文摘
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性全身性炎症性自身免疫性疾病,其特征是严重的关节损伤。最近,研究集中在疾病发病的预测可能的识别标记和/或发展,关节损伤和治疗反应。最近的发现揭示了白色脂肪组织的角色作为一个多效性的器官不仅从事内分泌功能,还能够控制多个physiopathological流程,包括炎症。发病是一个家族的可溶性介质由白色脂肪组织分泌的具有广泛的行动。本文将关注最新进展adipokine网络在RA的发病机制中的作用。特别注意将致力于这些蛋白质的作用在RA效应细胞,在发病的可能性使用循环水平作为疾病活动的潜在生物标志物和治疗反应。
1。介绍
一个新兴的证据表明,白色脂肪组织(窟)扮演的角色不仅仅是能量储存室和热能和机械绝缘子。窟是现在公认的多效性的器官专门从事内分泌功能能够产生一些激素和其他蛋白质参与生理和病理过程,包括免疫和炎症(1]。生物活性物质分泌窟导致与肥胖相关的系统性“低度炎症状态”(2,3]。事实上,增加循环水平的几个标记的炎症发生在肥胖的主题,如il - 6、TNF -、c反应蛋白(CRP)和纤溶酶原激活物抑制剂我(PAI-I) (4,5]。应该也考虑,巨噬细胞浸润代表炎症介质的重要来源,进一步促进和维持炎症(6]。“发病”一词应用于所有的生物活性物质合成的窟函数作为监管机构的能量体内平衡和代谢;相同的介质也参与了慢性炎症和代谢障碍(7]。
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性全身性自身免疫性疾病,其特征是滑膜炎症,软骨损伤,骨质流失,1%在世界范围内的流行8]。尽管这种疾病的发病机制了解甚少,几个观测表明,参与RA发病影响的组织和细胞,包括滑膜、软骨,骨骼,和免疫细胞(9]。现在回顾我们将描述信息在RA发病机制发病中的作用,关注脂联素的作用,瘦素,chemerin, visfatin,抵抗素,lipocalin 2, SAA3,和其他几个人,他们可能考虑作为疾病活动的新的潜在循环生物标志物和治疗反应。
2。脂联素
脂联素(也称为28英镑,AdipoQ ApM1, Acrp30)是一个collagen-like蛋白质的结构类似于C1q补充因素。脂联素是由脂肪细胞产生和存在,在不同的分子亚型,在高水平(3-30血液中g / mL) (10,11]。两个adipokine受体最近被确定,AdipoR1,主要表达在骨骼肌、肝脏中表达和AdipoR2 [12]。脂联素受体的信号转导途径包括适配器蛋白的激活APLL1 [13和许多信号分子,包括AMPK, p38激酶地图,PPAR -和PPAR -(10,14]。脂联素的主要功能是,肌肉,增加脂肪酸氧化和葡萄糖吸收,在肝脏,减少葡萄糖的合成。
低水平的循环脂联素,这些观察肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化、血管炎症、代谢综合征,表明保护功能。越来越多的证据支持一个潜在作用的脂联素在控制炎症。例如,据报道,脂联素抑制巨噬细胞的转化为泡沫细胞(15),以刺激生产的抗炎细胞因子il - 1016),以减少生产TNF -(17),诱导宽容面对TLR配体(18),促进抗炎M2巨噬细胞极化(图1)[19]。脂联素的抗炎作用,在一定程度上归因于它的容量改变神经酰胺代谢和促进sphingosine-1-phosphate合成20.]。然而,证据表明,脂联素可作为促炎介质促进细胞外基质降解和关节破坏也可以。事实上,在培养的软骨细胞,增加脂联素的表达MMP-3 [21)和促炎介质的分泌和活动,如一氧化氮合酶II型(NOS2 /间接宾语),MMP-9, il - 6, MCP-1,引发22,23]。同样,脂联素可以刺激生产PGE2, il - 6,引发,血管内皮生长因子(VEGF)、金属蛋白酶- 1和MMP-13环氧酶2 (cox - 2)和微粒体前列腺素E合酶1 (mPGES-1) [24,25在RA滑膜成纤维细胞(图)1)。在RA,细胞脂联素的目标可能还包括淋巴细胞和内皮细胞,进一步支持脂联素的作用在这个病理(26]。
