文摘
炎症是一个自然宿主防御过程,在很大程度上是由巨噬细胞在先天免疫反应。增殖蛋白激酶(MAPKs) proline-directed丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶调节许多细胞生理和病理生理反应。p38 MAPKs关键MAPKs参与炎症介质的产生,包括肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和cyclooxygenase-2 (cox - 2)。p38 MAPK信号在调节细胞过程中扮演着重要的角色,尤其是炎症。在这篇文章中,我们总结的特点p38 macrophage-mediated炎症的信号。此外,我们将讨论使用抑制剂的潜在目标p38表达巨噬细胞治疗炎性疾病。
1。介绍
炎症反应是生物体的基本保护性免疫过程,伴随着发红等症状,热量,肿胀,疼痛与受损组织或器官(1]。这是我们的身体保护我们免受病原体的机制如寄生虫、细菌、病毒和其他有害微生物。疾病引起的慢性炎症,包括胃炎、结肠炎、皮炎,风湿性关节炎,肺部疾病,和II型糖尿病,损害每年数百万人的健康。令人担忧的是这些慢性炎性疾病患病率的增加。此外,有越来越多的证据表明,炎症是一个关键的起始因素诱发各种癌症等重大疾病,动脉粥样硬化,阿尔茨海默氏症、心血管疾病、神经系统疾病和肺疾病(2- - - - - -7]。因此,更好的理解是临床上重要的炎症,可以改善治疗策略。
巨噬细胞在组织中起着关键作用开始,发展,解决炎症(8- - - - - -11]。巨噬细胞是白细胞,单核细胞的分化。他们的角色来清理受损细胞和病原体通过吞噬作用和激活免疫细胞,如中性粒细胞、树突细胞,巨噬细胞和单核细胞,在响应病原体和疾病。他们可以激活或不激活炎症过程取决于产生的信号分子。刺激信号包括脂多糖(LPS)、细胞因子((il - 1)及肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α))、其他化学介质和细胞外基质蛋白。各种各样的膜受体表达在巨噬细胞的表面,包括模式识别受体(PRRs)如dectin-1和toll样受体(通常)[12,13]。这些受体识别激活下游信号,随后激活蛋白激酶,最终导致转录因子的刺激,包括激活蛋白1 (AP-1),核factor-kappa (NF - BκB),和营地反应元件结合蛋白(分子)。
不同的胞内蛋白可以启动炎症。p38蛋白质是一类增殖蛋白激酶(MAPKs)主要参与者在炎症反应过程中,尤其是在巨噬细胞。p38,也叫做RK或cytokinin-specific结合蛋白(CSBP),于1994年被发现,酵母的哺乳动物直接同源Hog1p MAP激酶(14]。p38被孤立为38 kDa迅速蛋白质磷酸化酪氨酸残基在LPS刺激,并通过绑定p38基因被克隆的p38蛋白质与pyridinyl咪唑衍生品(15]。p38表达调节炎症反应和应激刺激,如细胞因子、紫外线照射、渗透压冲击和热冲击,并参与了自噬,细胞凋亡,细胞分化[16- - - - - -20.]。越来越多的证据表明,人们扮演着一个很重要的角色,关节炎和炎症的肝脏、肾脏、大脑和肺部,它作为一个关键球员在炎性巨噬细胞介导的疾病21- - - - - -23]。
在这篇文章中,我们总结p38的特点和突出的生理意义p38 macrophage-mediated炎症反应的激活。此外,我们讨论的可能性,利用植物提取物,天然产品,化学物质目标p38治疗炎性疾病治疗的药物候选。
2。p38激酶的结构和功能
2.1。人们的家庭
p38家庭成员分为四个亚型:α(MAPK14),β(MAPK11),γ(MAPK12 / ERK6)δ(MAPK13 / SAPK4)(表1)。基因编码p38α和人们β显示74%的序列同源性,而γ和δ更遥远的亲戚,大约62%序列身份(24- - - - - -26]。基因编码p38α和人们β组织中广泛表达,尤其是心脏和大脑中高度表达。然而,人们γ和人们δ显示组织表达模式;p38γ骨骼肌中高度表达,而p38吗δ表达式是集中在肾脏、肺、胰腺、睾丸,小肠(27]。此外,人们γ表达可以诱导在肌肉分化,其表达式也可以发展管制。此外,我们证明了非常高的活性形式的表达人们在炎性疾病,如胃炎、结肠炎、关节炎、肝炎(28,29日(未发表的数据)。p38α和人们δ巨噬细胞中大量表达,而p38吗β是无法觉察的。p38α和人们δ也表达了在内皮细胞、中性粒细胞和CD4 + T细胞,而人们β在内皮细胞丰富。这些发现表明,尽管四p38家庭成员分享序列同源性,他们的表情是依赖于细胞和组织的,因此他们的功能可能是不同的。
