EBV可以检测到小时细胞(HL)和NPC细胞,病毒的病毒基因的表达有限子集包括eb病毒核抗原(EBNA) 1和潜伏膜蛋白(LMP) 1和LMP2 [142年]。白细胞浸润,与预期相反immune-protective作用,可以促进肿瘤发展和癌症进展。一些研究支持当地的免疫抑制的概念,可以解释缺乏免疫效应细胞的效率即使在一个正确的归航。

人大的一个重要的生物特性是存在大量淋巴浸润在原发肿瘤,可能青睐的炎性细胞因子产生的恶性NPC细胞(143年- - - - - -146年]。它已经表明,大多数肿瘤浸润白细胞(直到)与一个小静息淋巴细胞CD3 + t细胞形态(147年]。中CD3 +细胞、CD4和CD8 t细胞在不同比例取决于肿瘤标本(148年]。NK细胞也被检测到的(约5%)和小b细胞的比例也持续检测(149年,150年]。树突细胞通常是发现在恶性肿瘤细胞巢,而单核细胞更经常散布在一些上皮细胞集群的距离(151年]。嗜酸性粒细胞也发现白细胞浸润的人大肿瘤(152年]。白细胞渗透始终占大约50%的肿瘤和恶性上皮细胞发挥积极作用形成的渗透。Busson集团报道,NPC细胞结构上产生白介素1α(摘要意思α),炎症细胞因子(143年),这证实了黄和合作者。事实上,他们发现摘要意思α和β成绩单在大多数人大原发肿瘤,转移性损伤,其缺乏控制的碎片良性的鼻咽粘膜(144年]。摘要意思β最近所描述的招募中性粒细胞在人大肿瘤与更好的病人存活率(153年]。IL18此外,炎性细胞因子,与摘要意思结构相似,但被证明是一直由恶性NPC细胞而不是良性的粘膜的上皮细胞(154年]。其他的研究集中在人大通过展示一个一致的表达的趋化因子表达的CXCL10恶性NPC细胞。众所周知,CXCL10诱导趋化作用的激活t细胞通过其与受体CXCR3的交互。CXCR3化学感受器与Th1分化和检测到的一小部分全国人大(t细胞浸润146年]。

一些炎性细胞因子和细胞表面的表达调控分子在初级小时细胞和HL-derived细胞系已调查,结果表明,这些细胞尤其是产生摘要意思,2,5,6,7,8,13日,17日,肿瘤坏死因子α,TGFβ,CCL28。通过IL5的表达、CCL28和肿瘤坏死因子α小时细胞参与招聘的嗜酸性粒细胞炎性浸润的构成部分。IL5被认为扮演一个角色在嗜酸性粒细胞的分化和增殖155年- - - - - -158年)在肿瘤坏死因子α被描述为protumorigenic或抗癌取决于类型的细胞内复杂的形成。的肿瘤坏死因子α对癌症的影响还取决于细胞内信号触发,因此对肿瘤坏死因子的反应α绑定到其细胞表面受体(159年,160年]。白细胞介素6的表达和IL7小时细胞参与了B和t细胞的生长和分化,分别为(158年,161年- - - - - -163年]。此外,据报道,小时细胞表达白细胞介素6和使用IL13及其受体表明这些细胞因子可能作为潜在的小时细胞自分泌生长因子(163年- - - - - -166年]。小时细胞也表达的细胞因子和生长因子受体包括IL2R IL3R, IL4R, IL6R, IL9R, IL13R, CCR7和趋化因子受体CXCR4 (161年,167年- - - - - -169年]。许多这些受体的配体是由HL的炎症细胞,从而使合作之间的串扰发生小时细胞和活性渗透。否则,HL-TIL被证明表达一些细胞因子如IL8 IL12, CCR4和TGFβ。例如,直到表达IL12 HL在大多数情况下,尤其是在EBV-positive情况下(170年]。IL12是重要的Th1分化而CCR4表达有助于Th2招聘(171年]。

