文摘
系统性硬化症(SSc)是一种自身免疫性结缔组织疾病的病因不明。这种疾病的特点是各种各样的临床模式,包括皮肤和内脏器官的纤维化引起各种临床表现。遗传和环境因素参与这种疾病的病因;然而,最近许多研究突显出氧化背景影响,该疾病的并发症。活性氧(ROS)合成SSc可以调解额外-和胞内氧化过程影响内皮细胞和成纤维细胞。prooxidative标记的估计SSc的发病机制可以使疾病活动和有用的标记的识别,因此,可以帮助在规划适当的疗法关注纤维化或血管模式。最近,已经进行了很多尝试找到抗氧化分子(营养和药理)减少prooxidant状态在各种cells-mainly内皮增生的成纤维细胞。本文的背景在系统性硬化症氧化应激过程由不同的机制和证据表明饮食和药物的抗氧化剂可以用作治疗这一疾病的目标。
1。介绍
系统性硬化症是一种自身免疫性疾病,其特征是皮肤和内脏器官的血管代和纤维化(1,2]。皮肤纤维化的程度、免疫档案和微血管功能障碍决定疾病的临床分类,其中包括有限(lSSc)和扩散(dSSc)皮肤SSc [3,4]。过度纤维化是最特色SSc的病理表现,尤其明显的弥漫性皮肤形式的这种疾病(3]。成纤维细胞的细胞外基质的生产过剩和myofibroblasts负责增加胶原蛋白的合成和沉积在皮肤上,肺、心脏、胃肠道、肾、肌腱和韧带(2,3]。增加纤维化导致器官功能障碍和负责,在很大程度上,SSc的发病率和死亡率。
SSc的发展,许多遗传和环境因素可能爆发启动和促进疾病的进展5]。然而,最近许多研究突显出可能的发病机理的氧化应激作用过程SSc和展示这种疾病(图的一个新的方面1)[6- - - - - -9]。生产活性氧(ROS)皮肤和内脏成纤维细胞和内皮细胞病理学被建议作为一种背景,主要在进步SSc [6]。合成ROS包括超氧化物阴离子过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(∙哦),和/或过氧亚硝基(ONOO−)(图2)。事实上,皮肤和内脏成纤维细胞自发产生大量活性氧,引发胶原蛋白合成6,7]。鉴于氧化应激参与了该病的发病机制,许多试验和抗氧化治疗已开展防止成纤维细胞的增殖和抑制SSc的进展9- - - - - -20.]。
在这篇文章中,我们总结的作用氧化应激过程发展的各种模式的SSc和描述的作用机制不同prooxidant分子合成了内皮细胞和成纤维细胞。我们还讨论的效率生理抗氧化系统开发和进展的疾病,药物的有益影响的可能性和营养抗氧化剂,和公认的治疗策略,可以有效的支持性治疗系统性硬化症。
2。氧化应激的基本背景病理学在系统性硬化症
氧化应激过程的主要背景之一机制出现在许多代谢、心血管疾病、神经退行性和肿瘤疾病和许多其他人6,13,18,20.- - - - - -23]。因为prooxidant活动普遍流行的各种病态的发展,科学的好奇心也集中在系统性硬化症。同样在系统性硬化的早期阶段,氧化应激是一个背景因素在这种疾病的发展和活动6,8- - - - - -11,20.,24),认为是导致临床表现与SSc [6]。在在体外研究中,从患者血清SSc可以导致内皮细胞活性氧的产生和扩散成纤维细胞(9]。动物模型的研究表明,氧化过程可以影响这种疾病的发病和课程24- - - - - -27]。注入皮内ROS-generating物质刺激皮肤的发展变化对本地和系统性SSc(典型的24]。
Prooxidants也可能增加自身抗体的生产。在动物模型和临床研究中,当地生产的次氯酸(HOCl)或羟基自由基可以刺激免疫反应和生产anti-DNA拓扑异构酶1自身抗体,而生成过氧亚硝基触发anticentromeric蛋白B抗体(24,28]。有些研究甚至表明,自身抗体的存在内皮细胞和成纤维细胞在SSc不是与serum-induced ROS生产或细胞增殖29日,30.]。然而,自体抗体的作用不能完全排除。上述现象也证实了anti-PDGRF抗体(anti-PDGFR Abs),它可以触发ROS的产生,因此,激活SSc发展(31日]。
