文摘
早期检测病原菌通过宿主的免疫系统是很重要的开发有效的机制来杀死入侵者。微生物识别、信号通路的激活,效应器机制必须高度控制顺序事件成功消除病原体。主机通过模式识别受体识别病原体(PRRs)其为病原体这个意义上的分子模式(pamp)。通常这些PRRs包括的toll样受体),nucleotide-binding寡聚化域受体(NLRs),视黄acid-inducible基因——(rig - i)像受体(RLRs)和c型凝集素受体(clr)。通常和NLRs PRRs,扮演一个关键的角色识别细胞外和细胞内的细菌和控制炎症反应。通常的激活和NLRs各自配体激活下游信号通路,聚集在激活的转录因子,如核因子-卡巴B (NF -κB),激活蛋白1 (AP-1)或干扰素调节因子(irf),导致炎性细胞因子的表达和抗菌分子。本文的目的是讨论如何tlr和海军信号通路合作合作或协作的方式来抵消传染性病原体。深知识的生化事件由这些受体无疑将有重大影响的设计更有效的策略来控制炎症。
1。介绍
所有生物体不断受到微生物的挑战和各种粒子(来自空气污染和细胞压力),代表了健康威胁。为了抵消这一负担,先天免疫系统需要反应迅速和充分消除它们,同时维持组织正常功能。在过去的十年中已经有一个巨大的分子机制的研究进展,允许宿主对抗任何抗原刺激和保持内部的内稳态。一般来说,先天免疫宿主防御顺序包括三个基本事件:(1)微生物识别,(2)激活的信号通路,和(3)效应机制。
主机是能够识别不同的pamp出现在通过各种各样的PRRs微生物。到目前为止,广泛的PRRs已报告,包括通常NLRs RLRs, clr(一个完整的描述,请参阅[1])。不同亚细胞定位的PRRs和pamp的广泛认可,允许主机上大量的病原细菌和开发适当的免疫反应。在识别PRRs pamp的信号转导途径是聚集在转录因子的激活,如NF -κB, AP-1或irf。激活的转录因子调节炎症和先天免疫反应通过促炎介质的表达和抗菌效果器。因为一些致病菌具有pamp,可以同时被几个PRRs,这导致共同转录因子的激活,很可能一个协作响应在不同信号分子可能对病原菌后发挥监管职能。因此,本文的目的是讨论最新发现的协作活动通常和NLRs调制的病原菌的毒力因素引起的炎症反应。
2。识别病原菌的主机
动物,包括人类,应对多种抗原刺激为了保存他们的自我平衡的条件2]。专业(中性粒细胞,巨噬细胞和树突细胞)和非专业(上皮和内皮细胞)吞噬细胞表达各种PRRs承认pamp以及其他非生物刺激(3,4]。最重要的是pamp lipoteichoic酸(LTA)和肽聚糖(PGN)革兰氏阳性细菌,脂多糖(LPS)革兰氏阴性细菌,lipoarabinomannan (LAM), lipopeptides, lipoglycans lipomannans从分枝杆菌,glycosylphosphatidylinositol (GPI),固定脂质鲁兹锥体从酵母,酵母聚糖孤立,profilin刚地弓形虫,从细菌和DNA分枝杆菌(5- - - - - -8]。迄今为止,广泛的PRRs已报告,如通常NLRs RLRs, clr。
3所示。toll样受体
通常是一个家庭的受体,在人类不同的特异性,10和12在小鼠。他们是能够识别pamp像聚糖的结构多样性,脂类,蛋白质,脂蛋白和核酸9),被广泛称为炎症和先天免疫反应的关键球员10]。通常表示在不同细胞的隔间。TLR1、TLR2和TLR4、TLR5 TLR6,和TLR11主要表达在细胞表面,虽然据报道,配体结合后,TLR2和TLR4是时间的内化。TLR3、TLR7 TLR8 TLR9识别,TLR13表达在细胞内囊泡,如内质网,核内体,溶酶体,endolysosomes和主要识别核酸(11,12]。通常表示在树突状细胞等多种细胞,巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞、T细胞和B细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞,甚至神经细胞(表1)[13- - - - - -18];然而,每种类型的细胞包含一组特定的通常(19- - - - - -22]。