关于免疫抑制细胞因子IL10人大微环境中,三组检测在恶性肿瘤细胞中它使用免疫组织化学(172年- - - - - -174年]。相比之下,贝克集团未能发现IL10成绩单由恶性NPC细胞原位杂交(175年]。此外,重要的是要考虑当地的免疫抑制;异常的存在大量的Treg在肿瘤部位和外周血免疫抑制的[是一个明确的迹象176年]。EBV-associated恶性肿瘤的免疫逃避的一个重要指标如人大和HL是缺乏LMP1抗原的免疫原性。这是一个论点支持Treg增加活动的持续的病毒感染。马歇尔和合作者建议LMP1能增加Treg活动和发展这一理论(2003)。事实上,他们分析了派生霍奇金淋巴瘤患者CD4 + t细胞和高水平的报道IL10分泌调控t细胞(Tr1)与HL-TIL高免疫抑制活性。Tr1抑制活动基本上是由一个IL10分泌机制。然而,同一组透露,免疫反应抑制了细胞间contact-dependent机制;事实上,他们描述的监管活动被CTLA4避免阻塞(177年]。

此外,卡纳的小组研究了Treg能力抑制HL EBV延迟抗原反应,表明LAG3表达水平高,这是一个Treg标记(178年),与在HL-TIL LMP1/2特定的t细胞功能丧失。他们还显示,CD4 + LAG3监管属性+ t细胞(179年]。他们表现出LAG3与EBV基因表达在肿瘤的组织,LAG3更频繁地表达FOXP3在淋巴细胞。这些细胞只能表达一个标记。在外周血CD4 + LAG3 + T淋巴细胞富含CTLA4和GITR但不具体;这种表型更频繁的一个活跃的疾病患者比那些活动的(179年]。

为了理解Treg EBV感染的特异性,Voo和合作者刺激PBMC在体外使用EBNA1肽。他们表明T细胞扩张不仅包括辅助CD4 + T还监管CD4 + T细胞克隆展览同时监管表型和有效抑制活动(180年];两个细胞类型识别相同的EBNA1抗原表位。此外,抑制的机制是细胞间contact-dependent,尽管一些克隆仍然能够抑制甚至在transwell化验;这表明一个既不是IL10也不是TGF可溶性抑制β(180年]。然而,我们必须考虑Treg /辅助T比和验证Treg扩张使用肽疫苗时为了治疗EBV相关疾病,因为这可能对病人造成严重后果。

马歇尔的小组显示HL-TIL的免疫抑制特性和刺激Treg LMP1的能力在健康的捐赠者;然后他们建议LMP1参与Treg霍奇金淋巴瘤的活动增加。他们比较Th1、Th2和Treg反应LMP1在PBMC直到EBV-negative和艾滋病霍奇金淋巴瘤患者。EBV-positive霍奇金淋巴瘤患者,体外,增加数量的IL10-secreting和CTLA4 +细胞比较EBV-negative霍奇金淋巴瘤患者在外围和淋巴结。在大多数患者PBMC和胡麻LMP1的特点是IL10分泌反应(177年,181年];这突出了IL10-secreting支持细胞的关键作用EBV-positive霍奇金淋巴瘤患者的肿瘤免疫逃避。

此外,Treg不断在人大活检中发现。刘等人表明CD4 + CD25的大幅扩张高56 NPC患者t细胞健康对照组比较。他们报道的平均CD4 + CD25的12%高FOXP3 + t细胞在胡麻和平均8,CD4 + CD25的2%高t细胞循环内t细胞(176年]。如此之高的频率Treg NPC患者可能部分妥协目标t细胞免疫治疗策略的成功的机会。

最近,我们发现肿瘤人大液,纳米颗粒具有免疫抑制特性,与Treg交互,参与他们的大规模招聘进入肿瘤,提高其抑制活性。我们还表明,人大液促进t细胞CD4 + CD25−转换成iTreg。这种转换是伴随着TGF存在剂量依赖的相关性β分泌(48]。CCL20或MIP-3α是一种诱发白细胞游走到炎症趋化因子网站通过淋巴组织和调节白细胞贩卖。陈的小组发现高CCL20浓度从NPC患者血清样本182年]。我们还展示了第一次使用电子显微镜和免疫印迹,液CCL20的存在,我们表明,它起着至关重要的作用在Treg招聘到全国人大肿瘤微环境(48]。

尽管EBV-specific细胞毒性t细胞(ctl)可以检测到在HL患者和已被证明杀死LMP1和LMP2表达细胞在体外,他们无法消除EBV-infected肿瘤细胞在活的有机体内(183年]。几个假设的明显的低效率已经解释antitumoral霍奇金淋巴瘤患者的免疫反应。一些研究表明,CD4 + T淋巴细胞生产Th2细胞因子和趋化因子可能导致的局部免疫抑制Th1细胞免疫反应(167年,184年]。别人解释这个失败的增加招聘Treg [185年- - - - - -187年]。

