文摘
炎症性肠病(IBD)是一组胃肠道炎症条件不清楚病因学的两种主要形式是克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。CD和加州大学免疫截然不同,虽然他们都源于hyperactivation炎症通路在肠道和肠上皮屏障的破坏。肿瘤坏死因子超家族的成员(TNFSF)分子的广泛的活动,包括直接破坏肠上皮屏障的完整性和聚集有关炎性淋巴细胞的功能。肿瘤坏死因子(TNF)在炎症性肠病的病理作用在治疗炎症性肠病也作为一个目标。在本文我们讨论TNF和其他TNFSF成员的角色,值得注意的是,TL1A, FasL,光,小道,和调整,在炎症性肠病的发病机制。
1。介绍
炎症性肠病(IBD)是一组胃肠道(GI)的呼吸道炎症条件。它的两种主要形式是溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。克罗恩病的影响主要是小肠和结肠,尽管其他的消化道也可能参与进来。CD的特征是不连续的溃疡和肠道壁炎症。加州大学体现结肠粘膜的炎症,在大多数情况下,延伸到直肠。炎症性肠病的典型症状是腹痛、腹泻、直肠出血以及体重减轻、发热、疲劳等。此外,CD患者经常出现狭窄段肠或肠之间和其他器官1]。炎症性肠病是一种原因不明的自身免疫性疾病所导致的过度免疫反应肠道菌群引起的增加效应T细胞活性和/或减少活动的调节性T细胞,肠道微生物区系的组成、变化和/或受损上皮屏障(1,2]。最近,手等。3]显示急性感染的小鼠模型的胃肠道导致损失的CD4 (+) T细胞耐受的同桌的适应性免疫反应的抗原和启动针对共生的细菌导致炎症性肠病的发展。此外,5 - 16%的IBD患者报告疾病的家族史(4这表明它可能也与遗传背景有关。的确,有一些遗传因素导致炎症性肠病的发病机制包括基因突变导致增强炎症反应(5- - - - - -7),缺陷消除细胞内细菌(8,9),或肠上皮屏障的破坏10]。也有某些炎症性肠病的环境风险因素,包括(1)治疗非甾体类抗炎药物损伤肠粘膜,使之更渗透细菌;(2)服用口服避孕药,提高雌激素水平,作为体液免疫增强剂;(3)吸烟增加的风险获取CD,虽然它似乎在加州大学通过未知机制发挥保护作用;和(4)限制儿童由于暴露于肠道病原体的抗生素治疗或生活在卫生环境2]。炎症性肠病协会与其他环境因素如富含糖和脂肪的饮食和生活在城市环境或压力目前仍有争议2]。
考虑到类型的免疫反应,炎症性肠病不是一个统一的疾病;在CD炎症主要由辅助T 1 (Th1)或辅助T 17 Th17细胞,而加州大学通常被认为是一个辅助T 2 - [(Th2)介导的条件11]。必须指出,然而,严格的极化模型Th1、Th2, Th17并不是完全适用于IBD由于冗余效应和监管途径的影响因素如疾病的阶段(缓解或急性发作),天生的炎症机制,或抗炎治疗的患者(12]。例如,在疾病的缓解期,Th2细胞因子的水平,白介素13 (IL-13),高在外周血单核细胞(PBMCs)隔绝CD患者比PBMCs隔绝UC患者(13]。其他报告显示,Th1 (IFN -的频率γ(+)T细胞CD4(+))在儿科IBD患者的外周血低于健康对照组(14,15和它增加病人的年龄15]。此外,细胞因子表达谱在IBD患者通常不会反映完全分化Th1、Th2或Th17免疫反应(12]。在加州大学的一个典型的Th2细胞因子的表达,il - 4,不是肠道粘膜的UC患者(高架的12]。相反,它已经表明,溃疡性结肠炎的发病机制中的核心作用是由IL-13 [12,16]这不仅充当Th2效应细胞因子(17),但也破坏了连续性结肠上皮细胞的诱导凋亡claudin-2的上皮细胞和上调表达,一个造孔紧密连接蛋白(18]。添加更多的炎症性肠病的发病机制复杂,最近的一份报告Mannon et al。19)显示,在某些病人加州大学的特点是生产Th17-specific细胞因子升高,IL-17A,肠道固有层T细胞。
2。肿瘤坏死因子超家族
到目前为止有19个配体和受体29日发现构成肿瘤坏死因子超家族(TNFSF) [20.]。他们的表达模式和结构属性允许他们激活信号通路,导致细胞生存、增殖,分化或凋亡。TNFSF受体可分为两组的存在与否取决于细胞内死亡域(DD)。信号通过死域需要适配器蛋白质FADD的参与(Fas-associated死域)和TRADD (TNF receptor-associated死域),导致激活还通常导致凋亡细胞的死亡(21]。第二组TNFSF受体信号只能通过适配器蛋白质称为TRAFs(肿瘤坏死因子receptor-associated蛋白质),尽管DD-containing受体也可以利用这个途径。TRAFs TRADD或者直接绑定到胞质受体的一部分,启动信号转导途径,导致一些转录因子的激活,如AP-1和NF -κB,负责prosurvival基因的激活(21),尽管他们也涉及proapoptotic信号(22- - - - - -24]。因此,很大程度上取决于TNFSF受体细胞的功能活动背景和职业之间的平衡,细胞内凋亡因素和环境。
