文摘
基本原理。积累的证据牵连到交感神经激活诱导氧化应激和系统性炎症,进而导致高血压、动脉粥样硬化内皮功能障碍,在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。他汀类药物通过他们的多效性的属性可以修改炎症、血脂、心血管结果在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。方法。这个多中心、随机、双盲研究阿托伐他汀的影响相比40毫克/天与安慰剂在12周内皮功能(主要终点)的外周动脉基调(PAT)。二次端点包括办公室血压(BP)、颈动脉早期动脉粥样硬化,动脉硬化以脉搏波速度(采集),和代谢参数。结果。51严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者被随机分配。关键研究人口统计人口年龄54±11年,21.6%女性,体重指数28.5±4.5公斤/米2。在意图治疗分析,意味着阿托伐他汀PAT差别和安慰剂组为0.008 (−0.29;0.28),。道达尔和低密度脂蛋白胆固醇与阿托伐他汀显著提高。收缩压明显降低与阿托伐他汀(平均差:−6.34毫米汞柱(−12.68;−0.01),),而颈动脉粥样硬化和采集相比安慰剂组没有变化。结论。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者中,3个月的阿托伐他汀改善内皮功能和降低动脉粥样硬化的早期迹象尽管它降低血压和血脂的改善。这个试验是注册NCT00669695。
1。介绍
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)综合症是一个严重的健康危害,被认为是不良心血管预后的一个独立危险因素如高血压、心律失常,中风和冠心病1]。交感神经激活、氧化应激和系统性炎症已被证明是主要的中介机制连接间歇性缺氧(IH)阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的标记,心血管和代谢有害的后果导致增强心血管发病率和死亡率(2,3]。心血管事件的发生之前,睡眠呼吸暂停与几个亚临床心血管病变包括夜间高血压和早期动脉粥样硬化相关的血管重建(如增加[内膜-中膜厚度4),动脉斑块形成,动脉硬化(5- - - - - -8])和内皮功能障碍9]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者表现出内皮功能改变α和β2-adrenergic受体的脱敏,改变一氧化氮血管舒张,和过敏性血管收缩引起的(血管紧张素ⅱ(Angⅱ))(10- - - - - -12]。内皮功能变化先于形态学动脉粥样硬化的发展变化和随后的临床并发症(13]。数字脉冲幅度增加以应对充血(EndoPAT)是内皮功能验证测量方法之一。EndoPAT相比的优点是容易执行其他内皮功能评估技术(14]。较低的测量自动化interobserver和intraobserver可变性。系统的主要优势是,侧臂作为内部控制,可以用来纠正任何系统性漂移在血管张力测试。有证明外周动脉基调(PAT)值允许量化心血管风险(15和预测后期不良心血管事件16]。
在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者中,扭转在心血管系统疾病早期主要临床事件的发生,如心肌梗塞或中风,可能降低心血管风险的一种手段。
持续正压通气(CPAP)治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症已经建议在第一行小尺寸随机对照试验(相关的)能够扭转一些亚临床改变(17)以及内皮功能障碍(18]。然而,CPAP接受差在某些子组的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者(19)和最近的大型相关证明CPAP不足以降低阻塞性睡眠呼吸暂停患者的代谢疾病风险(20.]。这样一个关键问题是开发替代或联合治疗早解决,或延迟,有害OSA-related心血管的后果。