单核细胞、成熟的巨噬细胞和树突细胞几乎所有通常表达,而TLR4和TLR5也表达了在肠道上皮细胞。此外,据报道,血浆树突细胞和肥大细胞表达TLR7 TLR8,分别为(19,23- - - - - -25]。有趣的是,TLR12 colocalize TLR11在巨噬细胞的内质网26,27]。TLR信号已被证明是参与了肠道的几个函数,如上皮细胞增殖,IgA生产、维护紧密连接,抗菌肽表达和细菌病原体识别(20.,28- - - - - -32]。气道上皮细胞表达TLR1、TLR2, TLR3 TLR4, TLR5, TLR6 [33- - - - - -35),虽然TLR4组成型表达和细胞内的定位36]。然而,TLR7和TLR9识别只是在主气道上皮细胞中表达21,37]。
通常也扮演了重要的角色在皮肤的宿主防御微生物(22,38]。表皮的正常角化细胞持续表达TLR1、TLR2和TLR5, TLR3和TLR4难以觉察的是(38,39]。然而,其他工作显示的证据表明,角化细胞表达TLR4在mRNA和蛋白水平(40,41]。后者已经表明,角化细胞应对双链RNA(极)和表达功能TLR3 [42,43]。有趣的是,TLR6和TLR9识别,但并不是TLR7 TLR8 [44),是由角化细胞也表达了(45]。
4所示。NOD1和NOD2
NLRs构成家庭的胞内受体检测pamp和内源性分子。这个家庭包含16个成员被分为五个结构不同的亚科:依照NLRA,酸性transactivation域;NLRB,杆状病毒抑制剂细胞凋亡蛋白重复;NLRC,卡域;NLRP, Pyrin域;和NLRX包含一个无特征域(46]。可能,NLRC受体NOD1 NOD2承认胞内细菌的产品,以及NLRPs应对多种刺激形成NALP-inflammasome multiprotein复杂的术语,是迄今为止最好的特点47- - - - - -49),将在下面讨论。
NLRs被描述的表达在不同的细胞类型(表1),例如,NOD1广泛表达于各种类型的细胞如巨噬细胞、人类单核细胞、肠上皮细胞和树突细胞,而NOD2上级表达在小肠的吞噬细胞和Paneth细胞(50- - - - - -52]。识别病原体NOD1 NOD2已成为关键分子的先天免疫反应53,54]。以来的第一份报告NOD1作为受体的入侵弗氏志贺菌(55,56),其他作品表明NOD1受体参与入侵革兰氏阴性细菌的胞质识别或PGN交在上皮细胞外膜囊泡(OMV)来自这些类型的细菌或注入通过三型分泌系统(tts) [57- - - - - -60]。NOD1参与革兰氏阴性细菌传感可能代表主机选择优势,因为这些类型的细菌是一种常见的肠道粘膜的上皮细胞衬的威胁(61年]。NOD1和NOD2检测肠道细菌等志贺氏杆菌,沙门氏菌,李斯特菌,鼠疫,致病性大肠杆菌菌株,分枝杆菌物种(62年]。NOD2的表达还与克罗恩病的慢性肠道炎症,刺激和胞壁二肽(MDP)似乎发挥重要作用[63年]。
相比NOD1表达在一个广泛的细胞和组织,NOD2的表达似乎局限于巨噬细胞,中性粒细胞,树突细胞,肺上皮细胞64年,65年]。特别是在肺,一些报告表明NOD1表达在上皮细胞,内皮细胞,人体气管平滑肌细胞,白细胞(66年- - - - - -69年)和响应病原体等Chlamydophila肺炎,嗜肺性军团菌,肺炎克雷伯菌,流感嗜血杆菌,铜绿假单胞菌(58,70年- - - - - -73年]。NOD2主要被发现在巨噬细胞、中性粒细胞和支气管细胞(70年,74年- - - - - -76年)和感官链球菌引起的肺炎,金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,c .肺炎,结核分枝杆菌(77年- - - - - -79年]。
5。NLR Inflammasomes