大多数TNFSF成员表达细胞的免疫系统,保持平衡发挥重要作用的T细胞介导免疫反应通过提供直接信号所需的全面激活效应和调节性T细胞,调节他们的扩张,T细胞的收缩效应,和生存的记忆T细胞(25- - - - - -30.]。由于这些原因,TNFSF成员参与许多T细胞介导的自身免疫性疾病的发病机制,如哮喘,糖尿病,关节炎(26]。许多最近的报告表明,某些TNFSF成员,值得注意的是,肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子,TNFSF2,也称为TNF -α)[31日),TL1A (TNF-like蛋白1,TNFSF15) [32,33),FasL (TNFSF6) [34- - - - - -36),光(lymphotoxin-like诱导蛋白质与疱疹病毒糖蛋白D绑定条目中保T细胞,TNFSF14) (37),小道(TNFSF10 TNF-related凋亡诱导配体)38),调整(TNF-like弱诱导的细胞凋亡,TNFSF12) (39),导致炎症性肠病的发病机制不仅提高促炎作用的T细胞也直接破坏肠上皮的完整性(表1)。
3所示。肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子(TNF);肿瘤坏死因子-α;TNFSF2)是生物活性的形式homotrimeric跨膜或可溶性蛋白质40]。表达的巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞、神经元;其表达强烈调节某些促炎因子如脂多糖(LPS)或其他细菌的产品和il - 1β(20.,24,41]。死有两种类型的肿瘤坏死因子受体,domain-containing TNFR1(肿瘤坏死因子受体1(也称为过去或TNFRSF1A),这是既定的表达在大多数哺乳动物细胞和有核是由跨膜和可溶性肿瘤坏死因子的激活(20.],TNFR2 (TNF受体2,也称为我或TNFRSF1B)不包含死亡由跨膜域和激活只是形式的肿瘤坏死因子(24]。表达TNFR2严格监管,发现大多在某些淋巴细胞的数量,包括t调节细胞亚群),内皮细胞、小胶质细胞、神经元亚型,少突胶质细胞、心肌细胞、胸腺细胞和人类间充质干细胞(20.,42]。
高架TNF的表达检测IBD患者20多年前(52]。肿瘤坏死因子mRNA水平调节涉及结肠组织的CD患者(53)以及涉及和冷漠的UC患者结肠组织(54健康受试者相比)。最近的一份报告(55]表明TNF浓度升高蛋白质与疾病的活动出现在CD患者而其他组的血清(52,56)发现血清中肿瘤坏死因子的蛋白质含量增加两个52,56)和CD和UC患者的肠道固有层以及CD患者的肠黏膜下层(57]。肿瘤坏死因子的生产在UC患者结肠黏膜局部固有层巨噬细胞(57]。虽然几组没有检测肿瘤坏死因子的蛋白质含量增加或信使rna在血清或结肠粘膜的炎症性肠病病人,分别为(58,59),成功使用anti-TNF代理在炎症性肠病治疗31日)文件,TNF属于CD的主要效应分子参与了发病机理和加州大学。然而,值得注意的是,最近的一项研究T细胞介导的小鼠模型结肠炎表明只有中和的跨膜,但不可溶性肿瘤坏死因子形成诱导缓解的实验性结肠炎(60]。炎症性肠病的发病机制也有关肿瘤坏死因子受体的表达水平改变了因为CD和UC患者显示TNFR2在结肠上皮细胞的表达升高61年]。此外,一个积极的相关性之间观察到CD和加州大学活动和血清可溶性形式的TNFR1和TNFR2浓度(55]。此外,调节表达TNFR2(但不是TNFR1)被发现在肠道固有层CD4+细胞以及外周血T细胞CD患者(62年]。
3.1。肿瘤坏死因子的角色失调的肠道屏障通透性
几项研究表明,肿瘤坏死因子有助于肠上皮屏障的破坏使肠内腔的抗原的渗透,促进肠道炎症(表2)[63年- - - - - -65年]。肠上皮的完整性是由紧密连接的存在(TJ)位于顶端区域的肠道上皮细胞。获得的数据在体外由马et al。63年)表明,刺激结肠上皮Caco-2细胞与肿瘤坏死因子表达下调的表达TJ-associated zonula occludens-1蛋白质和改变他们在NF -联接的本地化κB-dependent方式。
跨膜TNF的表达是受多效性的金属蛋白酶ADAM17参与乳沟的跨膜肿瘤坏死因子和细胞表面的脱落66年]。采查罗et al。67年]报道早期转录后的upregulation患者肠粘膜的ADAM17高度活跃的CD,在一个在体外模型,在肠道上皮细胞,这与transepithelial多形核中性粒细胞迁移。治疗TIMP3-deficient结肠上皮细胞系HT29-C1.16E TIMP3,抑制剂ADAM17活动,降低TNF脱落和致敏细胞的差别TNF-mediated上皮研究由于对这些zonula occludens-1蛋白(64年]。其他报告显示IBD患者也提高粘膜表达另一个TNF sheddase metalloprotease ADAM19,本地化主要在上皮细胞(68年),而老鼠的一项研究表明,脱落的肿瘤坏死因子可以通过基质金属蛋白酶介导也13 (MMP13) [69年]。