2.2。p38结构和域
p38激酶有两个域:135氨基酸n端结构域和一个225氨基酸c端域。主要的二级结构的n端结构域β表,而c端域有一个α螺旋结构。催化部位位于该地区连接这两个领域。p38的磷酸化唇由13残留、亮氨酸- 171 - val - 183和蛋白质磷酸化激活一个苏氨酸(刺- 180)和一个酪氨酸残基(酪氨酸- 182)在唇30.]。此外,在果蝇p38 MAPK的磷酸化酪氨酸- 186检测只在细胞核后渗透压力(31日]。p38亚型展示各种三维结构取向的差异和N - c端领域,导致不同大小的腺苷结合口袋(32]。
2.3。激活人们的反应
p38激酶被激活的环境和细胞压力包括病原体,热休克,生长因子,渗透震惊、紫外线照射和细胞因子。此外,各种信号事件能够刺激p38激酶,例如,胰岛素信号。对炎症反应,有趣的是,许多研究已经报道p38监管与LPS巨噬细胞治疗,与TNF -内皮细胞的刺激α与地震- U1单核细胞的细胞治疗,和人类中性粒细胞激活与佛波醇12-myristate 13-acetate (PMA)有限合伙人,TNF -α,fMLP [33,34]。还应该指出,p38激活在不同细胞类型依赖于刺激的类型。
此外,一些研究报道,不同的上游激酶选择性地激活p38亚型。p38激酶家族都被MAP激酶激酶激活(MKKs)。MKK6激活所有四个p38亚型,而MKK3可以激活p38α,β,δ,但不是人们γ(35)、MKK4激活p38α和δ(36]。这意味着p38亚型可以由相同的上游coactivated专门通过不同的监管机构监管机构和被监管。
2.4。人们缺乏
p38α缺乏影响胎盘的发育和红细胞生成素表达和可能导致胚胎杀伤力(37- - - - - -40]。四倍体拯救胎盘p38缺陷α−−/胚胎表示,人们α胚胎外的发展所需,而不是成年老鼠胚胎发展或生存所必需的。按照p38的表型α两个p38活化剂的淘汰赛,淘汰赛,即MKK3 MKK6,导致胎盘和血管缺陷和诱导胚胎杀伤力(41]。相比之下,人们β−−/老鼠是可行的和表现没有明显的健康缺陷。无论是p38-dependent转录即早期基因,如肿瘤坏死因子-α和il - 1β和T细胞发展受到人们的损失β(42,43]。此外,老鼠窝藏p38 T106M突变α耐药的抑制作用的胶原蛋白antibody-induced关节炎和LPS-induced TNF生产,而同一p38的突变β有相反的效果44,人们β基因敲除小鼠的反应通常对炎症刺激。p38单淘汰赛γ或者人们δ,甚至双基因敲除,是可行的45]。然而,减少生产的TNF -α,il - 1β从p38, il - 10在刺激巨噬细胞分离γ/δ零老鼠已经被观察到,这表明人们γ/δ是重要的管理组件的先天免疫反应46]。总的来说,这些发现表明,p38α在炎症反应是关键的同种型,但其他亚型也扮演重要角色。
2.5。监管p38-Activated信号
因为p38信号可以由各种各样的刺激,激活受体和下游通路不同(图1)。MTK1、混合血统激酶(灵魂)2/3,细胞凋亡信号调节激酶1(问),和转化生长因子β活化激酶1(德)都是MKK激酶(MAP3Ks)已经证明激活p38信号(47- - - - - -54]。此外,不同的激酶可以调解不同的信号。在上游蛋白质,Cdc42和Rac是公认的关键中间体p38活动(55- - - - - -57]。许多研究也短暂快速脉冲刺激导致蛋白激酶(柏加斯)21报道,可以被绑定到Cdc42刺激和Rac在体外随后激活p38响应(58- - - - - -61年]。此外,Mst1 Ste20哺乳动物同系物,据报道,刺激MKK6, p38, MKK7,物62年]。然而,没有报告的参与MTK1和Mst1 p38在巨噬细胞反应。