NLRPs NLRs构成的是一群蛋白质如NLRP1 NLRP3, NLRP4, NLRP6, NLRP7, NLRP12 multiprotein参与形成的复合物称为inflammasomes [80年]。这些配合物由一个或两个NLR蛋白质,适配器分子细胞凋亡相关speck-like包含卡域(ASC)和pro-caspase-1 [81年]。这些inflammasomes可能几个微生物产品和各种各样的压力和损伤相关的内源性信号。最好的特点inflammasome NLRP3形成的支架,ASC适配器和caspase-182年),其表达式是诱导炎性细胞因子和toll样受体激动剂在髓细胞和人类支气管上皮细胞(82年]。随着其他inflammasomes NLRP3 inflammasome介导pro-IL-1 caspase-1-dependent转换β和pro-IL-18 il - 1β地震和参与细胞死亡的一种形式称为pyroptosis [83年]。
NLRPs应对各种各样的细菌,它已经表明,NLRP3激活肺病原微生物k .肺炎,单核细胞增多性李斯特氏菌(84年,85年),肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌(86年),c .肺炎(87年),结核分枝杆菌(88年),退伍军人(89年),流感病毒(90年,91年),Porphyromonas gingivalis(92年),来自烟曲霉属真菌(93年),而气单胞菌属veronii(94年]。NLRP3似乎参与宿主防御肠道病原体枸橼酸杆菌属rodentium和艰难梭状芽胞杆菌在老鼠62年];然而,这远非完全响应特征。
虽然NLRP1是第一个NLR称为inflammasome的一部分,其激活机制不能很好地研究。淋巴细胞中大量表达,呼吸道上皮细胞和髓细胞(95年,96年]。NLRP1的最合适的催化剂是致命的毒素(LT)炭疽杆菌(97年];通过NLRP1 LT激活caspase-1和诱发快速细胞死亡(81年]。一项最近的研究显示,NLPR1 inflammasome被激活弓形虫在小鼠和大鼠感染模型98年]。NLRP7只是存在于人类外周血单核细胞在有限合伙人和il - 1β刺激(99年]。尽管其功能细菌感染的实验证据表明,NLRP7由细菌lipopeptides和激活巨噬细胞支原体以及金黄色葡萄球菌感染,导致形成的inflammasome [One hundred.]。
NLRPs还消极控制炎症反应通过降低NF -κB激活干扰素β生产(101年,102年]。调节自噬在A组链球菌感染与自噬调节Beclin-1交互(103年]。另一方面,NLRP6抑制NF -κB信号下游通常的巨噬细胞在体外和鼠标在活的有机体内(104年),这似乎是重要的调节肠道微生物区系的免疫反应对组件(105年]。也被描述的消融Nlrp6抵抗l . monocytogenes和鼠伤寒沙门氏菌感染(104年]。尽管缺乏Nlrp6基因可能是有益的控制这些病原体感染所致,必须研究其缺陷可能如何影响肠道内稳态。NLRs家族的另一个成员NLRP12函数的负调节炎症。髓细胞表达,其表达降低TNFα和TLR刺激106年,107年]。然而,最近的一份报告表明,NLRP12没有显著影响在活的有机体内LPS刺激宿主先天免疫反应,k .肺炎感染,或结核分枝杆菌(108年]。
早期的实验表明,鞭毛蛋白交在胞质是一个重要的细菌组成的激活NLRC4 inflammasome独立于TLR5激活(109年]。除了NLRC4调节宿主防御通过激活caspase-1和il - 1β在巨噬细胞感染/地震-分泌沙门氏菌血清型沙门氏菌感染,退伍军人,和铜绿假单胞菌。(110年,111年]。美国flexneri,缺乏鞭毛细菌病原体,也引发的激活NLRC4 inflammasome通过PrgJ,蛋白质形成的基体杆三型分泌系统[112年- - - - - -114年]。此外,NLRC4保护肠道免受化学诱导急性结肠炎以及传播引起的死亡率沙门氏菌除了肠道(115年]。
