文摘
现在许多疗法可用于类风湿性关节炎(RA)患者对甲氨蝶呤反应不足有一个包括肿瘤坏死因子抑制剂,abatacept,叫,利妥昔单抗。临床药物反应的个体之间有很大的差别。这种可变性的一部分是由于病人的特征如年龄、性别、伴随治疗,身体质量指数、吸烟状态。临床反应还取决于疾病特征包括疾病活动和严重程度和自身抗体的存在。遗传背景、细胞因子水平和免疫细胞表型也可能影响生物治疗反应。本文总结了这些参数对响应的影响生物疗法。
1。介绍
现在许多生物疗法可用于类风湿性关节炎(RA)患者有一个反应合成不足疾病修饰治疗风湿病的药物(尤其是sDMARD)甲氨蝶呤(MTX)或第一个肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(TNFi)。他们可以用TNFi(服用依那西普(ETN),英夫利昔单抗(IFX) adalimumab (ADA), certolizumab,或golimumab),或T细胞靶向治疗(CTLA4-Ig abatacept (ABA))或一个anti-IL-6受体药物(叫(TCZ)),或一个B细胞靶向治疗,主要是由anti-CD20抗体如利妥昔单抗(RTX)表示。临床药物反应的个体之间有很大的差别。这种可变性的一部分是由于药物浓度和药代动力学的影响病人的特征如年龄、性别、肾和肝脏功能,身体质量指数(BMI)、吸烟状态。伴随的治疗方法和药物免疫原性也影响药物浓度。临床反应取决于疾病状态和疾病的特点。事实上,有不同亚型的RA具有不同的遗传背景,即血清反应阳性的或RA血清反应阴性的1和良性的或破坏性的类风湿性关节炎2- - - - - -4]。根据RA患者,可以优先由一个细胞因子;例如,有些疾病是非常依赖于肿瘤坏死因子,而其他人没有(5]。一种免疫细胞类型也可以比别人在某些患者(即更重要。,B和T细胞,Th1或Th17 [6),等等)。尽管所有这些参数可能影响治疗的反应,工具可用于日常训练预测生物药物缺乏反应。本文综合的最大影响因素研究应对TNFi,阿坝,RTX, TCZ疗法(表1)。
2。的病人的特点在预测响应生物疗法
几项研究已经评估的价值,年龄,性别,伴随药物,身体质量指数(BMI)、吸烟状态预测生物DMARD响应。他们中的大多数TNFi有关。
2.1。年龄,性别,和伴随的药物
2.1.1。TNFi
几项研究显示,男性患者更容易应对TNFi或与TNFi达到缓解。这些研究包括Kleinert的工作评估的有效性ADA 2625年RA患者(β2,部分;)[7),积极研究RA试验(反应),12周的研究开放标签ADA,招收了6610名RA患者(;95%可信区间;)[8],病人服用依那西普和甲氨蝶呤影像学试验结果(节奏),其中包括682名患者接受交易所;95%)[9]。年轻的病人被发现有更好的临床结果Kleinert的研究(β2,部分;)[7)和反应(>和< 40年:75年;95%可信区间,)[8]。相反,没有联系与性别、年龄和临床反应被发现在英国风湿病学学会生物制剂注册(BSRBR) [10)和瑞典南部回顾关节炎治疗组寄存器GISEA [11]。使用MTX与良好的临床结果在许多不同的研究包括BSRBR [10],Kleinert的研究[7],GISEA [11)和反应(8]。
2.1.2。其他生物疗法
关于TCZ,日本多中心回顾性研究涉及229例患者(反应)透露,年轻是独立与一个好的欧拉应对和缓解在24周12]。没有其他因素似乎显著缓解的预测价值。104年DANBIO RA病人包括注册和ABA处理,高年龄与欧拉good-or-moderate响应(增加(95% CI 1.01 - 1.08 /年),)[13]。相反,Orencia和风湿性关节炎(奥拉),未来的注册表,其中包括558 RA患者,年龄,性别,和伴随的sDMARD没有明显区分欧拉反应者和nonresponders [14]。540 RTX-treated病人包括在至少一个TNFi BSRBR曾尝试失败,女性性显著降低疾病缓解的可能性(0.45 (95% CI 0.12, 0.78)) (15]。
2.2。身体质量指数