2.1。在成纤维细胞的细胞氧化应激
毫无疑问,永久的生产过剩的活性氧会刺激炎症反应,激活成纤维细胞的分化myofibroblasts [32),刺激皮肤和内脏成纤维细胞的生长7),导致纤维化的并发症(33,34),(高浓度)可以诱导细胞凋亡(图2)[35- - - - - -37]。
纤维化可以激活没有和相关数字缺血或肺动脉高血压(PAH) [5,38]。极干扰新陈代谢和生产过剩的原因增加超氧化物阴离子的合成,过氧亚硝基,ONOO−,从而导致细胞损伤和死亡6,37,39,40]。没有主要是氧化硝酸()和亚硝酸盐()和等离子体比例增加/ 水平被发现(38,39]。另外,升高血浆蛋白硝化(ONOO测量−标记)被发现在许多器官,包括皮肤成纤维细胞(41]。此外,在纤维发生没有直接刺激转录因子(如NF -κB, sp 1,美联社抑制胶原基因表达)42)和调节prolyl hydroxylase-an酶重要在胶原蛋白的转译后的处理43]。
没有从精氨酸合成合酶(NOS)。NOS表达的三个主要亚型:神经元(nNOS或NOS1),内皮(以挪士或NOS3),诱导(间接宾语或NOS2)。最后一个是目前主要在成纤维细胞的炎性状态(44,45]。在网站的活跃炎症,刺激负责伊诺对碘氧基苯甲醚的合成没有增加,这是与提高生产由巨噬细胞或激活成纤维细胞(46]。随着疾病的进展,生产伊诺是调节皮肤成纤维细胞45]。另一个synthase-eNOS-also参与的病理SSc和以挪士淘汰赛老鼠没有造成长期肺纤维化(生物活性降低47]。
SSc真皮成纤维细胞的胶原蛋白合成也促进血小板源生长因子(PDGF)及其受体(PDGFR)促进纤维化。PDGFR磷酸化在PDGF刺激,脱去磷酸蛋白酪氨酸磷酸酶(中),包括应用PTP1B。祖文萃等人的一项研究证明,ROS可能促进profibrotic表型SSc成纤维细胞通过应用PTP1B的氧化失活,导致明显的激活PDGFR [20.]。从患者的皮肤成纤维细胞孤立分散SSc, ROS和I型胶原水平显著提高,自由硫醇的含量相比显著降低正常成纤维细胞。提出应用PTP1B的活动是灭活的SSc的ROS水平成纤维细胞(20.]。此外,anti-PDGF受体抗体(31日)也可能环境因素(31日,48,49)可能引发二次自持过程与高级氧化蛋白质产品的生产(AOPPs)。AOPPs浓度升高会引发呼吸爆发在单核细胞(50,51]。AOPPs也激活内皮细胞,并在较小程度上,成纤维细胞产生活性氧。他们会导致生产没有或H2O2SSc的成纤维细胞和刺激他们的扩散6,7,9]。
SSc的另一个prooxidative分子是8-isoprostane-a非酶的类二十烷酸随机组织磷脂的氧化过程中产生氧自由基(8,52]。这被认为是一个可靠的生物标志物的氧化应激和抗氧化剂不足是因为它的生化稳定性(52]。8-Isoprostane水平增加75倍SSc患者在两种形式,即dSSc和lSSc [8]。这个标志的血清浓度负相关与肺功能,可以有效的血清学标志物在SSs(肺纤维化的严重程度8,53]。
2.2。在内皮细胞氧化应激
SSc,氧化过程引起的激活和内皮损伤。内皮功能障碍的机制是模棱两可的;然而,血管病变的发展包括很多血清学标志物(内皮素,导致血管血管收缩),细胞粘附分子(如E-selectin) antiendothelial抗体,ROS(包括一氧化氮)(39,43]。ROS选择性地激活内皮细胞合成,导致血管并发症(33,34]。SSc病人,内皮细胞诱导H的生产能力2O2。怀疑是高水平的H2O2生成在内皮可能达到毒性,从而抑制细胞内过程的阈值(9]。当血管疾病一直存在,抑制内皮细胞生长与一氧化氮(NO)增加有关生产过剩已经观察到(9,38]。然而,在SSc自相矛盾的降低没有生产以挪士在内皮细胞也观察到,这可以解释为没有和快速反应生成活性中间ONOO−(6,39,41]。减少以挪士表达和病理血管病变导致雷诺氏现象经常出现在SSc患者(54,55]。随着疾病的进展,以挪士是表达下调(生产45]。