另一方面,缺席的melanoma-2 (AIM2)蛋白质属于IFI20X / IFI16 (PYHIN)蛋白家族,结合DNA病毒和细菌病原体。在DNA传感、AIM2触发inflammasome的装配,导致caspase-1激活,il - 1β成熟和pyroptotic细胞死亡116年,117年]。多项研究表明,AIM2 inflammasome识别是重要的病原细菌的DNA,例如土拉杆菌内在巨噬细胞118年),弗朗西斯氏菌属novicida在树突细胞(119年),l . monocytogenes在巨噬细胞84年,120年- - - - - -122年),分枝杆菌sp.在巨噬细胞123年,124年),肺炎链球菌在巨噬细胞125年),而p . gingivalis在牙龈上皮细胞(92年]。甚至AIM2 inflammasome分子调节il - 1平台是一个关键β释放和生存在急性中枢神经系统(CNS)金黄色葡萄球菌感染(126年]。
6。为了应对pamp信号激活
最初,传感病原菌的主机激活信号通路打开机制杀死微生物(2]。然而,当感染和炎症反应已经得到解决不同机制启动修复任何组织损伤并返回到基底状态(127年]。这意味着启动、控制和终止炎症反应和感染必须高度管制。炎症反应是NF - - -的控制下κB, AP-1或irf转录因子,这推动基因的表达,调节几个过程,如细胞增殖和释放抗菌分子和细胞因子,调节免疫反应(128年]。在下面几节中,激活的信号机制通常,NLRs,双方的合作行动进行了讨论。
6.1。通常的信号
TLR信号通路已经被广泛研究和综述,众所周知,他们发挥着至关重要的作用对致病微生物感染通过炎性细胞因子的诱导和I型干扰素(I型干扰素)11,129年,130年]。TLR信号被激活的骨髓分化主要响应基因88 - (MyD88)依赖和TIR-containing adaptor-inducing干扰素-β(TRIF)依赖的方式,MyD88信号主要导致NF -的激活κB,而TRIF信号导致干扰素调节因子3 (IRF3),以及在较小程度上,NF -κB激活(图1)[131年,132年]。
通常有一个细胞外富亮氨酸重复(远程雷达)域、跨膜域和胞质人数/ il - 1受体(行动)域。通常的远程雷达领域参与蛋白质的识别(如细菌鞭毛蛋白和孔蛋白),碳水化合物(例如从真菌酵母聚糖)、脂质(有限合伙人),脂质,和lipoteichoic酸从细菌(LTA),核酸(DNA CpG-containing从细菌和病毒和病毒RNA),蛋白质或肽衍生品(脂蛋白和从各种病原体lipopeptides),脂质衍生品从分枝杆菌(LAM), profilin弓形虫,diacyl-lipopeptides支原体(3,133年,134年]。另一方面,通常显示相同的行动领域和il - 1受体的胞质地区与TIR-domain-containing适配器,如MyD88 TIR-containing适配器蛋白质(TIRAP) TRIF和TRIF-related衔接分子(电)135年]。MyD88信号通路的刺激通常引发其与MyD88协会,进而新兵IL-1R-associated激酶4 (IRAK4),允许IRAK1的组装。IRAK4然后诱发IRAK1的磷酸化,从而与肿瘤坏死因子receptor-associated因子6 (TRAF6)。从受体磷酸化IRAK1然后TRAF6分离与转化,形成一个复杂的因素β活化激酶1 (TAK1), TAK1-binding蛋白1 (TAB1)和TAB2等离子体膜,促进TAB2的磷酸化和TAK1。IRAK1退化在质膜和剩下的复杂,包括TRAF6, TAK1, TAB1, TAB2,同事与泛素连接酶,ubiquitin-conjugating酶13 (UBC13)和ubiquitin-conjugating酶E2变体1 (UEV1A)胞质。泛素化的TRAF6诱导活化和增殖的磷酸化蛋白激酶(MAPKs),小君n端激酶(物),p38,细胞外signal-regulated激酶(ERK)和核转录因子抑制剂-κB -(我κB -)激酶(IKK)复杂,由IKK -α、IKK -β,IKKγ(也称为IKK1 IKK2,尼莫,resp。) (131年,132年,135年]。然后IKK复杂磷酸化抑制剂的NF -κ(我κB),导致其泛素化和后续26 s蛋白酶体降解,允许易位NF -κB核和炎性细胞因子的表达,趋化因子、costimulatory分子,和其他效应器必要建立宿主细胞”武器“对入侵病原体(129年,136年,137年]。各种基因诱导表达,通常可能是由于几个适配器具有行动领域的存在。除了TLR3通常招募MyD88和只有TLR1、TLR2 TLR4、TLR6招募额外的适配器TIR-domain-containing适配器蛋白质(MAL TIRAP,也称为MyD88-adaptor-like蛋白质),函数之间的一座桥梁TIR域和MyD88 [1,131年,135年,138年]。
