文摘
幽门螺杆菌是最广泛的慢性细菌剂在人类,并承认与溃疡和胃癌,代表主要的全球卫生和社会经济问题。考虑到高水平的适应和细菌的共同进化的人类宿主,彻底和多向的特定微生物的特点,这种感染以及宿主生理需要为了发展小说预防治疗的手段。本文旨在确定这些潜在的重要角度,已被认为是相互学习时幽门螺旋杆菌致病性。宿主的生理变化由于毒力因素的一个有价值的支柱幽门螺旋杆菌研究细菌引起这些变化的机制。在这种背景下,有必要粘附分子和重要的毒力因子幽门螺旋杆菌进行了讨论。此外,细菌的新陈代谢,最重要的一个方面,更好地理解细菌生理和因此可能的治疗和预防策略,是解决。另一方面,我们讨论最近的实验证明“卫生假说”的相关性幽门螺杆菌的感染,这增加了复杂性的另一个方面的感染。
1。介绍
幽门螺杆菌(幽门螺旋杆菌)是一个螺旋形、微量需氧的革兰氏阴性细菌鞭毛。这种细菌是最重要的人类病原体之一,感染50%以上的人口。幽门螺旋杆菌,人类已经有了至少50000年的一个古老的关系(1]。感染幽门螺旋杆菌通常发生在儿童早期和持续的生活2]。而超过80%的感染者无症状(3),感染会导致消化性溃疡、胃炎、胃癌。因此,被认为是导致胃癌的主要代理,分类幽门螺旋杆菌作为一个类我致癌物。幽门螺旋杆菌独特的殖民胃,诱发炎症,影响胃的生理机能。有良好的适应机制,祖先幽门螺旋杆菌开发时间。通过选择和共同进化,这种细菌建立了主动和被动的措施避免了人类的免疫反应。鉴于该感染的广泛流行,它的社会经济影响,和不断增加的抗生素耐药性率在世界范围内,小说需要治疗和预防的方法。因此,有必要了解独特的代谢功能,毒性因素以及这种细菌的免疫逃避机制,及其对人类的影响国防机械。
这种生物在1997年完全测序的基因组(4,5],它促进和加速进一步研究生物学、病理学、免疫学幽门螺旋杆菌感染。有趣的是,其基因组的大小只有三分之一大肠杆菌的基因组(6),可能反映出高度专业化的细菌。旁边幽门螺旋杆菌令人印象深刻的工具直接影响宿主细胞和其绑定分子促进细菌的宿主的锚定,细菌具有代谢因素使它成功地改变了极端环境适合自己的利益。此外,有全面但大多流行病学研究,描述人与之间的共生关系幽门螺杆菌。在目前的审查重点参与粘附细菌因素,发病机制,炎症以及一些关键的方面幽门螺旋杆菌新陈代谢,这将提供一个洞察细菌的生物学及其与人类宿主共生关系。
2。幽门螺旋杆菌的丰富的
丰富的细菌细胞表面的蛋白质,使细菌粘附细胞。病原体的依从性粘膜上皮细胞所需的第一步是殖民和发病机理。依从性的幽门螺旋杆菌胃粘膜很重要的保护机制(如酸性pH值,粘液,表皮脱落7]。幽门螺旋杆菌丰富的是细菌毒性因子和参与众多过程在早期感染和慢性阶段。他们还有助于感染病人的微分结果引发疾病的发展。幽门螺旋杆菌胶粘剂因素属于最大的外膜蛋白(OMP)的细菌,即跳的家庭。跳家族包含最知名的丰富幽门螺旋杆菌像爸爸,沙巴,阿尔芭/ B, HopZ, OipA。
2.1。巴巴
第一个adhesin特征识别和最好的幽门螺旋杆菌是一个78 KDa蛋白质称为爸爸(血型抗原绑定附着力)。巴巴(跳或OMP28)可以绑定到人类(α3/4-difucosylated)及相关终端岩藻糖残基在血型抗原O (H抗原),A, B胃上皮细胞(8,9]。这些初步研究在更大的群组研究中进一步证实,显示一个共同进化和适应的依从性因素与人类血型抗原作为受体(10- - - - - -12]。