在RA患者血清/血浆脂联素的水平,以及滑液的水平,与射线伤害(27相比),增加骨关节炎(OA)患者和健康的捐赠者28,29日]。积极增加脂联素水平与疾病活动评分28 (DAS28)、红细胞沉降率(ESR)和类风湿因子(RF) (30.]。最近,Klein-Wieringa等人报道,基线的脂联素水平在过去的四年时间里也可以预测影像学进展独立存在的anticyclic citrullinated肽(CCP)抗体和身体质量指数(BMI) (31日]。此外,总高度和高分子量脂联素在RA患者描述处理anti-TNF代理(例如,英夫利昔单抗和道)(32,33)(表1)。最后,考虑到不利影响的adipokine保持关节炎症,脂联素的使用作为一个潜在的治疗目标阻断疗法提出了(34]。
3所示。瘦素
瘦素的产物ob基因,是一个16 kDa nonglycosylated激素肽(35)结合OB-Rb长形式的瘦素受体与JAK / STAT信号通路(36,37]。瘦素被认为是体重的主要监管机构,因为它导致的减少食物摄取和增加能源消耗(38]。瘦素主要是由窟和瘦素的循环水平正相关的脂肪组织和BMI (39]。然而,瘦素的合成也受到炎症介质的作用[40]。瘦素通常被认为是一个促炎adipokine。事实上,瘦素刺激促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-和il - 6,在培养单核细胞活性氧。此外,它引发的生产CC-chemokines由巨噬细胞和改变了Th1 / Th2平衡有利于Th1表型(图1)[41- - - - - -43]。此外,瘦素零保护小鼠实验模型的T细胞介导的肝炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎(44,45]。
瘦素与自身免疫性疾病有关,特别是与RA。然而,有矛盾的循环水平的观察瘦素在RA患者中,因为一些研究表明瘦素水平与疾病活动之间的相关性(28,46,47),而其他人则未能发现循环瘦素水平的变化(48];干扰共存的药理治疗可能对这些明显对比的结果负责。实验模型的关节炎,瘦素缺乏的老鼠表现出温和的形式antigen-induced关节炎与干扰素的减少有关生产和il - 10分泌的增加,体外激活淋巴细胞(49]。相比之下,缺少leptin-deficient和瘦素受体的小鼠表现出们注入了推迟解决疾病(50];瘦素改善疾病的管理活动(51]。这些相互矛盾的结果不允许得出明确结论在RA瘦素的作用。要注意,瘦素循环水平显然不是调制在患者anti-TNF -治疗(52- - - - - -54)(表1)。最近,瘦素水平的血清/滑液比率与疾病相关的持续时间和侵蚀55]。此外,一些体外研究持续瘦素在类风湿性关节炎的致病作用。瘦素在人类和小鼠软骨细胞,加强与il - 1和干扰素激活的2型一氧化氮合酶(NOS)和引发的感应和金属蛋白酶通过JAK2 PI3K和地图kinase-dependent信号通路(23,56- - - - - -58]。瘦素也诱导引发人类NF滑膜成纤维细胞B-dependent通路(59]。此外,瘦素可以调节一些免疫细胞的活动(60]。例如,在小鼠树突状细胞,瘦素增加CD40表达和T细胞启动(图1)[61年]。Matarese等人表明leptin-null和瘦素receptor-null老鼠增加了Treg细胞水平和保护实验模型的自身免疫性疾病(45]。符合这一观点,高瘦素水平与减少Treg和促炎效应T细胞的活化62年- - - - - -64年]。最近,这是表明leptin-induced mTOR的超表达途径,在新鲜分离Treg细胞,负责他们的hyporesponsiveness状态。因此,可想而知,Treg mTOR活动的激活依赖于动态调节细胞外环境的构成,如瘦素和细胞营养物质的浓度(65年]。这些结果清楚地描述瘦素作为一种多效性的分子免疫耐受的放置在十字路口,新陈代谢,和自身免疫。还需要进一步的研究来阐明瘦素可能代表一种新的疾病活动是否生物标志物和探索其治疗自身免疫性疾病的潜能。