上皮屏障功能障碍可以通过增加介导也表达肌球蛋白轻链的激酶(MLCK)其次是后续肌凝蛋白的磷酸化II监管轻链(多层陶瓷)的收缩导致perijunctional环组成的肌动蛋白和肌球蛋白丝73年]。MLCK的表达升高在回肠和结肠上皮细胞CD和UC患者和与疾病的活动(74年]。在体外调查显示,肿瘤坏死因子调节的表达MLCK在Caco-2细胞使用干扰素-γ增加肿瘤坏死因子受体的表达在细胞表面(65年]。最近的一项研究在TNFR1或TNFR2-deficient老鼠显示upregulation MLCK和肠上皮屏障的CD4 (+) CD45RB(高)T细胞转移的肠道炎症模型依赖TNFR2在肠上皮但不是TNFR1表达(70年]。
在一个高雅的在活的有机体内小鼠模型,研究Marchiando et al。71年]表明,肿瘤坏死因子诱导的重新分配几个TJ和adherens结蛋白,包括zonula occludens-1, occludins, claudins,和钙粘蛋白,以及MCLK,肠道上皮细胞的基底膜。此外,肿瘤坏死因子导致管理不仅交界的重组蛋白,而且在整个从肠道上皮细胞的脱落。这些事件被caspase-3激活之前由于TNF-induced激活NF -κB-dependent信号通路和proapoptotic通路(71年]。这些数据表明,TNF-triggered肠上皮的完整性的损失不仅是一个复杂的过程,涉及到细胞骨架的重排元素也直接诱导肠道细胞的凋亡,肿瘤坏死因子。事实上,研究老鼠TNF-induced肠道上皮细胞的凋亡TNFR1——TNFR2-dependent方式(44,72年)导致肠道通透性增加在活的有机体内(44]。肿瘤坏死因子诱导的信号调节表达一氧化氮合酶(间接宾语)导致增强proapoptotic蛋白p53的表达(72年]。另一方面,肿瘤坏死因子也参与transactivation的表皮生长因子受体(EGFR) [75年),信号的表达上调cyclooxygenase-2 (cox - 2)76年]。cox - 2的表达增加与增强细胞抗凋亡有关,炎症,促进肿瘤进展(77年];因此这方面的TNF活性可能与发展IBD-associated胃肠道癌(78年]。
3.2。在炎症性肠病治疗Anti-TNF特工
目前,炎症性肠病治疗基于阻断肿瘤坏死因子的生物活性涉及使用以下anti-TNF代理食品和药物管理局(FDA)批准,欧洲药品局(EMA):(1)英夫利昔单抗:嵌合单克隆抗体anti-TNF (FDA批准和EMA治疗CD和加州大学);(2)adalimumab:人类单克隆抗体anti-TNF (FDA批准用于治疗CD在成年人和EMA治疗CD和加州大学);(3)certolizumab pegol:人性化Fab片段的anti-TNF抗体共轭聚乙二醇(FDA批准用于治疗CD) (79年];(4)golimumab:人类单克隆抗体anti-TNF (FDA批准和EMA治疗UC) (80年]。英夫利昔单抗,adalimumab [81年],certolizumab pegol [82年)是有效的治疗中度和重度CD患者不响应标准抗炎药同时使用时作为一线治疗CD。此外,随机,对照试验显示,英夫利昔单抗(83年,84年],adalimumab [85年,86年],golimumab [87年,88年类固醇诱导缓解——或immunosuppressant-refractory中度或重度UC患者。然而,10到40%的CD患者(根据选择标准)和50%的UC患者不响应anti-TNF治疗(主要阻力)和大约三分之一抗药性(二级反应损失)anti-TNF治疗开始后的12个月(89年- - - - - -91年]。有趣的是,切换到另一个anti-TNF剂是有效的在超过50%的病人停止响应92年,93年]。未能应对anti-TNF疗法可能导致药物动力学的药物,抗体药物的发展,或其他活动,TNF-independent, IBD患者促炎通路(91年,94年,95年]。
它还指出,TNF生物活性的封锁在IBD治疗可能会导致一些副作用(82年),包括急性和迟发过敏性反应anti-TNF代理(96年,97年风险升高,细菌、分枝杆菌、病毒和真菌感染(98年](尽管临床试验的荟萃分析并没有显示出增加的过程中感染anti-TNF治疗(89年]),或神经系统并发症99年- - - - - -101年]。组合治疗乳糜泻患者糖皮质激素、免疫调制剂和肿瘤坏死因子抑制剂可能与非霍奇金淋巴瘤的风险增加相关,肺,皮肤,和其他类型的癌症,虽然没有anti-TNF抗体和致癌作用的因果关系证明(90年]。Anti-TNF疗法也可能导致矛盾的皮肤炎症(湿疹和牛皮癣)和联合(polyarthralgia)或眼葡萄膜炎和巩膜炎表现(102年]。其他矛盾的反应还包括中枢神经系统脱髓鞘疾病,结节病,发展核抗体,在极少数情况下,红斑狼疮(89年]。导致这些矛盾的反应机制目前不知名和最可能涉及多个致病通路。例如,它最近报道,psoriasiform皮肤损伤的特点是Th17和Th1细胞浸润了近5%的anti-TNF-treated IBD患者吸烟,被确认为一个主要风险因素。有趣的是,anti-IL-12 / IL-23抗体治疗被发现是一个非常有效的治疗这些病变(103年]。