另一个标记,直接反映自由基形成内皮是8-isoprostane-a有效的血管收缩剂暴露血小板proaggregant功能和刺激内皮细胞与单核细胞(56]。isoprostanes水平的增加与血管损伤程度的雷诺氏现象主要或次要条件SSc [52]。这种血管病变发生在超过90%的系统性硬化症患者,过度的结果,低温和其他存在过度缩血管反应,刺激。许多原因都建议在这个血管病变的发病机制(图3)。通过直接当地冷却引起皮肤血管收缩反应,这是部分adrenergically依赖(nonoxidative途径)。局部冷却会导致随温度而变的抑制基底NOS活性(特别是nNOS和伊诺)[57,58)与肥大和闭塞的血管59]。
因为去甲肾上腺素释放的突触前封锁血管收缩的神经纤维不完全消除血管痉挛了低温和建设的内部器官的血管床也观察到,建议其他nonadrenergic机制可能参与这个过程(氧化途径)60,61年]。内皮细胞释放介质,如环前列腺素,不,和内皮素;增加活性氧生成也观察到(46,62年]。没有作为一个生理血管舒张,改善周边缺血SSc,但在雷诺氏现象增加代没有在再灌注损伤与过氧化物,形成高活性羟基自由基反应,迅速扩散穿过细胞膜,导致细胞损伤(22,46]。
3所示。抗氧化剂在系统性硬化症
3.1。SSc的抗氧化防御机制
抗氧化防御不仅涉及酶抗氧化剂(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶),也非酶的分子(谷胱甘肽、抗坏血酸,α-tocopherol、胡萝卜素和硒)。这些贡献的主要防御活性氧(图4)。此外,许多抗氧化机制参与衰减细胞内氧化应激。其中之一就是核转录因子erythroid-2-related因子2 (Nrf2) - - -主调节器的诱导抗氧化反应,从而减弱细胞氧化应激损伤。Nrf2是抗氧化反应的中介元素()监管地区几种抗氧化酶(如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶和过氧化氢酶)(63年]。缺乏Nrf2动物模型(Nrf2−−胜过老鼠)刺激胶原等细胞外基质基因的表达在高氧环境(63年),导致增加bleomycin-induced肺纤维化(64年]。Nrf2有着至关重要的作用在预防肺纤维化细胞抗氧化能力的增强,对肺的影响Th1 / Th2平衡(增加Th2细胞因子的表达,例如interleukin-4和interleukin-13 Nrf2-deficient小鼠的肺是观察到)(63年,64年]。因此,应该考虑Nrf2 SSc antifibrotic治疗的一个潜在因素。
Nrf2影响haemoxygenase-1 (HO-1)活动。HO-1保护没有引起的抗氧化酶,Nrf2 / HO-1轴是一个主要的机制在抗氧化防御和炎症(23]。另一方面,HO-1还负责生理氧化体内平衡细胞内通过诱导Nrf2基因表达(HO-1 / Nrf2轴)(65年]。HO-1可以降低NADPH氧化酶的活化途径负责增加胶原蛋白合成和myofibroblast分化在纤维化66年]。此外,细胞overexpressing HO-1更耐oxidant-induced毒性控制(21]。
减少生产的另一种可能的机制是循环ADMA-a自然NOS活性的抑制剂67年]。ADMA监管反馈机制的原因没有生产过剩,降低活动的增加这种酶存在于晚期的SSc(主要在分散SSc) [16,43]。