除了NF -的激活κB和MAP激酶,TRIF-dependent信号通路也诱发干扰素的激活β。TRIF包含Rip同型的互动主题(RHIM)的c端区域协调互动与receptor-interacting蛋白质(Rip)家族的成员。这是观察到TRIF激活NF -κB与TRAF6或通过RIP-1通过直接交互。TRIF / RIP-1和TRIF / TRAF6路径收敛IKK复杂的NF -实现最大限度的激活κB-dependent基因表达。干扰素的表达β基因是由合作激活NF -κB ATF2 / c-Jun IRF3, IRF7。激活的TRAF3 TRIF生成TRIF和TANK-binding之间的联系是很重要的激酶1 (TBK1,也称为NF -κB活化激酶,NAK),这反过来激活TBK1 IKKε。TBK1和IKKε然后激活这两个分子的激活负责TRAF家庭member-associated NF -κB催化剂(坦克)磷酸化IRF3 IRF7。磷酸化IRF3 IRF7形式为,转移到细胞核结合IFN-stimulated响应元素(ISRE),导致I型干扰素的生产和干扰素刺激基因(isg) [4,139年- - - - - -142年]。尽管IRF7的主监管机构被认为是干扰素-α反应(143年],IRF5似乎也下游TLR7或TLR9识别函数,也许TLR8信号,尽管它的表达主要局限于B细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突细胞可以诱导德正——的地方α生产(144年,145年]。此外,IRF1已被确定为一个下游信号元素TLR7树突细胞的感染白色念珠菌(146年,147年]。
6.2。NLRs信号
如上所述,NLRs NOD1 NOD2调节促炎细胞因子的表达和细胞内细菌引起的配体。NOD1识别主要是革兰氏阳性PGN片段包含N -乙酰氨基葡萄糖,N-acetylmuramic酸三肽主题与二氨基庚二酸(DAP)。NOD2检测胞壁二肽(N-acetylmuramic acid-L-alanyl-D-isoglutamine),这是一个常见的主题PGN革兰氏阴性和革兰氏阳性菌(148年- - - - - -152年]。一般来说,NLRs拥有c端远程雷达领域,经常参与配位体识别,一个中央点头,和一个变量n端效应领域,用于分类NLRs [153年]。一旦细菌或其组件达到宿主细胞溶质通过吞噬作用,入侵,膜囊泡,或分泌系统,交互的NLRs PGN发生(60,154年),但无论是直接或间接接触还不清楚。然而,众所周知,炎症反应由NOD1 NOD2诱导促炎细胞因子的表达,趋化因子,抗菌肽通过激活NF -κB和AP-1(图2)[153年,155年- - - - - -157年]。NOD2和NF -之间的直接交互κB-inducing激酶(尼克)触发的p100 / p52-dependent感应中的NF -κB通路被锅等证明。158年]。虽然NLR信号通路远非完全特征的一般模型显示感应PGN导致瞬态招聘RIP-2通过CARD-CARD互动(151年,159年- - - - - -161年]。RIP-2招聘导致IKK复杂的激活和随后的NF -κ我激活通过磷酸化和泛素化κBα,诱导促炎细胞因子的生产(51,162年,163年]。此外,招聘的RIP-2 NOD1也激活物(164年],NOD1/2似乎参与I型干扰素通路的激活165年]。细胞凋亡蛋白的抑制剂1和2 (cIAP1和cIAP2)是E3泛素连接酶重要RIP-2泛素化和下游NOD1和NOD2信号。Polyubiquitinated RIP-2倾向于招聘和激活TAK1-TAB2/3复杂。TAK1反过来磷酸化,激活MAPKs p38 /物和NF -κB通路,导致细胞因子、趋化因子和抗菌肽生产(154年,160年,166年,167年]。
7所示。通常的反应和NLRs信号