4所示。Chemerin
Chemerin 16 kDa蛋白,最初的产品Tazarotene-induced基因2 (Tig2) [66年)和纯化腹水的卵巢癌患者的体液和风湿性关节炎患者滑液渗出液(67年]。Chemerin作为活性前体蛋白分泌是随后转化成生物活性蛋白蛋白水解切除后过去六、七从c端端氨基酸(68年]。Chemerin首次被描述为受体ChemR23的功能配体的趋化作用。树突细胞、巨噬细胞、NK细胞表达ChemR23 chemerin和一个角色在他们招聘到炎症网站被描述在红斑狼疮,口腔扁平苔癣、牛皮癣(69年- - - - - -72年]。最近,adipokine chemerin的函数,提出了自chemerin主要由窟和在体外脂肪形成中扮演重要的监管作用73年]。此外,chemerin被认为是肥胖的生物标志物,因为chemerin强劲水平与BMI (74年),炎症标记(例如,TNF -、il - 6、CRP) (75年),和代谢综合征76年];chemerin循环水平降低与降脂减肥的效果,77年]。人体关节软骨细胞表达chemerin及其受体ChemR23分泌促炎细胞因子,il - 6等引发,TNF-a,和metalloproteases chemerin刺激(图1)[78年]。在RA患者chemerin的表达和ChemR23呈synoviocytes (FLS)被发现与OA患者增加。Chemerin据报道,调解直接促炎和刺激影响RA-FLS [79年),这表明chemerin / ChemR23轴的一个关键的角色在RA的发病机制。最近的一项研究报道,RA患者增加了水平循环chemerin与疾病活动和chemerin水平呈正相关(DAS28、ESR、CRP) [80年]。循环chemerin anti-TNF水平负调节的治疗(adalimumab)与疾病活动的减少标记,如DAS28、ESR、CRP和il - 6,巨噬细胞移动抑制因子(MIF)水平81年)(表1)。这些结果提名chemerin血清作为疾病活动的生物标志物和治疗反应。
5。Visfatin
Visfatin,也称为pre-B-cell colony-enhancing因素(PBEF)和烟酰胺phosphoribosyltransferase (Nampt),最初被描述为一种细胞因子参与早期b细胞发育,后来改名为Visfatin自分泌主要由内脏脂肪(82年]。此外,白细胞,尤其是粒细胞和单核细胞/巨噬细胞,从肥胖病人产生高水平的visfatin [83年- - - - - -85年]。Visfatin也是由endotoxin-challenged中性粒细胞,函数作为凋亡分子作用的水平还存在3和8 [86年]。Visfatin也建议有胰岛素样作用[87年,88年]。一个特定的受体visfatin尚未被确认。然而,visfatin被描述的促炎作用介导的胰岛素信号通路通过一种蛋白激酶磷酸化89年]。
循环visfatin水平与肥胖和2型糖尿病和减肥后减少90年]。Visfatin也提出了促进动脉粥样硬化,导致斑块不稳定的感应促炎介质和内皮细胞粘附分子91年- - - - - -93年]。几个观察维持假设visfatin RA的发病机制中可能发挥重要作用。最近的研究报道的visfatin upregulation激活RA-SFs炎性刺激,如il - 6和激活TLR3 [94年,95年)与visfatin作为自分泌il - 6生产(正反馈机制96年]。在RA滑膜,visfatin主要表现在衬里层,淋巴聚集,间质血管。在RA-SFs visfatin诱导大量的趋化因子,如引发和CCL2,促炎细胞因子(即。、il - 6)和基质金属蛋白酶(即。MMP-3)(图1)。Visfatin促进成纤维细胞迁移和p38 MAPK的磷酸化;值得注意的是,抑制p38MAPK强烈降低visfatin效应(97年]。最后,visfatin抑制显著降低疾病的严重程度和肿瘤坏死因子-循环水平在胶原诱导关节炎的实验模型(98年,99年]。