防止氧化损伤的分子,SSc,是N-acetyl-l-cysteine (NAC)。NAC作为衬底(l)的前体的合成肝谷胱甘肽(GSH)和补充谷胱甘肽缺乏细胞(68年- - - - - -70年]。南汽进行清除自由基产生的多组分烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(Nox) [68年),影响蛋白质硫醇,支持谷胱甘肽合成,生成自由巯基组(69年]。此外,南汽不仅减少细胞但也恢复应用PTP1B随着PDGFR磷酸化的改善活动。结果是,酪氨酸磷酸化蛋白质的数量减少,I型胶原蛋白的水平降低,而成纤维细胞增殖却降低了(20.,68年,70年,71年]。
纤维化的皮肤疾病,PDGF诱导酶从氮复合物,Nox1和Nox2, TGFβ刺激Nox4调解[72纤维化的影响,73]。氮氧化物酶是由纤维母细胞内源性活性氧的主要生产者,激活白细胞在皮肤纤维化的发病机制43,72年,73年]。氮氧化物不仅促进成纤维细胞增殖和胶原酶基因表达也上调TGFβ1、α-smooth肌肉肌动蛋白(α-SMA myofibroblast标记),趋化因子ligand-2 (CCL-2,单核细胞和T淋巴细胞)的化学引诱物,和PDGFR20.,43,74年- - - - - -76年]。当前对氮氧化物的理解SSc显示了潜在的可能性Nox-based antifibrotic therapy-a皮肤纤维化的临床目标管理(主要在dSSc)。
3.2。抗氧化剂作为SSc的支持性治疗疗效的因素
鉴于越来越多的证据表明氧化应激的影响在系统性硬化症的发展和进步,抗氧化治疗已被建议作为一个支持性的治疗这种疾病的药物治疗(10,11]。这种治疗的主要目的是减少ROS-induced内皮损伤和血管病变。然而,有限的证据的积极的抗氧化效果在系统性硬化症(纤维化的过程13,16,26,27,68年]。古典等抗氧化剂抗氧化维生素(抗坏血酸、α-tocopherol和β胡萝卜素)和矿物质(锌、硒)被发现在低浓度在等离子体的患者与健康对照组相比10,11,77年,78年]。
3.2.1之上。抗氧化维生素
维生素E,一种强大的连锁中断胞内抗氧化剂与脂质过氧化的第一道防线,一直在研究SSc [12,78年]。因为它的过氧化氢自由基清除活性,维生素E保护的多不饱和脂肪酸存在于膜磷脂和血浆脂蛋白。α-Tocopherol主要抑制新合成的合成ROS生育酚陷阱和现有中和自由基(12,79年]。除了它的积极影响在衰减氧化应激过程中,维生素E可以刺激身体的防御,提高体液和细胞免疫反应,并增加吞噬功能(80年,81年]。的补充维生素大大增加人体细胞和体液免疫功能(81年,82年]。
因为雷诺氏现象与ROS-induced内皮损伤,抗氧化治疗也被建议在这个病理(13]。然而,一些临床试验显示有限的成功治疗抗氧化剂如α-tocopherol或抗坏血酸(这些维生素没有改善微血管灌注后寒冷暴露,不降低尿等氧化应激标志物F (2) -isoprostanes) (83年,84年]。
更有前途的结果使用维生素E的肺部并发症。Ostojic和Damjanov评估的影响α-tocopherol 400 IU /天(268毫克/天)和抗坏血酸1000毫克/天(通过6个月)皮肤增厚,肺功能患者的早期弥漫性皮肤SSc。环磷酰胺与抗氧化补充患者有显著降低皮肤增厚进展率(STPR)相比,患者只有在环磷酰胺单一疗法(13]。α-Tocopherol上调表达的胞质phospholipase-A2和cyclooxygenase-1,结果是,增加环前列腺素的释放,一种强有力的血管舒张和血小板聚集抑制剂(85年]。