目前babA1和babA2编码巴巴,已克隆(13),其中babA2是功能活跃的基因。它已被证明的存在巴巴基因与存在cagA(cytotoxin-associated基因)和vacA(空泡细胞毒素基因),这三个基因的存在增加了胃炎的风险,以及溃疡、胃癌,麦芽淋巴瘤(14]。在分子水平上,BabA-mediated坚持胃上皮细胞是一个重要的致病机制,可影响疾病的过程中通过加重炎症反应在胃里(12]。爸爸/绑定似乎也参与了诱导的DNA双链断裂,因此在宿主细胞DNA损伤(15]。炎症反应的免疫分析在胃里发现BabA-positive菌株征服更多的人口和诱导引发强相比,粘膜分泌BabA-deficient菌株(16]。沙鼠感染爸爸+幽门螺旋杆菌菌株表现出更高水平的粘膜损伤相比,巴巴low-expressing或none-expressing菌株17]。巴巴介导的绑定幽门螺旋杆菌来可以触发cagPAI-dependent宿主细胞信号和连续生产的促炎细胞因子(18]。有趣的是在恒河猴的研究(19和蒙古沙鼠17]表明,爸爸的表情已经失去了在感染过程中,可能因为其他接管依从性机制。这就可以解释为什么外膜蛋白表达的变化可能会发挥重要的作用幽门螺旋杆菌适应举办胃上皮细胞在慢性感染促进最佳的依从性。
2.2。萨巴
唾液结合adhesin老板霍普或OMP17 70 kDa adhesin幽门螺旋杆菌结合sialyl-dimeric-Lewis x ()[20.]。最初的殖民扩张由爸爸后,幽门螺旋杆菌感染导致upregulation表达,使萨巴介导绑定。有趣的是,根除幽门螺旋杆菌减少表达水平(21]。此外的依从性幽门螺旋杆菌细胞外基质蛋白层粘连蛋白是由萨巴22]。
沙巴adhesin可以进一步结合sialylated碳水化合物在粒细胞和诱导这些细胞的氧化破裂23]。而且萨巴结合sialylated结构表达红细胞,导致红血球凝聚(10]。的殖民密度幽门螺旋杆菌缺乏的病人是由于萨巴维护。因此,在患者弱或没有表达式,表情胃上皮的维护起着补充作用幽门螺旋杆菌殖民。(24]。
2.3。阿尔芭/ B
高度同源基因阿尔芭和alpb编码相关的依从性脂蛋白阿尔芭(HopC或OMP20)和AlpB (HopB或OMP21) (4,25]。的联合阿尔芭和AlpB蛋白质参与坚持胃组织(26,27]。层粘连蛋白蛋白质都可以绑定到老鼠在体外(28),可以诱导il - 6的感应和引发胃癌细胞株(29日]。没有执行或AlpB不仅降低了细菌负荷在豚鼠胃和沙鼠模型幽门螺旋杆菌的感染(30.,31日)而且还导致了较低的C57BL / 6小鼠细菌殖民化(29日]。目前没有发现宿主受体对这些丰富的。
2.4。HopZ
免疫荧光研究显示存在HopZ (74 kDa)幽门螺旋杆菌细胞。此外,HopZ似乎调解坚持胃上皮细胞系作为细菌绑定是显著降低HopZ淘汰赛压力(32]。的确切功能HopZ然而仍不清楚。在豚鼠模型幽门螺旋杆菌感染,HopZ突变株并不影响胃殖民(31日]。相反,HopZ失活的能力降低幽门螺旋杆菌生存在转基因小鼠的胃紧张而不是在野生型控制慢性萎缩性胃炎模型(33]。宿主受体HopZ尚无从得知。
2.5。OipA
外炎症蛋白质(HopH或OMP13)是一个35 kDa促炎的蛋白质。OipA的确切作用还不清楚。而OipA能够增加引发胃上皮细胞系(分泌物34)及其结合功能与cag PAI (cag致病性岛)诱导炎症通过磷酸化作用不同的信号通路35- - - - - -38),突变OipA应变不能改变在体外引发胃分泌物细胞系(39),在沙鼠感染和炎症OipA突变株不减(40]。的功能OipA表达式幽门螺旋杆菌与十二指肠溃疡和胃癌40- - - - - -42]。目前没有宿主受体OipA已被确认。
3所示。幽门螺旋杆菌毒力因子参与胃炎症
慢性炎症引起的幽门螺旋杆菌在胃粘膜在胃癌的发展中起着重要作用。几个细菌毒力因素导致的炎症反应幽门螺旋杆菌通过改变host-signaling途径重要维持上皮细胞或组织内稳态不同刺激先天免疫细胞。其中,cag致病性岛(PAI) CagA, VacA是最好的特点。然而,其他细菌的决定因素γ谷氨酰转肽酶(gGT),十二指肠ulcer-promoting基因(dupA),或肽聚糖也证明是重要的诱发胃炎症。