他汀类药物最初介绍了预防心血管疾病的风险,因为它们降低血脂的影响。在过去的十年中,大量的体内和体外研究描述了他汀类药物的多效性的影响,独立于降脂性能。一些报道的他汀类药物的多效性的影响可能会影响中间机制阻塞性睡眠呼吸暂停患者的心血管疾病的风险。辛伐他汀治疗可以减少同情的语气和自主功能正常化慢性心力衰竭(CHF)兔子通过抑制中枢Angⅱ机制,因此超氧化物通路(21]。他汀类药物还能减少IH-induced高血压改善颈动脉合规并减少心脏梗塞过敏症IH暴露大鼠(22]。这些有益的血管效应也被报道normolipidemic单纯收缩期高血压患者中他汀类药物降低大型动脉僵硬和血压23]。他汀类药物也被认为是稳定动脉粥样硬化斑块,诱导血管平滑肌细胞增殖的抑制血小板聚集,并减少血管炎症(24- - - - - -26]。
他汀类药物通过他们的多向性的中介机制可能修改属性,影响心血管结果在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。因此本研究的目的是确定3个月的阿托伐他汀治疗对内皮功能的影响,血压,和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的动脉粥样硬化的早期迹象,通过随机双盲安慰剂对照试验。
2。材料和方法
适用的研究按照良好的临床实践需求在欧洲,法国法律,我E6的建议,和伦理原则的赫尔辛基宣言(1996年南非和爱丁堡2000)。这项研究是由一个独立的伦理委员会批准(拉西德保护des人,法国格勒诺布尔,IRB0005578)和注册ClinicalTrials.gov网站(NCT00669695)。从所有包括患者书面知情同意了。外部数据质量控制进行了系统地对一些标准(如知情同意、并发症和不良事件)和随机选择的病例报告形式对其他标准的10%。
2.1。病人
这个多中心、随机、双盲、平行小组研究阿托伐他汀40毫克/天与安慰剂比较超过12周。主要终点是内皮功能的变化从基线到12周,以帕特。其他端点包括办公室血压(BP)、颈动脉早期动脉粥样硬化(内膜中层厚度(IMT)和颈动脉直径),动脉硬化通过测量脉搏波速度(采集),和代谢和炎症参数。
患者在睡眠实验室3大学医院(格勒诺布尔和激怒,法国和瑞士日内瓦)。只有受试者诊断出患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(低通气指数(AHI) > 30 /小时)年龄超过18年,谁给了书面知情同意是合格的。配偶之后的研究建议(27]。
病人呈现下列标准不包括:历史的中风、冠心病、慢性呼吸衰竭,甲状腺功能减退,已经在他汀类药物治疗,多种抗高血压药物,孕妇或哺乳期妇女,饮酒> 3单位/天,治疗伊曲康唑,酮康唑,蛋白酶抑制剂,一类,抗维生素K,维拉帕米、地尔硫卓,红霉素、克拉霉素、环孢霉素。
样本容量的确定是基于发布数据的有益作用口服设备使用相同的端点(28),这表明帕特改进在基线治疗后。我们假设他汀类药物治疗的有益作用是相似的。大约0.23的改变这个变量是期待3个月后的阿托伐他汀治疗。迄今为止没有研究表明干预后改善帕特的范围值,是减少发病率或死亡率的预测。样本大小计算获得显著差异与80%的统计力量和一个α错误0.05显示57患者每组是必要的。因此,每组60名患者最初的计划。一个临时分析夹杂物后的最初计划原定每组25例。
2.2。研究设计和治疗
2.2.1。基线访问
病人接受了一夜多导睡眠图。醒来后,虽然仍在空腹状态,外周血样本。然后,内皮功能评估帕特和动脉硬化测量采集。进行颈动脉超声评估IMT和颈动脉直径。完成了埃普沃思嗜睡量表和动脉血液气体分析以排除肥胖低通气综合征。病人被随机分配接受他汀类药物或安慰剂治疗。随机化是由一个独立的统计学家。调查人员、病人和研究团队对治疗分配也不清楚。患者随机分配给他汀组40毫克/天阿托伐他汀(Tahor、辉瑞制药实验室、法国)在12周。患者随机分配到对照组接受安慰剂(乳糖、LC2实验室、法国)同样管理。 In order to maintain the double blind status, atorvastatin tablets were encapsulated in capsules identical to the lactose placebo capsules (by LC2 Laboratories, France).