BMI的影响在16周治疗的反应是在89年评估RA患者IFX 3毫克/公斤(16]。BMI相关积极与DAS28基线。消极的BMI和DAS28的绝对减少之间的联系被发现()。在GISEA, DAS28-remission 12个月在15.2%的肥胖受试者指出,30.4%的患者体重指数为25 - 30公斤/米2,在32.9%的患者的BMI < 25公斤/米2()[17]。缓解方面的差异百分比之间的肥胖病人和其他重要的只有IFX-treated患者(不是ADA -和ETN-treated病人)。
2.3。吸烟情况
有显著联系当前吸烟和低反应患者接受IFX(或0.77 (95% CI 0.60 - -0.99))在BSRBR [18]。这个结果证实了在395 RA的回顾性病例对照研究19),617年葡萄牙的前瞻性群组(20.),在瑞典注册,其中包括1998早期RA(类风湿性关节炎EIRA)的流行病学调查21]。然而,它还没有证明戒烟增加应对治疗的机会。1460年瑞典研究RA患者疾病持续时间≤2年(BARFOT(更好的风湿性关节炎药物治疗),127名患者戒烟后纳入研究。戒烟是消极与欧拉响应在8年(或0.44 (0.22 - -0.86);)。据我们所知,目前没有数据可用TCZ吸烟对反应的影响,ABA或RTX。
总之,男性,年轻和不吸烟的状态更好的预测因子响应或缓解病人开始TNFi(表2)。伴随使用MTX改善药物的反应。肥胖病人不太可能实现与IFX缓解。只有一些数据可供TCZ, ABA或RTX。性别会影响在RA疾病表型。男性患者以后的RA发病更可能是血清反应阳性的射频和anticitrullinated肽抗体的滴度更高而女性患者(22,23]。他们也更有可能吸烟和携带的历史HLA-DRB1共享抗原决定基。此外,当比较相似程度的患者影像学关节破坏,女性比男性有较差的分数DAS28和哈克,可能由于疼痛知觉或高估男人的功能能力(24]。吸烟是与一个更严重的疾病,因此可能更耐药治疗(25,26]。它也直接影响药物代谢诱导细胞色素P450活动被证明影响其他药物反应27]。伴随使用MTX很大程度上提高了反应中通过药物对RA的协同行动,还可能影响药物的免疫原性自反麻醉品的抗体不太频繁的发生与MTX结合生物治疗(28]。BMI的影响药物浓度也与RA疾病有关的活动。事实上DAS28分数随BMI在女性(16,22]。
3所示。RA的特点在预测响应生物疗法
RA疾病持续时间等特点,疾病活动的分数(DAS28),函数索引(健康评估质量(HAQ)),和以前的疗法可以影响药物反应或自身抗体的存在(类风湿因子(RF)和anticitrullinated肽抗体(ACPA))。
3.1。DAS28,哈克和先前的疗法
3.1.1。TNFi
与TNFi大多数研究,患者更高的基线哈克分数比较不容易产生反应或达到缓解8- - - - - -10,20.]。在英国注册BSRBR,欧拉反应奇怪的比例为0.59 (95% CI 0.50 - -0.69)单位增加哈克。此外,高DAS28基线是一个很好的预测DAS28减少(7,11),但与欧拉缓解[呈负相关8,9,11]。多个前生物制剂与降低治疗反应(7,8]。
3.1.2。其他生物疗法
类似的发现被发现对其他疗法。TCZ患者在97年在全国丹麦DANBIO注册中心注册,哈克分数低基线与欧拉响应((1.04 - -6.04),)[13)和更高的DAS28基线明显与实现低DAS28 ((0.32 - -0.73),)[13]。在奥拉注册表,初始DAS28 ABA反应价格高(5.4(4.7 - -6.5))比nonresponders (4.9 (4.0 - -6.0),)[14]。RTX,一些研究也显示欧拉响应之间的联系和较低的哈克,以前高DAS28和低数量的生物制剂(15,29日,30.]。
3.2。自身抗体
3.2.1之上。TNFi
类风湿因子(RF)状态既不是与应对TNFi BSRBR显著相关(10也没有反应的缓解和节奏的研究[8,9]。发现存在射频ACPA预测治疗反应的可能性降低20.,31日]。类风湿因子阴性患者更大的意思是改善DAS28 (+ 0.48;0.08 - -0.87)相比,RF阳性患者在6个月后DAS28,哈克,当前DMARD治疗,在BSRBR和性别。
3.2.2。其他生物疗法
临床试验的分析和观察性研究表明,射频积极性更好的基线预测ACR20(或者,1.95 (1.24,3.08),ACR50(或者,5.38(2.50,11.60),和欧拉描述响应(或3.52(1.66,7.45))在14个研究RTX更好ACR20(或者,1.51(1.21,1.90))与TCZ[6研究32]。3与ABA的研究,没有发现协会之间的反应和射频(或1.36 (0.97,1.90)。