3.1。CagPAI
的毒力菌株幽门螺旋杆菌拥有cag派。这40 kb区域包含31个潜在编码区域(43],它编码的不同组件IV型分泌系统(T4SS)。其中一些组件是必不可少的CagA易位等CagT [44)而其他另外发挥重要作用在宿主体内的炎症反应。例如,DNA重组机灵的发现改变T4SS的功能,提出了调节宿主免疫反应,促进细菌的持久性(45),而CagL诱发炎症,与主持人互动整合蛋白,诱导引发分泌CagA易位和NOD1-independent方式(46]。
组装后T4SS和纤毛的形成,CagA易位到宿主细胞,它可以进行磷酸化EPIYA网站(47)由两种类型的激酶:SRC和机载激光器。SRC激酶调节初始CagA的磷酸化,优先在EPIYA-C (EPIYA-D)图案,而ABL激酶磷酸化过程中任何EPIYA网站后感染(48]。磷酸化和nonphosphorylated CagA可以与多个宿主蛋白质,从而改变宿主细胞信号,中起着至关重要的作用幽门螺旋杆菌全身的炎症。几项研究表明CagA可以直接激活NF -B和诱导释放引发(49,50]。此外,NF -B激活和炎症显著增强胃粘膜的蒙古沙鼠感染幽门螺旋杆菌CagA精通细菌。然而,其他研究表明,激活NF -B和引发表达依赖于T4SS但CagA独立在早期的时间点51]。然而,虽然直接激活NF -B和引发upregulation仍然是有争议的,很明显,的存在cagPAI驱动器胃上皮细胞的炎性反应。CagA不仅是注入胃上皮细胞,但它也可以注入B淋巴细胞(52小鼠和人树突状细胞(dc)]和[53,54]。有趣的是,CagA易位到DCs抑制宿主免疫应答通过减少促炎细胞因子的分泌IL-12p40和增强抑制细胞因子il - 10的表达(54),表明双CagA在赞成和抗炎作用幽门螺旋杆菌依赖于细胞感染上下文。
除了CagA,肽聚糖也可以通过T4SS交到宿主细胞和外膜小泡55]。的肽聚糖识别NOD1诱发促炎细胞因子的生产MIP-2,β通过激活NF - -defensins,引发B p38和宿主细胞Erk信号(56,57]。此外,激活肽聚糖调节NOD1的I型干扰素的产生,从而影响Th1细胞分化[58]。修改其结构似乎必不可少的抑制宿主免疫检测和有助于细菌的持久性(59,60]。此外,减少粘膜细胞因子反应是在NOD1发现缺陷小鼠感染cagPAI积极幽门螺旋杆菌压力(56),这表明peptidoglycan-NOD1信号是重要的免疫反应幽门螺旋杆菌。
3.2。VacA
所有幽门螺旋杆菌菌株携带vacA基因,编码成孔分泌蛋白质VacA。表达水平、细胞类型特定的毒性和疾病严重程度与不同域的序列变异VacA [61年]。VacA是由细菌分泌的通过V autotransport型分泌系统并通过内吞作用进入宿主细胞。一旦内化,VacA积累在不同细胞间和凋亡62年]。此外,VacA破坏上皮细胞紧密连接和分布在它遇到T细胞的固有层招募感染的网站。因此抑制T细胞增殖和效应功能,允许持久性的细菌63年]。VacA也被报道在T细胞产生间接影响;未知的机制。VacA能引起直流宽容和调节性T细胞诱导;然而这种效应还没有被记录在人类细胞(64年]。虽然VacA影响宿主炎性反应主要是通过抑制T细胞的活化,毒素也引发促炎效应T细胞介导的激活的NF -B和导致upregulation引发的65年]。此外,中断VacA自噬引起的是另一种机制,它可以导致胃发炎(66年]。
3.3。gGT