通常早些时候解释和NLRs调节细胞因子和趋化因子的表达,以应对细菌配体通过各自的信号通路(72年,168年,169年]。通常和NLRs法案很可能在一个协作/协同、互补,或补偿的方式,目的在于增加灵敏度检测,有效地消除致病细菌。大量的报道,分析通常之间的交互和NLRs已发表(表2)。在人类单核细胞的THP-1细胞显著协同的分泌引发被合成受体激动剂诱导NOD1/2 TLR2/4/9。这种增强引发mRNA表达和NF -κB激活在NOD1和NOD2基因沉默抑制单核细胞(170年]。NOD1/2之间的这种合作,通常也观察到生产抗菌肽PGN蛋白质(PGRPs)和认可β人类口腔上皮细胞通过-defensin 2 NF -κB (171年]。有趣的是,NOD1/2聚集有关,通常引发生产没有任何影响,这表明特异性炎症反应。同样,在人类单核细胞和树突细胞NOD1/2配体,衣冠楚楚,MDP,分别施加一个协同作用的活动与有限合伙人在促炎细胞因子的表达TNF -α,il - 1β、il - 6和引发(172年]。MDP的协同效应和TLR2/3/4配体对il - 6和IL-12p40表达式也观察到在野生型和NOD2−−/巨噬细胞通过NF -κB, p38和ERK信号通路173年]。此外,治疗人类的树突状细胞(DC)与MDP NOD1兴奋剂FK565 TLR3/4/9受体激动剂诱导IL-12p70增效剂和正-γ生产(174年]。另一个NOD1配体M-TriDAP显著增加了LPS引起的响应等多种细胞因子il - 1α,il - 1β、il - 4、il - 6, gm - csf、il - 10和TNF -α。在同一研究由范跟et al。175年il - 1]一个强大的协同增加β生产观察TLR1/2 TLR2/6, TLR4, TLR5, TLR7/8配体(Pam3CysLys4;MALP2;有限合伙人;鞭毛蛋白从美国沙门氏菌感染和r - 848、职责)与M-TriDAP相结合。3020年化验与纯合基因的巨噬细胞insC突变和/或TLR2−−/老鼠证明了NOD2配体MDP有协同效应诱导的肿瘤坏死因子-α,il - 1β与特定的TLR2受体激动剂Pam, il - 10在聚集有关3半胱氨酸和MALP2176年]。
在最近的一个工作,表明NOD1和TLR2合作来提高人类的CD8 T细胞增殖和扩张,这合作行动引起了- 2分泌增强,干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α这是相关的激活增加NF -κB、物和p38信号通路(177年]。同时刺激monocytes-derived直流和NOD1 NOD2配体结合TLR7/8或TLR4受体激动剂结果在高度增加il - 1的生产βIL-23和表达式的抑制剂抑制细胞因子信号2 (SOCS2) NOD1 / toll样受体激动剂组合的协同活动更密切的观察(178年]。,这些结果说明合作行动的存在通常和NLRs成为相关的上下文中被细菌感染可以通过额外的认可,intracytosolic受体。Ferwerda et al。179年]证明TLR2和NOD2 nonredundant受体结核分枝杆菌。他们发现这两个之间的协同作用的受体细胞因子表达式,迷失在细胞从个人3020年NOD2纯合子insC突变或巨噬细胞TLR2的收获−−/老鼠(表3)。相同的作者还发现,巨噬细胞TLR2和TLR4基因敲除小鼠和NOD2基因突变降低TNF -的生产α,il - 1β、il - 6和il - 10,这表明这些PRRs协作活动是重要的平衡的支持和抗炎反应m类结核感染(179年]。证据之间的协作活动TLR2和NOD2获得了通过测量从巨噬细胞分泌il - 10的挑战肺炎链球菌细胞壁(PnCW)碎片180年]。有趣的是,在这il - 10生产参与蛋白质适配器RIP-2 MyD88,反映出这两个规范的信号通路。感染的老鼠间皮的细胞(MC)l . monocytogenes导致增加生产处于受控和CCL2趋化因子,在MC缺乏NOD1明显减少和里克(160年]。