它已经表明,CD4 + CD25 + nTreg的百分比是霍奇金淋巴瘤患者外周血的升高而健康的捐赠者,以及患者的血有活动性疾病相比在缓解179年,188年]。数量也增加了在HL肿瘤组织,他们被发现在靠近小时细胞(177年,188年,189年]。另外,我们公司最近指出,Tr1强烈HL患者招募。事实上,它已经表明,一个重要的增长Treg和Tr1标记基因(CD4细胞CD25、FOXP3 GITR, CTLA4, CD49b, CD18, P-Selectin, LAG3,和CD40L)表达水平EBV-positive HL节点相比EBV-negative和控制节点。类似的观察增加免疫抑制细胞因子基因(IL10和TGF之内β)表达及其受体(IL10Rα,IL10Rβ,TGFβRII)。此外,还证实了基因表达的一个upregulation几种趋化因子(亚兰、CCL5 CCL17, CCL22, CCL20,和CXCL9),被强烈吸引Treg及其受体(CCR5, CCR4和CCR7)。此外,我们确认增加Tr1 EBV-positive霍奇金淋巴瘤患者通过确定CD4细胞,CD49b, CD18, IL10蛋白质含量在节点和活组织检查190年]。

Treg EBV感染的作用是有趣的因为很多原因,说明其作用主要EBV感染可以促进immunomanipulation初始感染阶段,以限制传染性单核细胞增多症的症状和防止后续霍奇金淋巴瘤或人大的风险。Treg频率和功能能力可能影响病毒持久性水平然后,Treg的澄清作用可能部分解释EBV-associated肿瘤进展和获得新的治疗工具的发展。

5。结论

正如本文所讨论的,有重要的证据强有力的炎症和癌症之间的关系发展。如上所述,丙肝病毒,HLTV-1和EBV-infections激活免疫系统的反应涉及范围广泛的细胞成分。这个免疫反应的主要目的是消除病原体主要通过炎症机制。炎症过程包括一些细胞因子和趋化因子的释放各种炎性细胞或癌细胞。促炎因子的释放,这些细胞会导致众多细胞感染的招聘网站。这些细胞的数量由Treg细胞控制炎症,避免慢性炎症。综述,据报道,监管CD4 + t细胞在肝细胞癌与不良预后相关,ATLL, NPC患者。也报道,htlv 1、丙肝病毒和EBV病毒增加频率和被感染患者的调节性t细胞的活动。丙肝病毒和htlv 1劫持了免疫系统,从而有利于病毒的持久性。此外,高频Tr1细胞在霍奇金淋巴瘤和肝癌患者通过IL10高抑制活性介导。 In HCV-related diseases, as well as in HTLV1- and EBV-related diseases, regulatory T-cells overexpressed several cell surface markers and thereby, increase the cell-to-cell dependent suppressive mechanism. We also mentioned the important recruitment of regulatory nTreg and iTreg within HCC and NPC tumors. Otherwise, others results reported that EBV-associated NPC exosomes were able to induce the conversion of CD4+CD25− T-cells into nTreg. Similarly, there was some evidence of antigen specific conversion of CD4+ T-cells into iTreg (Th3 and Tr1) after HCV infection. Taken together, these data strongly suggest that the frequency of Treg is proportionally correlated to the aggravation of the disease. Nevertheless, there are some noticeable differences in the involvement of Treg cells in these diseases. First, it is well known that HCV and HBV viruses are essentially hepatotropic even if some recent studies have suggested a possible lymphotropism. In contrast, natural regulatory CD4+CD25+FOXP3+ T-cells have been specifically described as the main HTLV1 reservoir. This close interaction between Treg and HTLV-1 results in preferential transmission of HTLV-1 to Treg cells promoting the central regulator of the host immune response在活的有机体内。其次,Treg抑制丙肝病毒感染主要通过细胞因子通过生产活动在htlv 1感染,它主要是通过细胞间依赖机制。其他报告结果表明ATLL调控t细胞可能会失去他们的抑制功能随着时间的推移,但没有研究报道在肝细胞癌,在人大也没有。在所有情况下,调控t细胞可以直接抑制效应细胞增殖,细胞毒性作用,细胞因子的生产,和抗病毒反应。这些监管细胞产生大量的IL10 TGFβ,促进实现持续感染该病毒。这些病毒可以增加的频率和表型Treg细胞,因此可以增加他们的抑制功能。最后,这些发现描述病毒如何发展智能策略来实现持续感染,有时,肿瘤的发展。病毒可以直接引起宿主免疫功能失调反应提高其致病性,然后免疫炎症反应的调节机制是十分重要的。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。