尽管高功效的多数anti-TNF抗体疗法的相当比例的CD和UC患者(90年),行动的确切机制基本anti-TNF代理在炎症性肠病治疗的疗效尚未完全解释道。在过去十年里的多个机制anti-TNF如TNF的阻塞和中和抗体分子,调节细胞粘附分子的表达,诱导调控巨噬细胞,或直接诱导T淋巴细胞和巨噬细胞的凋亡粘膜固有层和外周血提出(104年,105年]。然而,新研究的结果表明,增加Treg细胞的凋亡,T淋巴细胞的一个重要分支,可能会发挥重要作用在炎症性肠病的发病机制和由anti-TNF能够逆转α治疗(106年,107年]。此外,英夫利昔单抗和adalimumab(但不是服用依那西普和certolizumab)被证明诱导调控巨噬细胞(CD206 +)以Fc全区道的方式。在体外这些巨噬细胞产生抗炎细胞因子,抑制扩散激活T细胞(108年),而在活的有机体内监管的一个重要诱导巨噬细胞在炎症性肠病治疗后患者粘膜愈合与英夫利昔单抗和粘膜愈合的患者,这种感应没有响应(109年]。
最近,Leal et al。110年]使用全基因组转录分析发现anti-TNF治疗减少促炎的一组基因的表达(包括il - 6、IL-23p19和MMP9)以及细胞激活的基因标记(CD69、CD83和VCAM-1)在患者并没有回应这种疗法,这表明它不仅是肿瘤坏死因子的促炎作用anti-TNF针对性的治疗。此外,他们发现了IL1B和IL17A nonresponders仍然改变了基因,这表明各自的蛋白质或其信号通路可能呈现出小说在IBD治疗目标。
因为许多研究表明TNF的渗透率增加肠道上皮细胞(63年- - - - - -65年),可能是高度anti-TNF代理参与上皮屏障的保护。事实上,英夫利昔单抗管理恢复CD患者肠道上皮的本征函数42,111年)和预防TNF-induced重排的紧密连接蛋白(值得注意的是,occludin和zonula occludens-1)二硝基苯磺酸- (dnb)诱导结肠炎小鼠(112年]。这些发现支持了最近的一次在体外研究肠上皮细胞系Caco-2和T84表明adalimumab恢复claudin-1紧密连接蛋白的表达,claudin-2, claudin-3接触TNF和干扰素-表达下调γ(113年]。其他的研究表明,英夫利昔单抗和adalimumab诱导细胞凋亡的CD4(+)表达TNFR2辅助T细胞和巨噬细胞从CD患者的结肠固有层分离但不健康的话题23]。此外,埃德尔et al。114年,115年]发现,英夫利昔单抗和adalimumab提升肠道固有层单核细胞凋亡存在于炎症但不是noninflamed CD患者结肠黏膜的领域通过内在途径由bcl - 2家族蛋白质。因此,英夫利昔单抗和adalimumab不仅保护肠上皮的完整性,也可以通过诱导细胞凋亡抑制炎症过程的免疫细胞在肠道粘膜。
正在进行的研究,旨在说明的细胞和分子机制的抗炎活动一些但不是全部anti-TNF抗体在IBD应该多帮助在设计目标有效生物药物。道,nonantibody可溶性融合蛋白的细胞外TNFR2域和铰链和人类IgG1抗体(Fc的碎片116年),是一个anti-TNF代理FDA批准和EMA治疗类风湿性关节炎、牛皮癣、银屑病关节炎,强直性脊柱炎,幼年特发性关节炎但不是IBD。尽管与DNB-induced结肠炎小鼠实验表明,服用依那西普循环肿瘤坏死因子水平降低和阻止肠上皮细胞的凋亡,同样也是英夫利昔单抗(112年),研究人类证明反应率在CD道,治疗与安慰剂(117年]。一项由Scallon et al。116年]表明,英夫利昔单抗结合单体的和三聚物的形式的可溶性和跨膜肿瘤坏死因子,而只道形式不稳定复合物与可溶性TNF可能导致长时间的循环肿瘤坏死因子的半衰期。此外,与英夫利昔单抗,道不激活T细胞的诱导凋亡孤立从CD患者和健康对照组(104年]。服用依那西普在IBD治疗失败可以归因于其无能,英夫利昔单抗和adalimumab相比,抑制T细胞增殖和诱导调控巨噬细胞(108年),可能造成不同的英夫利昔单抗TNF和道绑定。
4所示。TL1A
TL1A (TNF-like分子1;TNFSF15)是最近发现的肿瘤坏死因子超家族的成员,在2002年首次确定(118年]。在人类中,有三个不同亚型的蛋白产生TNFSF15gene可变剪接的结果:菜- 174(174个氨基酸),菜- 192(192个氨基酸),和完整的产品,TL1A(菜- 252;252个氨基酸)[118年- - - - - -120年),虽然菜- 174是最可能克隆产物(118年]。菜- 192的主要功能是抑制血管生成(121年),而TL1A是促炎因子参与一些自身免疫性疾病的发病机制,包括关节炎、过敏性肺部炎症、自身免疫性脑脊髓炎,炎症性肠病(26,122年- - - - - -124年]。