有数字的基质的下游信号通路。地图kinase-activated蛋白激酶2 (M2)和M3是第一个p38基质确定(63年,64年]。磷酸化M2和M3可以激活多种底物,如小热休克蛋白27 (HSP27),分子,激活转录因子(ATF) 165年,66年]。到目前为止,一些其他蛋白质也被确认为下游p38的基质,如有丝分裂原,压力激发了激酶(MSK) p38-regulated /活化激酶(PRAK)和MAP激酶相互作用蛋白激酶(MNK1) [67年- - - - - -70年]。各种新颖的蛋白质也被证明是直接p38的基质α,包括Ahnak Iws1 Grp78、Pgrmc Prdx6, Ranbp2 [71年]。此外,TPL2 / ERK1/2下游激酶已被证明是由人们控制γ和δ亚型(46]。
磷酸酶表达下调p38活动也已确定。增殖蛋白激酶磷酸酶(MKPs)可以通过识别识别MAPKs TXY氨基酸基序,因此脱去磷酸和禁用它们。MKP-1、MKP-4 MKP-5, MKP7可以有效地脱去磷酸p38α和人们β(72年- - - - - -75年]。然而,现在,MKPs不能脱去磷酸p38γ或者人们δ如图所示,其他研究人员(73年,76年]。
几个转录因子核可以磷酸化和p38 MAPKs激活,如激活转录因子1和2 (ATF-1 ATF-2),肌细胞增强因子2 (MEF2) CCAAT / enhancer-binding蛋白(C / ebp) SRF附属蛋白1 (Sap1) p53, E26转换1 (ETS-1) [77年- - - - - -82年)(图1)。
3所示。p38函数Macrophage-Mediated炎症反应和疾病
巨噬细胞是有机体对病原体的第一道防线。他们代表的一个主要的细胞群分布在大多数组织中,和他们的数量大幅增加,在炎性疾病。特别是,巨噬细胞极度参与类风湿性关节炎(RA)的发病机制和生产多种促炎细胞因子和趋化因子,导致软骨和骨骼退化。他们也是主要的细胞滑膜衬里和亚系的RA患者(83年]。巨噬细胞发挥核心作用在2型糖尿病肾病的发展。巨噬细胞聚集在肾、冠状动脉、神经和外层膜被认为是主要的导致因素之一的2型糖尿病并发症,包括肾病、动脉粥样硬化、神经病变、视网膜病变(84年- - - - - -88年]。糖尿病环境的组件,包括高葡萄糖,先进的糖化终端产品,和氧化低密度脂蛋白,促进巨噬细胞聚集和激活在糖尿病组织(89年]。巨噬细胞耗竭研究也证明了关键作用的巨噬细胞在糖尿病并发症的发展89年]。此外,清除肺巨噬细胞发挥关键作用的病原体。肺泡巨噬细胞(AM)占90%以上的细胞在支气管肺泡灌洗天真的组织(90年]。我可以从航空公司快速清除细菌和细胞碎片,有助于抑制免疫特征的航空公司,和援助在肺实质的建模90年]。此外,巨噬细胞在代谢疾病的重要作用,动脉粥样硬化,肠道疾病,肝纤维化91年- - - - - -94年]。巨噬细胞在炎症的基本角色突出macrophage-targeted研究和治疗的必要性。
越来越多的证据表明,人们在macrophage-mediated炎症中扮演着重要的角色。p38α参与促炎介质的表达等巨噬细胞il - 1β肿瘤坏死因子-α,铂族元素2和il - 1295年- - - - - -97年)以及cox - 2、引发、il - 6、IL-3, 2,和il - 1,所有包含AU-rich元素(战神)在他们的3′未翻译区,p38结合(98年]。此外,人们可以调节内皮血管细胞粘附的生产molecule-1 (VCAM-1),参与细胞增殖和分化的免疫反应99年]。此外,p38与各种炎症性疾病有关,包括endotoxin-induced震惊、胶原诱导关节炎、肉芽肿、糖尿病、急性肺部炎症(One hundred.- - - - - -103年),以及关节疾病,包括滑膜炎症,软骨损伤,骨质流失104年]。相比之下,人们β和δ也扮演了一个重要的角色在监管TPA-induced皮肤炎症和肿瘤发展105年,106年]。此外,大量的报道暗示p38和细胞凋亡之间的密切相关,细胞周期进展,和分化107年- - - - - -110年]。
4所示。开发新p38-Targeted药物抗炎治疗