2.2.2。三个月的访问
基线访问12周后,相同的参数测量与安慰剂比较他汀类药物治疗的效果。
2.3。研究结果
主要终点是阿托伐他汀治疗对内皮功能的影响在基线和12周之间,以帕特。二次研究的目标是确定阿托伐他汀治疗对BP的影响,IMT和颈动脉直径,动脉硬化(采集评估),和代谢参数。主要的意图治疗分析。
2.4。研究过程
2.4.1。多导睡眠图(PSG)
一夜睡眠研究得分手动根据标准标准(29日)和一个AHI计算每小时的呼吸暂停和呼吸不足的数量根据国际准则(30.]。
2.4.2。血压测量
临床BP使用水银血压计测量三次,符合欧洲社会Hypertension-European心脏病学学会的指导方针(31日]。收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾)测量。指动脉BP (MABP)计算类似+ 1/3 (SBP-DBP)。
2.4.3。内皮功能
英国石油(BP)测量后,内皮功能使用手指plethysmographic方法评估反应性充血(PAT) EndoPAT设备(Itamar医药有限公司、该撒利亚、以色列)如前所述[32]。帕特指数计算的自然对数拍信号的平均幅度通缩除以90 - 120秒后拍信号的平均幅度在210秒前袖口通货膨胀(15]。
Carotid-to-femoral脉搏波速度(采集)动脉硬化是用于评估。确定carotid-to-femoral采集,两个脉冲传感器固定在皮肤上的右颈总动脉和股动脉。Complior的延时测量设备,同时记录脉冲波和波谷之间的平均超过10个周期。的carotid-femoral采集被计算为动脉站点之间的距离除以时间延迟。增加采集被定义为采集> 12米/秒(33]。
2.4.4。颈动脉超声
2500 b型超声进行使用惠普Sonos(惠普)机分类7.5 MHz调查。方法用于确定意味着颈总动脉IMT和腔的直径前所述[4]。颈总动脉都研究了连续的长轴与发病率调查允许高质量图像。IMT被定义为距离分离最内部的部分这些线和腔的直径之间的距离blood-intima接口在前和后的墙上。在end-diastole图像记录,然后分析了特定的验证软件(TIMC实验室,楚法国格勒诺布尔)。IMT和直径进行测量领域自由的斑块,然后取平均值。IMT和腔的直径值的平均值的两个常见的颈动脉。颈动脉超声是由两个运营商被蒙蔽到其他研究数据。颈动脉参数的分析使用特定的软件是由相同的运营商在整个研究。
2.4.5。代谢参数
外周血抽样后,血糖和血清甘油三酸酯水平测量自动(模块700、罗氏Meylan法国)。测定血清胰岛素测定使用radio-immunometric三明治(CIS生物国际、温度、法国)。
2.4.6。炎症标记物
高敏c反应蛋白(hs-CRP)水平测定使用自动化immunonephelometry(贝林浊度计二世分析仪,戴德贝林,德国)。尿白三烯E4 (LTE4验证标记的促炎的半胱氨酰白三烯生产)和11-dehydro-thromboxane B2 (11-DHTXB2)量化使用液体chromatography-tandem质谱(34]。
2.5。统计分析
统计分析是由使用摘要97软件(美国犹他州Kaysville)。意图治疗分析的数据,包括所有患者签署知情同意书。基线数据丢失,取而代之的是每组的中位数和缺失数据在12周的值取代相反的集团(最大偏差方法)。基线数据比较由学生或Mann-Whitney测试连续数据(根据常态分布)的有效性和卡方检验分类数据。分析数据进化之间的基线和12周,重复测量双向方差分析(方差分析)进行,其次是必要时Bonferroni事后测试。正常不尊重时,使用变量的转换。所有双尾和一个值值< 0.05被认为是显著的。研究设计和数据报告在这里按照配偶标准(27]。
3所示。结果
3.1。病人的特点