类似于TNF, TL1A可溶性或跨膜形式存在(125年- - - - - -128年]。它已经表明,重组人类TL1A形成homotrimer类似其他肿瘤坏死因子超家族成员的三聚物的结构(129年];然而,仍然很少有人了解本机的四级结构形式的TL1A分子。
TL1A表达主要是发现免疫系统的激活细胞,树突状细胞、巨噬细胞等(128年),CD4(+)和CD8 (+) T细胞(122年,123年),而很少TL1A被发现在未激活的免疫细胞118年]。已知抗病诱导剂TL1A表达TNF、il - 1 (118年],Fc的碎片IgG1抗体(128年),和某些寄生虫——或者bacteria-related toll样受体(TLR)配体,包括合成细菌脂蛋白Pam3CSK4 (TLR1、TLR2配体),lipopeptide目前(TLR2配体),polyinosinic-polycytidylic酸(TLR3配体),有限合伙人TLR4(配体),单链RNA (TLR7配体),unmethylated DNA序列(TLR9识别的配体),和tachyzoite抗原(TLR11配体)123年,130年]。
TL1A是死亡的主要受体受体3 (DR3;TNFRSF25) [118年),在结构上类似于TNFR1 (131年]。DR3被发现强烈调节激活单核细胞(132年),NK细胞(133年],NKT细胞[122年),和B细胞(134年),以及CD4 (+) T辅助和CD8 (+) T细胞毒性细胞(133年,135年]。FasL和光TL1A,同样,也结合可溶性诱骗受体3 (DcR3 TNFRSF6B)防止功能TL1A / DR3信号(127年,136年]。
尽管DR3包含死域,TL1A可以诱导细胞凋亡只有erythroleukaemic细胞系TF-1处理蛋白质合成的抑制剂,放线菌酮(CHX) [118年,137年]。然而在激活T细胞,TL1A不诱导细胞凋亡的CHX [118年]。相反,TL1A / DR3交互通过激活淋巴细胞增殖和costimulatory信号触发NF -κB-mediated通路(123年,133年]。因此,TL1A是一个主要costimulates促炎的分子扩散和效应功能的CD8(+)细胞毒性T细胞(138年)以及Th1、Th2和Th17 [30.,123年,126年,139年,140年]细胞细胞刺激的存在;然而,在生理条件下,不需要TL1A这些淋巴细胞的分化123年]。此外,TL1A也促进成熟树突状细胞(141年,142年)和生产的促炎细胞因子(TNF、引发和单核细胞趋化蛋白1,MCP-1)由巨噬细胞(132年]。除了传统的CD4(+)和CD8 (+) T细胞,TL1A / DR3交互促进扩散的调节性T细胞亚群)[143年,144年),尽管持续TL1A刺激在体外会抑制抑制活性的亚群(143年- - - - - -145年]。有趣的是,在体外研究还表明,TL1A抑制亚群的分化的前体细胞(143年,145年]。
某些等位基因编码的TNFSF15gene TL1A与增强TNFSF15promoter地区的活动,被认为是增加对克罗恩病的易感性(146年]。TL1A蛋白质和信使rna在IBD及其调节合成在CD患者局部固有层浸润细胞如巨噬细胞、树突状细胞、CD4(+)和CD8 (+) T细胞(139年,140年,147年)以及浆细胞分离的UC患者结肠黏膜(125年]。IBD患者也更高比例的DR3-expressing比健康受试者固有层T细胞(125年,126年)和TL1A蛋白质的数量以及TL1A-positive细胞的数量将积极与炎症的严重程度,最重要的是在CD [125年]。此外,转基因小鼠的研究表明,本构TL1A T细胞和树突细胞的表达升高导致增强T细胞活化和upregulation IL-13 IL-17A和干扰素-γmRNA水平肠粘膜和肠系膜淋巴结以及自发肠道炎症的发展(143年,144年]。
最近,人口CD161 CD4 (+) (+) T细胞已被确定为主要目标的TL1A在炎症性肠病(148年),尽管其他T细胞各亚群也应对TL1A聚集有关。CD161 CD4 (+) (+) T细胞表达DR3 [149年与其肠道取向是建立intestine-homing分子如整合蛋白的高表达β7和趋化因子CCR6 [149年,150年]。他们承担的特点Th17细胞和已被证明产生促炎细胞因子IL-17, il - 22生成,IL-13。在炎症条件,然而,他们可能恢复他们的表型Th1型以及产生IFN -γ(149年- - - - - -151年]。与其他促炎细胞因子的协同作用,如il - 12和地震或IL-23 TL1A进一步增强了通过增加干扰素的生产——炎症过程γ,引发,由淋巴细胞il - 6 (30.,125年,139年,140年]。因此,TL1A参与IBD pathomechanisms可能产生增强效应T细胞的聚集有关,当地upregulation并行促炎细胞因子的生产缺陷代外围的亚群和抑制抑制活动既存的亚群的45,46]。