总之,在基线DAS28高值与响应相关生物疗法,可以解释为一个更好的机会减少DAS28至少0.6如果初始值高。相反,更高的患者在基线DAS28值不太可能达到缓解。高哈克值和大量的以前的生物疗法与降低反应的机会,可以解释为更激进的疾病。射频的存在±ACPA增加应对RTX的机会和ABA在较小程度上。相反,射频±ACPA阳性状态消极影响TNFi反应的机会。自身抗体状态可能影响临床医生选择。然而策略基于自身抗体积极引入RTX而不是另一种生物药物仍然需要验证。
4所示。药物浓度的预测响应生物疗法
血浆的TNFi已知浓度影响治疗的反应。这是患者所示IFX [33],ADA [34],ETN [35]。先前的研究发现,毒品运动中和抗体的存在与减少药物水平低于治疗范围和一个次优的临床结果。这些反麻醉品的抗体被发现在大约30%的患者接受单克隆抗体(IFX和ADA)和较低的比例(0 - 5%)患者可溶性受体(ETN) [35- - - - - -37]。药物浓度和反麻醉品的抗体监测也可以用作TNFi预测反应。我们之前显示18个RA患者,3个月的ETN水平显著相关DAS28变化之间的基线和6个月(,)[38]。因此,ETN浓度的措施可以帮助决定是否继续治疗后,患者对治疗的反应不足3个月。292年一群RA患者ETN, Jamnitski等人的反应患者相比来说ETN是第一TNFi等等。八十九的292的这些患者转换器和以前对待IFX ()或adalimumab ()。在开关中,53%的人反麻醉品的抗体在基线。TNFi天真的病人更好的ETN转换器相比没有服用依那西普治疗16周后反麻醉品的抗体()[39]。相反,DAS28改善转换器与反麻醉品的抗体()没有不同于TNFi天真的一个病人。因此在病人的反应不足第一TNFi不是解释为反麻醉品的抗体,这种疾病似乎是由其他机制比TNF和切换到另一个类的生物制剂,如TCZ、ABA、或RTX,将是一个更好的选择。
5。遗传学在预测响应生物疗法
提出了许多不同的单核苷酸多态性(snp)与应对有关生物疗法,但很少得到证实。我们自愿在座的只有数据复制至少在另一个群体。
5.1。TNFi
利用候选基因的方法,单核苷酸多态性与肿瘤坏死因子有关α或肿瘤坏死因子α受体(TNFR)进行了研究。在2003年,它被发现,在59 RA患者tnfa - 308 G / G (rs1800629)回应更好IFX比A / A或A / G基因型(12847678)(;)[40]。其他一些研究证实这些数据,而有些则没有。一个荟萃分析,其中包括11个研究和2579名患者没有发现显著的tnfa - 308和TNFi响应之间的联系。31个snp与患风湿性关节炎的风险(即有关。,TNFAIP3, STAT4, PTPN22, HLA class II, etc.) were analyzed in 1,283 RA patients [41]。CD45的SNP(也称为PTPRC)基因位点(rs10919563)与欧拉好响应而没有响应(,在多变量分析。这是另一个大型独立证实的1115个英语患者((0.40 - -0.95),)[42]。
在全基因组关联研究(GWAS) 566 anti-TNF-treated RA患者,与治疗反应被发现171基因标记(43]。其中7人被证实在2的结合分析独立复制组(和)。最强的效果是在rs17301249,映射到EYA4 6号染色体上的基因:小等位基因赋予改善对治疗的反应(−系数0.27,)。rs1532269的微小等位基因,映射到PDZD2基因,与降低治疗反应(系数0.20,)。其余相关snp映射到染色体上基因间区域1 (rs12081765), 4 (rs4694890), 11 (rs1350948), 12 (rs7305646和rs7962316) (43]。
5.2。其他生物疗法