gGT由表达的观察幽门螺旋杆菌菌株和gGT存在被证明是至关重要的,建立小鼠感染(67年]。结果表明:a幽门螺旋杆菌secreted-low分子量蛋白质抑制T细胞增殖(68年]。后来的研究发现这种抑制因子和gGT显示中断的Ras信号通路的分子机制受雇于gGT诱导T细胞周期阻滞(69年]。最近感染的小鼠模型中数据以及我们自己的未发表的结果在人类树突细胞表明gGT导致直流耐受化、扭曲的T细胞反应对监管表型(64年]。然而,需要进一步的调查,以阐明如何gGT诱发直流宽容。此外,通过代H gGT有助于胃炎症2O2,随后激活NF -B, upregulation引发原发性胃上皮细胞(70年]。在最近的一份报告中Rimbara等人提出谷氨酰胺剥夺gGT负责诱导胃引起的炎症和增加患胃癌的风险71年]。
3.4。dupA
dupA是一个有趣的和还没有完全的特点幽门螺旋杆菌毒力因子参与炎症。dupA与表达水平的增加引发胃粘膜中被观察到幽门螺旋杆菌来华的科目(72年- - - - - -74年),但无论是dupA1还是dupA2发现诱导引发胃上皮细胞分泌。dupA1被发现,然而,增加促炎细胞因子表达,最明显IL-12p40 IL-12p70,和IL-23 CD14 +单核细胞,这可能解释为什么dupA1导致胃发炎(73年]。
4所示。代谢幽门螺旋杆菌
除了潜在的毒性因素和与直接影响宿主细胞粘附分子,主要是上面介绍的那样,有一些进一步的代谢机制每组认为是毒性的因素。这些必须考虑潜在的治疗或预防目标长期殖民背景下人类的胃。幽门螺旋杆菌微量需氧的微生物需要少量的氧气(3 - 7%)的代谢活动,不能生长在高氧浓度像完全好氧微生物75年]。通过全基因组测序幽门螺旋杆菌在实验研究的细菌的新陈代谢,推断,几个途径缺少必需氨基酸的生物合成,脂质,核苷酸相比其他微生物大肠杆菌。同时氨基酸和脂质也可以潜在的碳和能量来源(76年,77年),葡萄糖似乎是唯一来源的碳水化合物利用细菌(78年]。据报道,幽门螺旋杆菌利用不仅氧化磷酸化,而且发酵过程(79年]。幽门螺旋杆菌像其他生物一样,需要金属离子,特别是钴、铁和镍,主要活动或合成的酶(80年- - - - - -82年]。此外,幽门螺旋杆菌感染可能导致宿主的代谢紊乱,如缺铁性贫血,由于这些微量元素的直接吸收由细菌或阻碍吸收或贩卖(83年- - - - - -85年]。
的时候幽门螺旋杆菌由马歇尔和沃伦的发现,据报道,这种细菌没有发酵机理和无法催化碳水化合物(86年]。几年后Mendz和黑兹尔发现磷酸戊糖途径的酶以及葡糖激酶,是第一个建议幽门螺旋杆菌有能力利用葡萄糖(87年]。磷酸化处理葡萄糖磷酸戊糖途径。其代谢物核糖5-phosphate对DNA合成和修复至关重要88年]。另外,葡萄糖6-phosphate进入Entner-Doudoroff途径和结果在丙酮酸生产89年]。丙酮酸的命运幽门螺旋杆菌了几项研究[79年,90年,91年]。可能是代谢乙酰辅酶a(乙酰辅酶a)和进入克雷布斯循环生产琥珀酸和脂肪酸合成,或者它可能通过发酵,导致生产醋酸、乙醇、延胡索酸酯,和乳酸57,82年- - - - - -89年,89年- - - - - -94年]。虽然有些酶参与这些代谢途径像延胡索酸盐还原酶作为疫苗开发的潜在目标,描述一些下游代谢物如乙醛(由醛及酒精脱氢酶)是已知的毒力因子。
氨基酸是氮的主要来源和一定程度上的潜在的细菌的碳和能源储备。更简单,当葡萄糖或代谢酶参与它的途径是缺乏,幽门螺旋杆菌能够催化氨基酸如精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺谷氨酰胺,丝氨酸和使用它们作为基本营养物质(76年,90年]。一些令人惊讶的新颖的见解关于酶以及代谢产物参与氨基酸代谢在随后的调查后发现氨基酸需求的描述(76年,95年),他们的新陈代谢。某些导致一些独特的属性,比如γ谷氨酰转肽酶、过氧化氢酶、高温度的要求(HtrA)和延胡索酸盐还原酶被称为毒力因子和他们一直视为潜在候选人的治疗以及预防方法幽门螺旋杆菌(67年,94年,96年- - - - - -98年]。