作为炎症通路的主要监管机构之一,TL1A似乎是一个有前途的治疗目标T细胞介导的自身免疫性疾病患者,包括炎症性肠病,虽然这一天没有TL1A阻止代理尚未进行临床试验。然而,报告显示,抗体介入TL1A生物活性抑制阻止发展的葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导和T细胞transfer-induced实验小鼠肠道炎症(139年]。
5。FasL
Fas配体(FasL CD95L和TNFSF6)及其受体Fas (CD95 TNFRSF6)是肿瘤坏死因子超家族的其他成员参与炎症性肠病的发病机制。细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞使用FasL杀死肿瘤细胞或病毒感染细胞表达Fas。FasL也参与维持免疫内稳态和防止通过机制被称为activation-induced自身免疫细胞死亡(上市),依靠杀戮激活T细胞扩张和分化后FasL - / Fas-dependent方式,从而防止hyperactivation T细胞介导免疫(47,152年]。
FasL是一个跨膜分子,尽管它可以保持酶裂解细胞(153年]。一个在活的有机体内小鼠研究显示,只有跨膜,但不溶性,FasL能够触发细胞死亡(154年]。与Fas既定或诱导表达了在许多不同的细胞类型,包括结肠上皮细胞(155年),FasL表达管制十分严格,局限于活化的CD4(+)和CD8 (+) T细胞,NK细胞,单核细胞(47]。在生理条件下,Paneth的肠上皮细胞是唯一FasL表达(156年]。FasL的表达也被发现在组织和器官缺乏居民或浸润淋巴细胞(如眼睛,滋养层,或睾丸)和神经元和星形胶质细胞以及在一些肿瘤可能导致局部免疫反应的抑制通过诱导T细胞凋亡(47]。
大多数的研究对Fas和FasL的角色在IBD在溃疡性结肠炎患者进行而不是克罗恩氏病。CD3 FasL的表达明显升高(+)淋巴细胞浸润在活跃UC患者结肠固有层而不是在加州大学缓解,活动或缓解CD,或健康受试者34,35]。此外,血清浓度的系统性可溶性Fas低活跃UC患者与健康对照组(35]。然而,也有研究显示upregulation FasL的结肠固有层和CD患者粘膜上皮内淋巴细胞(36]。
Fas和FasL系统在炎症性肠病的确切作用尚未完全阐明。考虑到主,proapoptotic Fas和FasL信号的功能,其在IBD最初可能的作用似乎类似于TNF / TNFR1信号:肠道上皮细胞表达Fas FasL的目标(+)淋巴细胞凋亡,并可能导致渗透率的增加肠道上皮细胞(157年]。事实上,一个在体外研究表明,结扎的Fas导致凋亡的死亡肠道粘膜的上皮细胞分离UC患者(158年]。这个概念是由这一事实也支持在健康结肠FasL的表达限制只有一些固有层的单核细胞,表明proapoptotic Fas和FasL系统的功能并没有参与结肠上皮细胞的再生但在IBD发病机制(159年]。然而,最近的一项研究表明,colonocytes隔绝活跃UC患者有减毒反应Fas-mediated凋亡诱导相比,健康受试者和患者在缓解期(160年]。此外,老鼠的两项研究的作者证明Fas-deficient老鼠非常敏感,葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎(161年),没有任何明显的减少组织损伤,即使他们表现出的肠上皮细胞凋亡率增加肠道炎症模型基于T细胞激活管理anti-CD3抗体(162年]。这些发现表明colonocytes炎症反应的激活cytoprotective项目,不得过于敏感Fas-dependent被最初提出的细胞凋亡(160年]。
几项研究显示,T细胞粘膜发炎的CD和UC患者抗Fas-mediated从健康人比控制T细胞凋亡163年- - - - - -165年]。铃木et al。166年)发现,在加州大学粘膜CD45RO的人口(+)CD4 (+) T细胞不容易Fas-mediated细胞死亡比CD45RO的人口(+)CD8 (+) T细胞。因此,潜在的有害,促炎的T细胞可能积聚在肠道粘膜的炎症性肠病病人和诱导组织损伤。
Fas和FasL,而调节细胞凋亡起着重要的作用,也nonapoptotic功能。Fas包含死域,TNFR1相比,被认为是唯一proapoptotic但不是prosurvival信号(167年]。然而,最近已被证明,尽管强烈Fas刺激了人类CD4(+)辅助T细胞活化,弱Fas刺激与细胞信号增强的扩散通过激活MAP激酶,转录因子和细胞周期活化剂(168年]。
FasL导致T细胞的聚集有关的现象称为“反向信号。”在这种条件下结扎的跨膜FasL功能Fas或DcR3 (TL1A FasL的可溶性诱饵受体,光)从FasL触发信号转导,从而增强扩散的鼠标CD8(+)细胞毒性T细胞(169年- - - - - -172年]。这些发现可能添加更复杂的角色在IBD的pathomechanisms Fas和FasL系统,从理论上讲,可以参与不仅直接破坏上皮连续性,也促炎的T细胞的聚集有关。自从Fas和FasL的细节主要作用在IBD仍然未知,代理直接干扰Fas信号还没有检测IBD治疗。