在RA,循环visfatin水平增加(28),以及它的表达式在滑膜液和滑膜发炎94年- - - - - -96年]。Visfatin血清和滑液水平与炎症的程度有关,与疾病的严重程度和关节损伤(31日,95年,One hundred.]。矛盾的结果可用在病人接受anti-TNF——visfatin水平治疗。在一项研究中没有观察到显著变化(101年),而在另一些国家则希望负相关,治疗被发现(91年]。一般来说,visfatin血清水平更好的与循环B细胞的数量,而不是与疾病活动后被深刻影响B细胞耗竭疗法与利妥昔单抗。缺乏改变血清visfatin水平提出预测恶化疾病活动(102年)(表1)。
6。抵抗素
抵抗素是一种cysteine-rich蛋白12.5 kDa也称为adipocyte-secreted因素(ASF)或“发现炎症区3”(FIZZ3) [103年]。在RA实验模型中,抵抗素促进胰岛素抵抗,而函数在人类尚不清楚104年]。即使抵抗素最初描述生产只有窟,后来的研究表明,在人类中,抵抗素主要来源于循环单核细胞和巨噬细胞105年]。抵抗素受体仍然是未知的,最近提出了TLR4调解抵抗素在人类细胞中促炎作用[106年]。抵抗素对免疫功能有很强的影响。它能增强的扩张Treg细胞通过对树突状细胞(图产生影响1)[107年]。促炎介质增加抵抗素的表达;反过来,抵抗素诱发肿瘤坏死因子-,il - 12、il - 6和il - 1生产(108年,109年]。这些发现,一起观察,抵抗素在膝关节的关节内注射诱发关节炎,维持抵抗素在RA发病机制的参与110年]。一些报道表明,在RA血清抵抗素水平显著高于OA患者或健康对照组111年- - - - - -113年]。增加血清抵抗素水平与标记相关的炎症,如c反应蛋白、ESR、IL-1Ra,白细胞总数47,114年- - - - - -117年28个关节)、疾病活动和关节破坏(112年]。然而,这些结果并不证实了其他组(111年),报道了抵抗素之间的关系和冲突的结果和影像学进展迹象(27,31日,One hundred.]。最近,anti-TNF -据报道,治疗调节在RA患者抵抗素水平(118年,119年)(表1)。抵抗素水平在滑膜液和RA的副线层高于OA患者(29日,110年,112年]。这些结果强烈表明抵抗素产量升高的炎症和积累在RA患者的滑液。anti-CCP阳性患者,滑液抵抗素水平,但不是血清水平,与疾病进展表明抵抗素作为一种疾病进展标记(111年]。
7所示。Lipocalin 2
Lipocalin 2 (LCN2),也被称为siderocalin, 24 p3, uterocalin,和嗜中性粒细胞gelatinase-associated Lipocalin (NGAL),是最近确定的糖蛋白存储在中性粒细胞颗粒(120年但主要是由窟[121年,122年]。LCN2被隔离在不同亚型及其功能是由细胞受体的激活megalin [123年]。LCN2绑定和传输小亲脂性的物质,如类维生素a、花生四烯酸,类固醇,铁,脂肪酸(124年- - - - - -126年]。其他功能归因于LCN2是造血细胞的诱导凋亡[127年),细菌生长的抑制作用128年,129年),铁代谢的调节130年)和胰岛素抵抗131年]。LCN2炎症刺激引起的通过NFkB通路的激活132年];然而地塞米松促进软骨细胞[LCN2生产133年,134年]。LCN2参与MMP-9的变构激活135年)和MMP-9更高水平在RA患者的血清和滑液(136年]。最近,LCN2滑液水平被发现增加RA OA患者相比(137年]。通过蛋白质组学方法,gm - csf发现诱导LNC2 upregulation在中性粒细胞,进而可以影响synoviocyte通过几种酶的释放行为,例如转谷氨酰胺酶2 (TG2),组织蛋白酶D,过渡内质网腺苷三磷酸酶(拉)(图1),这导致滑膜炎症和滑膜细胞增殖,促进RA状态(137年]。