51例患者包括和随机(他汀类药物组在安慰剂组)2008年5月16日至2012年6月1日(36例在格勒诺布尔在2008年5月16日至2012年1月20日,11个病人激怒13 2011年5月至2012年6月1日,在日内瓦和4病人2009年2月16日至2010年9月23日)。三个病人(2从他汀类药物组和安慰剂组1)提出肌痛或消化障碍等副作用。三个病人退出:1从他汀类药物组和安慰剂组2(见流程图呈现在图1)。
关键人口研究人群包括年龄年,21.6%女性,体重指数公斤/米2。没有显著差异之间关于基线人口统计学数据组和无基线BP和睡眠呼吸暂停的差异特征。没有一个病人是hypercapnic。基线高密度脂蛋白胆固醇水平显著高于在他汀类药物组(表中1)。
治疗12周后,依从性没有明显不同的两组之间(他汀组与%%在安慰剂组)。
3.2。主要结果分析:内皮功能障碍
12周后,没有改善内皮功能,当他汀类药物干预组与安慰剂组相比。帕特测量两组的平均差是0.008 (−0.29;0.28),(表2)。这个中介分析,最初计划协议的研究中,并没有发现治疗的积极影响主要终点。此外,正如一个模拟计算与3倍的数量包括治疗病人也没有显示出积极的影响,然后研究停止基于徒劳的主要结果帕特测量内皮功能。
3.3。二次结果分析
3.3.1。改变在临床英国石油公司
SBP显著减少后12周的阿托伐他汀治疗组平均区别−6.34毫米汞柱(−12.68;−0.01),(表3和图2)。
3.3.2。对动脉硬化的影响
12周后,他汀类药物的治疗效果没有减少动脉硬化与安慰剂组相比。采集测量两组的平均差是0.54 m / s (−0.45;1.52),(表2)。
3.3.3。影响颈动脉IMT和直径
治疗12周后颈动脉IMT和左和右腔的两组颈动脉直径保持不变(表2)。
3.3.4。生理参数的变化
道达尔和低密度脂蛋白胆固醇水平显著提高阿托伐他汀治疗后12周(),而高密度脂蛋白胆固醇是不变相比安慰剂组。此外,两组血糖、胰岛素血症HOMA胰岛素抵抗指数反映出,糖化血红蛋白A1c水平没有变化(表4)。
炎症标记物的变化。两组hs-CRP、LTE4 11-DHTXB2持平(表经过12周的治疗5)。
4所示。讨论
这个多中心、随机、双盲、平行组研究阻塞性睡眠呼吸暂停患者的第一个探讨他汀类药物的治疗效果的OSA-related心血管结果。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症削弱宏观和微血管内皮功能与健康对照组相比。帕特反映了数字微脉管膨胀的变化只是部分依赖一氧化氮(14]。它已经表明,帕特和血流介导扩张(FMD)测量有重要但不同与心血管和代谢危险因素的关系。然而,两者之间只有一个薄弱环节评估(35]。实际上,口蹄疫和帕特测量血管生物学的不同方面关于血管功能,提供不同的信息渠道和较小的数字血管(35]。使用帕特,我们显示,3个月的阿托伐他汀改善内皮功能和降低动脉粥样硬化或动脉硬化的早期迹象。在这个相对健康的人口阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人,我们没有确认对血管有益影响合规,我们之前报道的与他汀类药物在大鼠暴露于间歇性缺氧(22]。这个结果是按照人类的另一项研究显示,尽管改善血脂,阿托伐他汀治疗6周(40毫克/天)未能改善内皮功能障碍患者的一级亲属过早冠状动脉疾病(36]。这里使用的阿托伐他汀剂量(40毫克/天)可能潜在的太低,改善内皮功能和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的动脉粥样硬化标志物。事实上,更高的阿托伐他汀剂量(80毫克/天)是显示改善内皮功能评估血流介导扩张(37)和减少大型动脉硬化(23在normolipidemic高血压患者。另一种可能的解释是,我们没有包括患者并发症,大多数我们的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者没有表现出足够的内皮功能障碍或严重僵硬在基线检测产生影响。