p38 MAPK信号传导中起着重要作用的炎症反应等生理过程。更好的理解p38的功能和生物学意义炎症导致p38抑制剂的发展。目前,许多p38抑制剂开发如amg - 548、sc - 80036, sc - 79659和vx(图2)[111年];然而,很少有研究报道对巨噬细胞的影响。
(一)
(b)
(c)
(d)
4.1。发现
p38信号和特定p38抑制剂同时被确定。一系列pyridinyl咪唑抗炎药物,如二环pyridinyl咪唑类skf - 86002, SB203580, SB202190 [15,112年- - - - - -116年),第一次发现抑制p38活动(104年,117年]。某人抑制剂可以对抗p38争夺磷酸腺苷的口袋里,它已经表明,刺- 106可能对这种互动很重要115年]。
4.2。天然植物提取物
天然植物提取目标p38承诺疗法用于治疗炎症性疾病(表2)。例如,黄芩提取变弱MAPK磷酸化,尤其是p38活动,导致抑制炎症介质如cox - 2,进气阀打开,l - 1β2、il - 12、il - 6,铂族元素2和肿瘤坏死因子-α264.7原始细胞处理有限合伙人(118年]。菜豆活动乙醇提取物抑制铂族元素的释放2和巨噬细胞激活的有限合伙人,保利(我:C),或通过监管pam3CSK TAK1 / p38途径,此外,它改善胃炎EtOH /盐酸诱导的小鼠,这意味着人们之间的亲密关系和胃炎119年]。Archidendron clypearia提取隐含的铂族元素的生产2激活RAW264.7和腹膜巨噬细胞,以及胃炎病变小鼠胃暴露EtOH /盐酸[28]。不幸的是,人们并不是唯一目标的提取;它们包含其他活性成分,因此不适合使用p38-specific抑制剂的发展。然而,他们是有效的治疗炎症性疾病,因为他们的多个目标和能力来改善身体的自我平衡的防御反应(120年- - - - - -123年]。与此同时,随着报道之前(124年),覆盖1981 - 2006年期间,974小分子的新化学实体,63%是自然派生或半合成天然产品的衍生品,这表明植物提取物在药物开发的重要性(124年]。此外,我们和其他组织发现,各种传统的植物提取物,目标p38激酶可以降低炎性疾病的症状(未发表的数据),如胃炎、结肠炎、关节炎、肝炎(28,29日]。总结在表中提取数据2。
4.3。植物的化合物
一些从天然产物化合物抑制p38活动和炎症反应(表3)。Sugiol,一个分离和纯化aditerpene酒精提取的树皮Calocedrus formosana,有效地降低了细胞内的活性氧(ROS)的生产,il - 1β和肿瘤坏死因子-α在LPS-stimulated巨噬细胞通过调节MAPKs (125年]。槲皮素,植物的类黄酮是广泛分布在水果和蔬菜中,强烈降低炎性细胞因子的表达伊诺和TNF -α通过针对MAPK (ERK和p38)和我κBα信号通路(126年,127年]。从大蒜抑制生产的含硫化合物,铂族元素2和促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α,il - 1β,在巨噬细胞il - 6通过抑制p38转导途径(128年]。总结在表提供针对p38的天然产品3。这些研究表明,天然产物抑制p38活动中表现出很强的抗炎作用,因此炎性疾病的潜在治疗药物候选。此外,天然化合物的研究,除了阐明为什么这些提取物具有很强的抗炎作用,也可以帮助设计新颖p38抑制剂治疗炎性疾病。
4.4。新型抑制剂
制药公司和研究人员努力开发新颖,安全,和具体p38抑制剂。基于人们的重要性α在炎症,人们都集中在这个同种型抑制剂而不是其他亚型。SB203580模拟ML3403,压制TNF的表达α、il - 6和引发。它可以绑定到两个活跃的和不活跃的形式的人们α激酶,可以减少asthma-induced气道炎症和重塑129年]。AS1940477已表现出抑制促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-α,il - 1βil - 6,挂钩2,MMP3在非常低的浓度。此外,它可以减少人们的酶活性α和β但对100没有影响其他激酶,包括人们γ和δ。它已被证明在老鼠实验中,低剂量的这种化合物还可以减少有限合伙人的表达——和反面模拟促炎细胞因子,包括TNF -α和il - 6 (130年]。