158 v / F SNP FCGR3A显示与应对RTX辅助研究111例患者纳入智能(44]。V等位基因运输独立应对RTX(或3.8 (1.2 - -11.7),在多变量分析。这是最近证实212年意大利多中心研究包括RA患者中,有89.5%的响应在6个月VV和FF患者(VF为66%和66.2%)[45]。反应的概率在6个月时非常高至少两三个项目存在:积极类风湿因子和/或anticyclic citrullinated肽抗体,以前治疗TNFi≤1,和158 vv FCGR3A基因型(;或7.9,95%可信区间4.1到15.1)。类似的结果被发现在非霍奇金淋巴瘤(46]。然而,在158年美国研究RA患者,FCGR3A 158 v / F SNP与应对RTX[无关47]。
总之,CD45 (rs10919563) EYA4 (rs17301249)和PDZD2 (rs1532269)单核苷酸多态性在独立军团TNFi响应相关联。这些不同的单核苷酸多态性的作用仍待进一步研究。158年vv FCGR3A与RTX响应在欧洲国家。
6。细胞因子和免疫细胞Biodrugs评估预测反应
6.1。TNFi
我们可以推测,更高层次的TNF -α将被关联到一个很好的应对TNFi。Kayakabe等人以ELISA TNF -α,il - 1β,il - 6在上层清液的LPS-stimulated 41 RA患者的全血文化anti-TNF治疗前(48]。这种方法评估单核细胞的细胞因子的生产。il - 1β生产在6个月的基线高反应者(中位数差10.0(5.1 - -93.1)和3.5 (1.5 - -9.4)nonresponders pg / mL)。另一项研究使用体外生物测定,根据感应的il - 6和TNF synoviocytes osteoprotegerin生产的反应α建议良好的响应性,TNFi明显高于肿瘤坏死因子-α生物活性在基线相比nonresponding患者(5]。此外,肿瘤坏死因子-α表达143年内膜的衬层和滑膜亚系反应者的RA患者显著高于nonresponders (和职责。)49]。这三个研究支持这一观点,il - 1、TNF -αTNFi活动影响的反应,但这些分析在日常实践中因为技术原因无法执行。相反,简单的循环肿瘤坏死因子的措施不能预测响应(6,50,51]。
更高的肿瘤坏死因子-α生产一个人也可能导致贫穷的反应,只是由于药物剂量开始。在不断的研究中,基线TNFα水平,用ELISA,预测327年IFX治疗剂量升级的必要性RA患者(52]。高基线患者TNF DAS28较高,较高的射频和anti-CCP。基线血清TNF水平极大地影响IFX浓度。TNF-high患者,中值通过血清水平的IFX低于检测极限3和6毫克/公斤,比2μ克/毫升10毫克/公斤,而水平大约1μ每个剂量TNF-low患者g / mL。高患者肿瘤坏死因子有更好的临床反应10毫克/公斤比3或6毫克/公斤。这种差异在low-TNF患者无显著差异。因此,肿瘤坏死因子α在基线可以预测肿瘤坏死因子抑制所需的水平。
在48 RA患者TNFi, IL-17评估ELISA和Th17基线明显高于6个月欧拉nonresponders比反应者和被发现增加nonresponders TNFi,而它减少反应者6]。多元逻辑回归分析表明,高基线IL-17水平≥40 pg / mL可以显著预测不良反应TNFi (;敏感性67%,特异性83%)。反应不足TNFi可能反映了TNF-independent但Th17-dominant炎症过程。这是一个非常有趣的发现,但它尚未验证另一个队列。
多步蛋白质组学方法使用关节炎抗原数组,一个多路复用因子试验和常规ELISA, Hueber等人发现了一个24-biomarker签名,使预测的积极的临床反应ETN证实了在三个不同的群体(来自美国、瑞典和日本58和72%之间),阳性预测值和阴性预测值从78%到63(比较≥ACR50和< ACR20) [53]。这些生物标志物包括自体抗体配置文件(即。,fibromodulin (246–265), Clusterin (170–188), ApoE (277–296) cit, etc.), and cytokines (including higher levels of GM-CSF, IL-6, IL-1beta, and MCP-1 for responders). Combined autoantibody and cytokine profiles were more predictive for response to ETN in the three cohorts.