然而,重要的是,我们表明,他汀类药物剂量是办公室能够降低收缩期血压在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。这个观察是按照之前我们组的结果显示,在啮齿动物中他汀类药物治疗减少IH-induced血压升高(22]。然而,睡眠呼吸暂停的面积外,这种有益的影响也被报道在normolipidemic单纯收缩期高血压患者23,37]。
在他汀类药物,抑制血管平滑肌细胞低氧诱导endothelin-1 HIF-1通过加速退化α(38]。他汀类药物也已表明,瑞士法郎的兔子,减少同情的语气,抑制中枢Angⅱ机制,因此超氧化物通路(21]。越来越多的证据表明,NAD (P) H oxidase-derived活性氧诱导Angⅱ中扮演重要角色的中央监管自主活动和心血管功能在各种病理状态。正如前面所示IH暴露大鼠(39),高血压的效果和心脏梗塞引起的过敏症IH废除了抗氧化治疗(tempol、褪黑激素等),她和NADPH表达水平正常化。所有这些机制可能参与他汀类药物的降血压效果观察在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人。
在这项研究中,他汀类药物在降低血压的影响(约6毫米汞柱平均差)是临床相关。尤其是针对CPAP治疗在降低BP的影响有限40,41]。事实上,患者治疗高血压,甚至1 - 2毫米汞柱意味着不同的办公室血压已经与降低患中风的几率和主要心血管事件(42- - - - - -44]。法律等人强调降低血压的重要性每个人都超过一定年龄,而不是在每个人测量和治疗在一些(44]。众所周知,较大减少血压产生更大的削减在所有主要心血管事件的风险43]。
最后,我们还显示,他汀类药物治疗改善了血脂normolipidemic阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人,按照先前的研究在normolipidemic高血压患者(23,37]。我们观察到,3个月的他汀类药物治疗诱导减少2更易与L 1.68更易/ L的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇,可以显著降低心血管疾病的风险。的确,降低LDL胆固醇浓度平均1.8更易与L在他汀类药物能降低缺血性心脏病的风险事件60%和中风的17% (45]。
最近的大型相关证明CPAP本身并不足以解决阻塞性睡眠呼吸暂停患者的代谢疾病风险(20.]。因此,他汀类药物治疗的结合CPAP疗法可能有助于更好地控制阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血压和减少心血管发病率和死亡率有关。事实上,针对高危心血管疾病(CVD)的阻塞性睡眠呼吸暂停患者,使用他汀类药物在这组患者,不论他们的胆固醇水平基线,应该鼓励[46]。而绝对风险评估是至关重要的考虑为心血管疾病一级预防的时候,一个不加批判的弗雷明汉风险方程的应用程序可能会导致他汀类药物阻塞性睡眠呼吸暂停患者的未充分利用。因此,当弗雷明汉风险工具用于管理他汀类治疗阻塞性睡眠呼吸暂停患者主要心血管疾病预防,降低心血管疾病的风险阈值比当前推荐的指南可能需要设置(46]。证据从大型现在需要注册和长期的前瞻性试验来确定潜在的协同有利影响和新的心血管事件的速度阻塞性睡眠呼吸暂停患者接受联合他汀类药物和CPAP治疗。
最后,联合他汀类药物和CPAP疗法应该放在一个现实主义的角度出发而减肥的无可争议的影响和/或运动不仅对血压还在睡眠呼吸暂停的代谢疾病后果[20.,47,48]。
利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
玛丽Joyeux-Faure和Renaud Tamisier贡献同样这项工作,应该视为co-first作者。弗雷德里克Gagnadoux和jean - louis Pepin(首席研究员)同样管理这项工作,应该视为co-last作者。
确认
作者感谢博士艾莉森富特(格勒诺布尔的临床研究中心)的英语编辑。本研究支持由“科学化AGIR Dom,委员会”“科学化ANTADIR,委员会”和格勒诺布尔大学医院(格兰特研究为治疗肺病学创新)。