6。光
光(lymphotoxin-like诱导蛋白质与疱疹病毒糖蛋白D绑定条目中保T细胞,TNFSF14),淋巴毒素β受体配体(LTβR, TNFRSF3)和疱疹病毒中介(HVEM;TNFRSF14)主要表达在活化T细胞,虽然他们也被发现在单核细胞,粒细胞,未成熟树突状细胞(173年,174年]。LTβR和HVEM受体不包含死域;因此他们被认为是参与prosurvival信号(167年]。的确,光和HVEM被发现增强扩散的相互作用和效应功能的CD8(+)细胞毒性T细胞(25),刺激扩张的CD4(+)辅助T细胞,并促进其分化成Th1细胞(28]。
一些研究表明,光会导致肠道炎症的发展。转基因小鼠高表达光的自发发展结肠炎(175年]。过继转移的肠系膜淋巴结细胞表达光成免疫缺陷抹布−−/老鼠导致Th1-mediated肠道炎症依赖光受体(LTβR和HVEM) [49]。此外,由DSS诱导的小鼠结肠炎导致光强upregulation mRNA在结肠粘膜,而LIGHT-deficient老鼠显示显著降低DSS-induced结肠炎症的症状(176年]。
光在人类IBD的病理作用已经几乎没有了,尽管在IBD患者upregulation光的mRNA在肠道粘膜发炎noninflamed地区相比,已经证明(37]。封锁的光的IBD治疗尚未在临床测试设置,尽管政府anti-LIGHT抗体减少老鼠DSS-induced结肠炎症的症状(176年]。
7所示。DcR3
DcR3、可溶性受体TL1A FasL,光,是肿瘤坏死因子受体超家族的成员,不包含跨膜域(127年,136年]。可溶性受体,抑制其配体之间的相互作用和膜结合受体,从而抑制其生物活性。表达升高DcR3粘膜发炎和血清中检测出的CD和UC患者(177年- - - - - -179年]。这种现象的生物学意义尚不清楚,尽管DcR3被认为在IBD发挥保护作用。例如,凡克et al。179年]表明,DcR3作为可溶性诱饵受体,限制了生物利用度FasL-mediated FasL和保护肠上皮细胞的凋亡。以类似的方式,DcR3也可能防止TL1A施加的促炎效应;因此,它被建议upregulation DcR3表达式在肠道炎症可能有一个补偿,保护作用[45]。
8。小道
某些报告显示,肿瘤坏死因子超家族的另一个成员,小道(TNFSF10 TNF-related凋亡诱导配体),表示在一个大的各种组织包括肠道可能参与炎症性肠病的发病机制159年]。类似于TNF,小道可以诱导细胞凋亡,也可以激活prosurvival转录因子NF -κb . 5受体的小道到目前为止,尚未发现。TRAIL-R1 (TNFRSF10A;DR4)和TRAIL-R2 (TNFRSF-10B;DR5)包含死域的细胞质碎片和参与功能跟踪信号(128年]。其他分子,TRAIL-R3 (TNFRSF10C;DcR1)没有死域和TRAIL-R4 (TNFRSF10D;DcR2)和有缺陷的死域和可溶性osteoprotegerin(功能、TNFRSF11B),被认为是诱饵受体(167年]。
表达式的痕迹被发现在肠道上皮细胞表达下调的IBD患者(180年];然而,在单核细胞显著升高的切除黏膜发炎CD和UC患者高度活跃,steroid-refractory疾病(38,180年]。
尽管确切的小道在IBD发病机制中的作用仍是未定义的,可用的数据表明,TRAIL-expressing单核细胞在固有层破坏肠上皮的完整性通过诱导肠上皮细胞的凋亡。这个概念是支持的体外回肠机关文化的研究显示,在炎症条件下跟踪成为了一个强有力的肠道上皮细胞的凋亡诱导物(38]。小道也是一个强有力的中介的肠内成纤维细胞凋亡的死亡fibrostenosing肠道地区CD。由于胶原蛋白沉积和成纤维细胞增殖因素束缚的发展和瘘管,在CD患者比较普遍,小道可以还参与组织改造与CD [50]。
9。调整
调整(TNF-like弱诱导的细胞凋亡,TNFSF12)行为通过其受体Fn14 (TNFRSF12;TWEAK-R)和多种生物活性,包括刺激细胞生长,诱导的促炎细胞因子,和,在某些实验设置,诱导细胞凋亡。调整蛋白质表达主要在T细胞等免疫细胞,巨噬细胞、树突细胞,尽管它也被发现在nonhematopoietic细胞类型如星形胶质细胞或内皮细胞(181年]。Fn14调整受体的表达,被发现在各种各样的细胞,包括肠道粘膜的细胞。Fn14不包含死域及其与调整导致刺激激活的转录因子NF -κB (181年,182年]。