6.2。其他生物疗法
TCZ,血清(3751个样本),基因型(927个样本),成绩单(217个样本)五3期试验TCZ(辐射,选项,向、野心和柔软)进行了分析评估其与治疗反应(54]。高基线血清il - 6水平显著相关()较高的基线DAS28、红细胞沉降率、c反应蛋白和哈克。较高的基线血清il - 6水平也能显著改善TCZ与安慰剂的临床反应池DMARD不足反应()和MTX-naive人群()。然而,协会与治疗反应是弱三倍基线差异与il - 6水平只有在第16周DAS28 0.17单位不同。这也不是真的TNFi反应不足,限制了临床有效性的标志在预测治疗的好处。il - 6通道单核苷酸多态性和RNA水平也不与治疗反应密切相关。
淋巴细胞计数和高飞球的一击水平提出了预测响应RTX [55),但它尚未得到证实56,57]。在聪明,低水平的CD27 +记忆B细胞具有良好的响应显著相关(或1.03 (1.01 - -1.05),)尽管协会太小被用作预测生物标志物在当前实践。类似的趋势在103年被发现RA患者nonresponders较高水平的记忆B细胞(或0.67 (0.44 - -1.03),)[58]。相反,莫勒等人发现更高数量的天真的B细胞在非和温和的反应比较好的反应者35例RA患者(59]。记忆B细胞的数量的24类风湿性关节炎患者滑膜组织基线不预测RTX响应(60]。
CD28 CTLA4类似于t细胞costimulatory蛋白,分子结合CD80和CD86在抗原递呈细胞”。CTLA4传递一种抑制性T细胞信号,而CD28传送一个鼓舞人心的信号。CD28表达CD4 +和CD8 + T细胞,研究了在32 RA患者ABA处理(61年]。的整体预测值CD8 + CD28−和CD4 + CD28−细胞DAS28-CRP缓解6个月0.802 (0.078 SE)和0.743 (0.089 SE),分别。截止值提出了。缓解在6个月的预测浓度低于87 CD8 + CD28 /−细胞μL有敏感性80.0%,特异性81.8%(费雪的测试:),浓度低于28 CD4 + CD28 /−细胞μL有敏感性60.0%,特异性77.3% ()。患者有低基线数量的CD8 + CD28−T细胞至少有高出4倍的概率达到6个月内缓解患者相比,更高水平的这些细胞。同一组发现CD8 + CD28−T细胞减少与ABA 48周的治疗,发现减少的百分比循环CD4 + CD28−和CD8 + CD28−T细胞直接与减少DAS28-CRP (,;,职责。)62年]。
总之,血清TNF浓度α或il - 1不能用于预测TNFi反应。最终,TNF水平可能有助于适应IFX剂量。高IL-17浓度可能与接受TNFi有关,但它需要确认。更高的il - 6浓度在TCZ反应者,但是这种方法不能用来预测反应由于过低的预测价值。免疫细胞表现型不是一个好的工具来区分从nonresponders除了反应低水平的CD4 +和CD8 + CD28−T细胞可以与ABA反应如果证实。
7所示。结论
尽管许多研究已经确定的预测因素应对生物疗法,只有少数已确认。哈克和数字高的严重疾病(以前的生物药物失败)更难以治疗,而高DAS28基线预测强DAS28减少治疗的类型无关。TNFi,男性,年轻的年龄,不吸烟者,nonobese病人,ACPA或射频负面状态预测一个好的对治疗的反应和一些snp (PTPRC, EYA4 PDZD2,等等)也与良好的临床结果。TCZ,只显示il - 6水平与反应但疲弱的方式有关。ABA、射频积极性和低水平的CD4 +和CD8 + CD28−可以帮助预测反应。RTX,射频积极性与响应密切相关,可用于临床实践指导临床医生的选择。应对RTX似乎也与FCGR3A SNP。