抗坏血酸的摄入量也低SSc患者,这通常是造成吸收不良综合症引起的增加胶原蛋白沉积在肠道或细菌过度生长SSc患者(86年]。另一个可能的解释是改变水相的肾清除率增加抗坏血酸及其排泄SSc学科(87年]。
3.2.2。抗氧化矿物质
硒是谷胱甘肽过氧化物酶的酶的重要组成部分(氧化酶),催化过氧化氢分解的有毒。缺硒会导致组织纤维化(88年]。另外,硒揭示调节炎症的可能性(89年和免疫反应90年]。早期的研究表明,硒的摄入量低SSc病人,但这并不是依赖于饮食不足,而是吸收不良综合征(86年]。
锌也被证实的抗氧化性能。需要锌MMPs-the揭示蛋白水解的酶活动的正常运行和调节cell-matrix成分在系统性硬化症(91年- - - - - -93年]。
3.2.3。其他营养抗氧化剂
最近,等天然抗氧化剂茶多酚,它存在于许多植物性食物,研究了尽可能减少氧化应激的营养因素。其中之一是(−)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG)出现在绿茶提取物(茶树),这是有效地消除SSc的氧化应激。EGCG揭示清除自由基的能力,抑制活性氧的形成(如和ONOO−),减少氧化应激(94年]。EGCG具有潜在的抗氧化能力高于α生育酚和维生素C (95年),减少ROS合成通过降低NADPH氧化酶表达(96年]。SSc, EGCG抑制转录因子(Nrf2 NF -κB, AP-1),调节MAP激酶等多种信号转导途径,诱发HO-1等保护抗氧化酶(15,21,23]。在动物模型中,EGCG通过监管PDGF-induced显示抗炎和antifibrotic属性α1(我)胶原、纤连蛋白和αsma (26,27]。SSc患者和健康对照组,EGCG减少氧化应激通过抑制ROS TGF刺激β在人类皮肤成纤维细胞(16]。
另一个植物抗氧化剂银杏叶提取(中药),抑制炎症cytokine-stimulated内皮粘合度衰减的人类单核细胞的细胞形成细胞内ROS (97年]。这变弱TNF-α-induced血管细胞表面和总蛋白的表达粘附分子,如VCAM-1和ICAM-1 (SSc病人,水平的提高TNF-α组织和血液中与疾病活动)(29日,35]。这有益的影响银杏叶在系统性硬化症(也可减少氧化应激过程98年),似乎是有效的减少雷诺氏攻击每周患者从雷诺氏现象99年]。
3.2.4。合成抗氧化剂
尝试使用合成抗氧化剂(如probucol-hypolipidemic药物)也被制作和显示减少雷诺氏攻击的频率和严重程度(One hundred.,101年]。然而,在一项由赫里克et al .,在有限的皮肤抗氧化治疗无效的SSc,可以解释到实现的抗氧化剂。作者建议添加抗氧化剂在疾病的发病(不可逆转的组织损伤之前)会给积极的结果(17]。
在许多研究中,NAC有益影响SSc,减少细胞ROS在纤维母细胞和补充自由细胞硫醇(6,9,18- - - - - -20.]。NAC能抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白的合成6),减少过氧亚硝基(ONOO−)合成由SSc病人肺巨噬细胞激活在体外(68年]。此外,它强化了抗增殖的影响5 -氟尿嘧啶(5 fu)——使用的免疫抑制剂在特发性肺间质纤维化68年]。结果是,纤维母细胞增殖抑制78% (9]。南京也有益影响培养血管平滑肌细胞,它减少了PDGFR磷酸化和增加蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)活动(102年]。这提高了血管患者SSc(雷诺氏现象的症状14,18,19]。
4所示。结论