很少有研究涉及调整的作用在IBD发病机制;然而在UC患者的肠黏膜IL-13信使RNA水平,调整,Fn14增加与疾病活动(39]。调整不足或减少其生物活性anti-TWEAK单克隆抗体减少促炎细胞因子的表达,嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润减少的严重程度trinitrobenzenesulfonic (TNBS)段结肠炎小鼠51]。此外,即使调整就没有引入肠道上皮细胞的损伤或凋亡,这是必需的,连同Fn14 TNF, caspase-3 IL-13-induced激活的肠上皮细胞分离γ辐照小鼠(39]。在体外研究横纹肌肉瘤细胞系Kym-1显示调整调节跨膜TNF的表达通过TNFR1(进而诱导细胞凋亡183年]。此外,调整刺激作用增强TNFR1-mediated Kym-1细胞的凋亡细胞死亡(183年),可以用这一事实来解释调整诱发凋亡适配器蛋白质TRAF2的易位TNFR1信号复杂,加强proapoptotic信号的受体(184年]。这个问题是否这些机制也十分活跃在活的有机体内在肠道上皮细胞尚未研究。
10。结论
肿瘤坏死因子超家族的成员在两个方面促进炎症性肠病的发病机制。(我)他们破坏肠上皮的完整性通过改变在肠上皮细胞粘附蛋白的安排(TNF),诱导凋亡的死亡肠上皮细胞(TNF、FasL跟踪和调整),和/或(ii)他们促进mucosa-infiltrating单核细胞的促炎的活动(TNF、TL1A、光、调整和可能FasL),影响调节性T细胞的活性和监管巨噬细胞(图1)。
(一)
(b)
肿瘤坏死因子超家族成员吸引了大量的注意力在IBD治疗潜在的治疗靶点。然而,目前唯一TNFSF成员目标IBD临床治疗的肿瘤坏死因子。另一个前景看好的目标,虽然还没有进行临床试验,是TL1A似乎是一个关键的因素调节炎症性肠病的炎症通路。肿瘤坏死因子超家族的其他成员参与IBD发病机制(FasL、光、跟踪和调整)仍然需要更深入的研究,以明确其功能在肠道炎症。但必须强调,肠黏膜炎症损伤,炎症性肠病的一个主要特征,不仅是介导的相声各种肿瘤坏死因子超家族成员之间和各自的受体,因为它的结果从许多细胞类型和炎症介质的交互触发多个细胞内信号通路。因此,尽管伟大的治疗取得的进展治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎通过与各种类型的抗体针对肿瘤坏死因子,进一步详细的研究是必要的,以便更好地理解组织损伤的pathomechanisms IBD旨在定义更具体的治疗靶点。
缩写
| 上市: | Activation-induced细胞死亡 |
| AP-1: | 激活蛋白1 |
| CD: | 克罗恩氏病 |
| CHX: | 环己酰亚胺 |
| DcR3: | 可溶性诱骗受体3 |
| 弟弟: | 死域 |
| dnb: | Dinitrobenzenesulfonic酸 |
| DR3: | 死亡受体3 |
| 决策支持系统: | 葡聚糖硫酸钠 |
| 表皮生长因子受体: | 表皮生长因子受体 |
| 教育津贴: | 欧洲药品局 |
| FADD: | Fas-associated死域 |
| 食品药品监督管理局: | 食品和药物管理局 |
| GI: | 胃肠 |
| 炎症性肠病: | 炎症性肠病 |
| 干扰素-γ: | 干扰素γ |
| IL: | 白介素 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| 光: | Lymphotoxin-like诱导蛋白质与疱疹病毒糖蛋白D绑定条目中保T细胞 |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| MCP-1: | 单核细胞趋化蛋白1 |
| 多层陶瓷: | 肌球蛋白轻链 |
| MLCK: | 肌球蛋白轻链激酶 |
| MMP的: | 基质金属蛋白酶 |
| 信使rna: | 信使核糖核酸 |
| NF -κB: | 核因子k B |
| NK: | 自然杀伤细胞 |
| PBMCs: | 外周血单核细胞 |
| TJ: | 紧密连接 |
| TL1A: | TNF-like蛋白1 |
| TLR: | toll样受体 |
| TNBS: | Trinitrobenzenesulfonic酸 |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| TNFR1: | 肿瘤坏死因子受体1 |
| TNFR2: | 肿瘤坏死因子受体2 |
| TNFSF: | 肿瘤坏死因子超家族 |
| TRADD: | TNF receptor-associated死域 |
| TRAF: | 肿瘤坏死因子receptor-associated蛋白质 |
| 记录: | TNF-related凋亡诱导配体 |
| 调整: | TNF-like弱凋亡的诱导物 |
| 加州大学: | 溃疡性结肠炎 |
| 菜: | 血管内皮生长抑制剂。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
承认
这个审查的准备一直支持的波兰国家科学中心授予/ B / NZ5/01358 2011/01。