c .肺炎,这是一种常见的人类病原体导致肺炎可以被TLR2和TLR4 [181年),以及NOD1/2 [70年]。感应的c .肺炎通过这些受体诱导il - 6的表达减少,IL-12p40和干扰素-γ在RIP-2−−/小鼠与野生型小鼠相比,感染后的第三天。然而,在感染后5至14天,这些细胞因子的生产在野生型小鼠显著增加,表明一个初始和延迟细胞因子生产动力学受损c .肺炎RIP-2来华的−−/老鼠。因此,NLRs和通常的协作活动的根本有效病原体细菌清除率。这个观点被后来的实验支持,消除NLRC4是必要的退伍军人,而TLR5是必要的招募中性粒细胞(182年]。此外,它已经表明,激活RIP2, MyD88和Naip5 / NLRC4-dependent信号通路触发一个协调和协同反应,保护宿主免受致命的感染退伍军人(183年]。然而,对比结果中观察到铜绿假单胞菌巨噬细胞感染,因为NLRC4和caspase-1激活减弱自噬激活TLR5和减少了I型干扰素生产(184年),除了NLRC4抑制了有益IL-17-mediated抗菌主机响应通过地震-分泌185年]。
另一方面,在DCs感染幽门螺杆菌合作互动TLR2和NOD2显示,为il - 1是重要的β生产和NLRP3激活。这个合作互动幽门螺旋杆菌在il - 1感染证实β缺少和il - 1受体的老鼠们注入的间隙细菌从胃受损与野生型小鼠相比,(186年]。聚集有关的BALB / c小鼠和NOD1 TLR5配体显示为效率很重要美国血清间隙和改善小鼠存活率。这种效果是伴随着IL-5的增加,il - 6, IL-13 IL-21, il - 22生成时,TNF -α,β-defensin 3在小肠187年]。NOD2的更多证据,TLR2合作行动是获得与PGN DC刺激金黄色葡萄球菌(188年]。il - 6和il - 1的分析β生产、披露的累加效应两种受体在小鼠口腔上皮角化细胞,因为在TLR2——或者NOD2-deficient角质细胞细胞因子释放是野生型细胞相比下降了约50% (189年]。感染小鼠巨噬细胞创伤弧菌和霍乱弧菌揭示了激活caspase-1通过NLRP3 inflammasome [190年]。在这工作,实验用老鼠双重缺乏MyD88和TRIF (Myd−−/Trif−−/),表明NLRP3激活需要NF -κB-dependent TLR刺激。总之,这些结果表明,几个传感器是对抗病原菌所必需的。此外,特定组合的PRRs似乎协调根据细菌或者pamp,随后影响宿主反应推动合作/协作活动。
8。最后考虑
大多数研究都集中在描述的几个毒力因素引发的炎症反应。然而,重要的是要考虑在生理条件下参与的几个PRRs,应对不同的pamp可以更有效的宿主对抗感染。关于这个问题,目前为止积累的实验证据指出,主机响应对病原菌引起的可能的和几个途径识别不同的由不同的PRRs pamp,进而触发形状和随后的先天和适应性免疫反应。尽管协同活动NLRs和通常已经证明,在底下的机制尚不清楚。这两种受体能够激活NF -κB MAPKs AP-1、irf信号通路;然而,分子参与的协同激活这些通路尚未确定。然后,对于更好地理解NLRs和通常的分子机制合作,这种协同活动将会进一步分析。因为实验室和NLRs发挥根本性作用根除入侵的病原微生物通过诱导炎症和抗菌肽,这种协作活动可以利用调节或改善宿主反应对病原菌引起炎症反应加剧。
最后,越来越多的兴趣,针对这些PRRs脓毒症的治疗,还要对抗炎症性疾病,如癌症、风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮(191年,192年]。几种方法,如配体模拟激活PRRs抗体或分子的抑制作用,已经被用来确定治疗目标(193年]。然而,事情应该考虑发展的协作活动在不同PRRs这些策略。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
由于Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologia墨西哥(CONACYT-Mexico)支持这项工作通过批准号152518年到维克多·m·Baizabal-Aguirre。哈维尔Oviedo-Boyso从CONACYT-Mexico保留项目的一位。