不可否认,氧化应激(本地和系统性)是导致细胞内的一个重要机制,刺激皮肤和内脏纤维发生变化。理解氧化级联的SSc的分子机制提供了一个新的了解这种疾病。除此之外,分析serum-induced ROS生产允许的估计SSc的临床活动,可以适当的治疗。目前,我们知道航行等分子,南汽,EGCG, polyfenols,抗氧化维生素和矿物质可能有用的支持性疗法SSc和雷诺氏现象(一些结果已经非常有前途的)。
尽管最近发现关于氧化应激和支持抗氧化剂治疗是非常鼓舞人心的,进一步的研究是必要的确认新的氧化机制瀑布在成纤维细胞和定义分析抗氧化剂SSc的治疗潜力。这可能提供可能的抗氧化和药理管理的背景,这不仅可以有效治疗但也许也减缓疾病的进展。如果研究证实营养抗氧化剂的功效,他们可以提供特定的营养建议支持的基础药理治疗。
缩写
| ADAM17 /等级: | Disintegrin和金属蛋白酶domain-containing蛋白17参与Notch信号通路的激活 |
| ADMA: | 不对称dimethylarginine |
| AOPPs: | 促进氧化蛋白产品 |
| 是: | 抗氧化反应的元素 |
| α-SMA: | α-Smooth肌肉肌动蛋白 |
| 拜尔港: | 支气管肺泡灌洗 |
| CCL-2: | 趋化因子ligand-2 |
| dSSc: | 弥漫性皮肤的系统性硬化病 |
| EGCG: | (−)-Epigallocatechin-3-gallate |
| 以挪士: | 内皮一氧化氮合酶(NOS3) |
| 5 fu: | 5 -氟尿嘧啶 |
| 谷胱甘肽: | 谷胱甘肽 |
| 氧化酶: | 谷胱甘肽过氧化物酶 |
| H2O2: | 过氧化氢 |
| HOCl: | 次氯酸 |
| HO-1: | Haemoxygenase-1 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶(NOS2) |
| lSSc: | 有限的皮肤的系统性硬化病 |
| MMP的: | 矩阵metalloproteinase-1 |
| 南京: | N-Acetyl-l-cysteine |
| NADPH: | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 |
| 号: | 一氧化氮合酶 |
| nNOS: | 神经元一氧化氮合酶 |
| 没有: | 一氧化氮 |
| : | 亚硝酸盐 |
| : | 硝酸 |
| 号: | 一氧化氮合酶(NOS1) |
| Nrf2: | 核因子erythroid-2-related因子2 |
| 氮: | NADPH oxidase-nicotinamide腺嘌呤二核苷酸phosphate-oxidase |
| : | 超氧化物阴离子 |
| ∙哦: | 羟基自由基 |
| ONOO−: | 过氧亚硝基 |
| oxLDL: | 氧化低密度脂蛋白 |
| PDGF: | 抗血小板衍生生长因子 |
| PDGFR: | 血小板衍生生长因子受体 |
| PRP: | 蛋白质酪氨酸磷酸酶 |
| 2 nq (PHTE): | 2,3 -二(phenyltellanyl)萘醌 |
| 应用PTP1B: | 蛋白酪氨酸磷酸酶1 b |
| 多环芳烃: | 肺动脉高血压 |
| Ras蛋白: | 家庭相关的蛋白参与细胞内传输信号通过Ras途径,属于一个类的蛋白质称为小GTPase |
| 发展: | 推荐膳食津贴 |
| RhoA: | Ras同族体基因家族,成员(一个小GTPase蛋白质调节肌动蛋白细胞骨架应力纤维的形成) |
| 石: | ρ激酶 |
| ROS: | 活性氧 |
| STPR: | 皮肤增厚进展率 |
| TGF -β: | 转化生长因子β。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。