除了氨基酸,幽门螺旋杆菌能够利用其他基质,如尿素和氨氮的来源(4,76年]。氨基氮对其他生物分子的合成至关重要,早期研究表明尿素中氮纳入氨基酸(99年,One hundred.]。许多关于尿素和尿素酶的广泛调查,重要的是要指出,存在大量的细胞质中的脲酶和细胞外环境幽门螺旋杆菌是独一无二的(101年]。脲酶表达的是既定的幽门螺旋杆菌和包括超过10%的整个生产的蛋白质含量幽门螺旋杆菌(102年]。这个高度活跃的酶的主要因素负责生产氨,也在参与生物合成行为在耐酸性102年]。它已经清楚地表明,脲酶是一个重要的毒力因子胃的殖民化的必要条件。这些特定属性指定独家位置对脲酶在疫苗研究103年,104年),必须通知成功的诊断方法幽门螺旋杆菌(105年- - - - - -107年]。摘要应该强调,只有少数的代谢机制与毒性幽门螺旋杆菌提到。其他评论提供了一个全面的描述幽门螺旋杆菌的新陈代谢(2,87年,88年]。
5。共生关系幽门螺旋杆菌和人类
的患病率幽门螺旋杆菌感染是在发展中国家比在发达国家更高。有证据表明,而流行幽门螺旋杆菌感染是减少在许多国家由于卫生和生活条件的改善,过敏性疾病,如哮喘和鼻炎的流行在西方人口增加了32% (108年,109年]。这样的大幅增加在一个相对短的时间内不能只归因于遗传决定因素。因此,环境因素被认为作为发展的主要风险因素哮喘。逆传染病和过敏性疾病之间的关系在西方国家有平行的降低利率的严重感染由于增加抗生素的卫生标准和扩大了可用性。这种感染和过敏性疾病之间的关系导致卫生假说的形成(110年]。最近的研究认为这关系到效应T细胞亚型之间的平衡转向Th2-helper细胞在缺乏早期接触对病原体(111年,112年]。综上所述,这些观察结果表明,观察哮喘的患病率增加可能与减少感染,而某些病原体如呼吸道病毒可能会提高哮喘的发展(113年,114年]。尽管当前数据主要依靠流行病学协会,已经建立了一些功能或机械的链接(111年,115年]。在这种背景下,最近的一些研究协会的调查幽门螺旋杆菌感染和过敏性疾病,增加数据表明一个逆协会幽门螺旋杆菌与哮喘和过敏(116年,117年]。收购幽门螺旋杆菌童年似乎是与减少哮喘和过敏症的风险(118年]。最近,一个巨大的横断面分析,使用数据从7412年参加全国健康和营养调查(NHANES)显示幽门螺旋杆菌血清阳性呈负相关哮喘发作前5年的年龄和目前3-13岁儿童哮喘(119年]。尽管统计研究的力量强劲,这些成果仍然是集中讨论(120年,121年]。这也许是可以预料到的社会经济影响这两种疾病。重要的是要指出,针对广泛的消除策略幽门螺旋杆菌为了防止哮喘患病率胃癌可能产生意想不到的后果。因此,不仅是一个多边的知识幽门螺旋杆菌作为一个复杂的病原体有必要,但同时,正如马丁布莱塞说,“前瞻性研究需要了解因果关系,并帮助确定中间机制“(122年]。
6。结论
更好的理解“多向”方面的特点幽门螺旋杆菌根本利益的生物学发展战略帮助我们应对这种感染。这个小试图强调这些不同的一些特性。的重要性和影响幽门螺旋杆菌宿主生理生化毒性的因素并不是可以忽略不计,粘附分子和机制的细菌可以锚和雀巢在人类胃也同样有意义。另外一个全面的知识独特的细菌的新陈代谢将帮助识别可能的弱点可能是适用于未来的疗法。环境的复杂组合、主机和细菌因素决定了结果的敏感性和严重程度幽门螺旋杆菌个人的感染及相关病理的子集。重要的流行病学以及新的实验结果证实的有效性”卫生假说”关系幽门螺旋杆菌。这些数据和未来的研究揭示了不同的有益的机制幽门螺旋杆菌的贡献”卫生假说”将引导我们在开发新药物过敏和免疫相关的应用程序。此外,新的诊断测试适合筛选更大的人口将促进建立风险调整的指导方针幽门螺旋杆菌控制。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。