Pamapimod强烈抑制p38α和β活动,因此TNF的表达α,il - 1β,il - 6。它还显示了高特定的活动;当检测绑定350激酶,它只绑定到其他四个除了p38激酶。此外,它可以减少临床体征的炎性疾病,如关节炎、骨质疏松、和肾脏疾病。与此一致的是,它会抑制TNF -α生产RA滑膜外植体在小鼠胶原诱导关节炎和减少骨质流失。与此同时,它增加了疼痛宽容在痛觉过敏的老鼠模型131年]。其他新合成化合物的例子有gsk - 681323治疗类风湿性关节炎,国新办- 469治疗多发性骨髓瘤和牙齿疼痛,和RWJ67657开发作为抗炎药,所有这些抑制p38活动(98年]。总之,这些抑制剂的结构设计基于SB203580但显示更具体和更强的活动。它们因此有前途的炎症性疾病的治疗药物。
4.5。抑制剂在人类临床试验
基于p38 MAPK在疾病发展的重要性,抑制p38被认为是一种很有前途的治疗策略来控制炎症。现在,一些p38抑制剂目前正在评估的有效性临床试验治疗人类疾病。例如,据报道,PH797804和losmapimod能够改善肺功能参数和减弱慢性阻塞性肺疾病患者呼吸困难症状(132年,133年]。同时,losmapimod据报道,减少血管炎症最发炎地区患者动脉粥样硬化(134年]。临床和组织学改善与抑制肿瘤坏死因子-α水平显然是被p38 MAPK抑制剂adalimumab lesional银屑病皮肤(135年]。此外,发现pamapimod可以明显减轻各种风湿性关节炎症状与甲氨蝶呤(coadministered时136年]。除此之外,还有很多其他抑制剂正在进行的临床试验总结如表4(137年- - - - - -140年]。
5。总结和观点
炎症引起了极大的兴趣,因为它重要的作用在几个重大疾病和需要开发更好的方法来治疗这些疾病。重要的是,因为炎症反应主要由巨噬细胞介导的,功能性的研究巨噬细胞在炎症是至关重要的。调查的角色p38 MAPKs尤其相关,这些蛋白激酶在macrophage-mediated炎症反应中是必不可少的。许多研究表明,人们在炎性巨噬细胞介导的疾病中起着重要作用,,因此,几个p38抑制剂开发治疗炎性疾病。然而,大多数这些抑制剂有缺点,如特异性低,功效低,和高毒性。因此,迫切需要新的p38抑制剂。我们乐观地认为,小说和安全p38抑制剂,具有强大的抗炎作用将在不久的将来开发治疗炎性疾病。
缩写
| MAPKs: | 增殖蛋白激酶 |
| COX2: | Cyclooxygenase-2 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子α |
| 铂族元素2: | 前列腺素E2 |
| NF -κB: | 核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞 |
| AP-1: | 激活蛋白1 |
| 分子: | 营反应元件结合蛋白 |
| CSBP: | Cytokinin-specific结合蛋白 |
| PMA: | 十四烷酸佛波醇酯 |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| MKPs: | MAP激酶磷酸酶 |
| MKKs: | MAPK激酶 |
| PAK: | p21-activated激酶 |
| HSP27: | 热休克蛋白27 |
| 通常: | toll样受体 |
| PRRs: | 模式识别受体 |
| MNK1: | MAP激酶相互作用蛋白激酶 |
| ATF-2: | 激活转录因子2 |
| MEF2C: | 肌细胞增强因子2摄氏度 |
| PRAK: | p38-regulated /活化激酶 |
| MSK的: | 有丝分裂原,压力激发了激酶 |
| 是: | AU-rich元素 |
| ICAM: | 细胞粘附分子。 |
利益冲突
作者报告没有利益冲突。作者仅负责内容和论文的写作。
作者的贡献
Yanyan杨Seung Cheol Kim Yu和t的贡献同样工作。
承认
本研究支持格兰特(HI12C0050)朝鲜卫生技术研发项目,卫生和福利部,韩国。