8。SAA3
血清淀粉样蛋白A3 (SAA3)属于急性期血清淀粉样蛋白家族蛋白由肝细胞(138年)和其他细胞类型,包括脂肪细胞(139年,140年]。SAA3有关改变代谢和免疫功能不全的条件(141年,142年]。一些刺激,如肿瘤坏死因子-,il - 1地塞米松,il - 6,有限合伙人可以增加SAA3表达式(139年,140年,143年]。最近,SAA3建议直接激活MyD88-dependent TLR4 / MD-2途径[144年]。
在一只兔子Ag-induced关节炎模型中,upregulation SAA3成绩单中检测出细胞浸润到关节发炎,在血管翳形成的地方开始,最值得注意的是,在软骨细胞。体外重组人类SAA诱发人类软骨细胞基质金属蛋白酶转录(图1)。此外,SAA是高度表达在人类风湿性关节炎滑膜(145年]。最近,吉尔茨等人提出,SAA3-promoter报告可能有诊断价值的分类RA分子不同的形式有不同程度的滑膜组织炎症(146年]。
9。其他发病
Vaspin,内脏脂肪tissue-derived丝氨酸蛋白酶抑制剂,主要表达在内脏脂肪组织(147年]。vaspin基因的表达积极与BMI和管理有关的蛋白质肥胖老鼠改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性147年,148年]。Vaspin水平增加RA患者的血清和滑液(149年,150年)(表1)。
也称为intelectin Omentin,网膜脂肪组织分泌的一种蛋白质和高度丰富的在人血浆151年]。循环蛋白质含量和脂肪组织减少肥胖受试者mRNA水平负相关和肥胖的标记,如BMI、腰围,循环瘦素(152年)(表1)。omentin基因的表达在网膜脂肪组织的克罗恩病的患者,建议在慢性炎症性疾病(151年]。omentin被发现的水平显著降低风湿性关节炎患者滑液的OA患者相比(150年]。相反,omentin的循环水平相比,青少年特发性关节炎患者明显高于健康对照组(153年]。
组织Apelin是一种生物活性肽,最初认定为已g蛋白耦合受体的内源性配体(154年]。组织Apelin主要是由脂肪细胞产生,其表达式是由胰岛素调节,TNF -及其在肥胖水平增加(155年,156年]。组织Apelin与OA的发病机制,因为高循环水平增加在OA患者的血清和滑液流体157年]。在早期RA患者血清组织apelin水平是下降,但对药物治疗(158年)(表1)。
脂肪酶,也称为补体因子D,脂肪组织中高度表达和激活单核细胞/巨噬细胞(159年]。循环的脂肪酶水平没有预测早期疾病的影像学进展(31日];然而,增加脂肪酶水平被发现被关联到一个更高的缓解率在早期RA患者DMARD [160年)(表1)。
10。结论
发病的发现已经深刻的改变了我们对脂肪组织的功能的理解。adipokine网络参与窟之间的相互作用,代谢紊乱,免疫介导的疾病。发病显示能够调节炎症的几个方面以及先天和适应性免疫反应。虽然在过去的几年中自身免疫性疾病的发病的影响,包括类风湿性关节炎,大大增加,这些蛋白质的角色的明确该病的发病和进展仍下落不明。然而,越来越多的证据在血清和滑液的调制发病水平的许多鼓励他们未来的开发作为疾病活动的可溶性生物标志物和治疗反应。还需要进一步的研究以翻译越来越多的实验和临床观察发病的临床诊断指标。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这个工作是由IMI-JU-funded项目治愈和Ministero戴尔'Istruzione,戴尔'Universita e德拉Ricerca (MIUR)。