尽管一些临床和生物标记(表2),预测治疗反应是一个难以实现的目标。主要困难在于反应取决于至少有三个不同的参数:药物浓度,疾病状态,和疾病的病理生理学;都是取决于很多不同的因素(图1)。其他预测标记仍然是必需的。正在探索新的方法如表观遗传研究或胞内细胞因子刺激信号在不同的免疫细胞。然而,很可能没有参数将分别预测反应如果采取。未来的研究应结合临床和生物数据构造判别预测分数,考虑个人间变化的3轴。需要多中心的合作,包括相当数量的患者。最后,同样重要的是升值不利影响的风险事件为每个病人的药物选择最好的风险收益平衡。
缩写
| ACPA: | Anticitrullinated肽抗体 |
| ACR: | 美国风湿病学院 |
| 艾达: | Adalimumab |
| 高飞球的一击: | b细胞激活因子 |
| 体重指数: | 身体质量指数 |
| c反应蛋白: | c反应蛋白 |
| CTLA4: | 细胞毒性t淋巴球抗原4 |
| DAS28: | 疾病活动得分28日关节 |
| BSRBR: | 英国风湿病学学会生物制剂登记 |
| EIRA: | 类风湿性关节炎的流行病学调查 |
| ELISA: | 酶联Immunoabsorbent试验 |
| 欧拉描述: | 欧洲联盟对风湿病 |
| ETN: | 道, |
| EYA4: | 眼睛不同族体4 |
| FCGR3A: | 片段3恒定区受体 |
| gm - csf: | 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 |
| GWAS: | 全基因组关联研究 |
| 哈克: | 健康评估质量 |
| HLA: | 人类白细胞抗原 |
| 人力资源: | 风险比 |
| IFX: | 英夫利昔单抗 |
| IL: | 白介素 |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| MCP-1: | 单核细胞化学引诱物蛋白1 |
| MTX: | 甲氨蝶呤 |
| 或者: | 优势比 |
| 奥拉: | Orencia和风湿性关节炎 |
| PDZD2: | PDZ域包含蛋白质2 |
| PTPN22: | 蛋白质酪氨酸磷酸酶,nonreceptor类型22 |
| 类风湿性关节炎: | 类风湿性关节炎 |
| 反应: | 积极研究RA审判 |
| RNA: | 核糖核酸 |
| 射频: | 类风湿因子 |
| RTX: | 利妥昔单抗 |
| sDMARD: | 合成疾病修饰治疗风湿病的药物 |
| SE: | 标准错误 |
| 单核苷酸多态性: | 单核苷酸多态性 |
| STAT4: | 信号传感器和激活转录蛋白4 |
| 节奏: | 服用依那西普和甲氨蝶呤影像学病人试验结果 |
| TCZ: | 叫 |
| Th: | 辅助T |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| TNFAIP3: | 肿瘤坏死因子α诱导蛋白质3 |
| TNFi: | 肿瘤坏死因子抑制剂。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
承认
作者感谢Roche-Chugai(法国)支持开放获取。