文摘
新生儿败血症是发病率和死亡率的主要原因,其非特异性的症状和体征,诊断困难。使用的常规实验室检测不分析的有效方法,因为他们非常特异性的,经常导致不适当的使用抗生素。脓毒症是感染的结果与系统性炎症反应与生产和各种炎症介质的释放。细胞因子是强有力的炎症介质,其血清水平是增加感染期间,所以从其他炎症效应分子可能发生变化。尽管促炎和抗炎细胞因子已经被确认为可能的新生儿感染的标记,为了描述在脓毒症炎症反应,有必要分析一组细胞因子,不仅单个细胞因子的测量。炎症介质的测量带来新的选择诊断和跟踪新生儿败血症,从而使早期治疗,因此,提高新生儿存活率。通过考虑新生儿败血症的大小,本文的目的是解决细胞因子在新生儿脓毒症的发病机制中的作用及其价值作为诊断标准。
1。介绍
脓毒症是最常见的一种感染性条件在新生儿时期,它仍然是发病率和死亡率的一个重要原因,尽管近年来新生儿学的优秀发展(1]。描述为全身炎症反应(SIRS)与疑似或相关证明感染,脓毒症是一种传染性疾病的各种病因,确定程度的炎症和代谢反应(2,3]。肿瘤坏死因子(TNF)、interleukin-1 (il - 1)、白细胞介素- 6 (il - 6)和interleukin-8(引发)促炎细胞因子,而白细胞介素- 10”(il - 10)和转化生长因子(TGF -β)被称为抗炎细胞因子,在新生儿败血症的设置迅速产生。在过去的几年中,几个作者支持使用细胞因子在早期和晚期脓毒症的诊断4]。
以前的结果从我们的研究中,细胞因子测定血浆和出生时脐带血液,支持这个想法,促炎细胞因子(TNF -水平的提高α)或抗炎细胞因子(il - 10)在新生儿出生时改变在整个感染过程中,还有一个积极和这些细胞因子的水平之间的显著相关性(5]。在目前的审查,我们将介绍实际的细胞因子在新生儿脓毒症的发病机制中的作用及其价值作为诊断标准。
2。新生儿败血症
新生儿败血症是一个系统性感染,发生在新生儿28天的年龄和它是一个在新生儿发病率和死亡率的主要原因6]。根据世界卫生组织,2010年,370万名新生儿死亡之前达到28天的年龄在美国,37%是由于感染原因(7]。国际儿科败血症共识会议提出的2002年,具体定义儿科先生们和脓毒症存在重要的差异相关的临床症状和实验室生物标记特定于成年人。成人和儿童之间的主要区别是,儿科众位的诊断需要降低心率值,白细胞计数,心率和收缩压和上值,呼吸率、白细胞计数。确认诊断败血症,有必要存在的细菌感染疑似或确诊的文化或其他方法。综上所述,一些临床研究结果也可以帮助诊断过程如:瘀点、紫癜(血流动力学不稳定的设置);发烧、咳嗽、血氧不足(设置的白血球和肺浸润)(3]。
在成人中,脓毒症的定义是一个复杂的临床综合征严重的全身炎症反应综合征(SIRS)与多个生理和免疫异常,通常与细菌或真菌感染2,8- - - - - -10]。脓毒症发病机制与血流动力学变化,微循环障碍和细胞变化,导致血流和代谢组织需求之间的不平衡,导致多器官功能障碍,负责疾病的严重的,往往致命的形式(11]。新生儿脓毒症和脓毒症的成年人是非常不同的条件下,对流行病学和病理生理学的影响甚至在临床管理。此外,新生儿和成人之间的差异直接影响细胞因子的参与在脓毒症的发展和评估这些介质的使用在临床常规(12- - - - - -14]。虽然我们的重点是新生儿败血症,尽可能我们比较研究涉及成人从获得研究的结果包括新生儿。
脓毒症的发展可以通过识别发起入侵生物的一个或多个组件,包括结构元素,如革兰氏阴性类毒素或分泌外毒素刺激本地和系统性炎症介质释放内源性。在肿瘤坏死因子等细胞因子,炎症介质α干扰素-γ,il - 1β、il - 6和引发,行动支持迁移和活化的免疫细胞15,16]。多形核白细胞,刺激组织细胞、血小板和内皮细胞导致生产生物活性介质,包括血小板激活因子(PAF)参谋长,花生四烯酸代谢物,组胺、缓激肽,补充蛋白质,血管活性的多肽,氧化氮(NO)。的生产和发布这些促炎介质可以诱导系统性炎症反应的初始阶段的特征脓毒症(17,18]。
很长一段时间,人们认为脓毒症是由一个加剧炎症反应产生的先天免疫反应引起的细菌感染。然而,研究人员最终描述的存在和重要性”补偿抗炎反应综合症,“汽车(13hyperinflammatory阶段后],它经常发生,特别是在严重脓毒症患者(19]。
新生儿,严重脓毒症的特征是持久性和流行的促炎介质后第三天诊断,而这些组织的细胞因子在脓毒症流行,具有良好的临床演变,只是那天诊断(4]。炎症介质和细胞因子的生物标志物的研究新生儿脓毒症综合征诊断是非常重要的。最近的研究指出,有关分子的作用模式(抑制),胞内蛋白释放的细胞损伤,如高机动组盒蛋白1 (HMGB-1) [20.]。抑制作为内源性危险信号激活和增强的功能受体受体等先进的糖化终端产品(愤怒),因此存在炎症反应(21]。这对于新生儿败血症可能特别重要,因为母胎屏障被破坏的炎症反应,导致易位的抑制胎儿(22]。
促炎细胞因子il - 6、TNF -α,il - 1β,引发和抗炎细胞因子il - 10和TGF -β新生儿感染的可靠的生物标记物已被证明是潜在有用的脓毒症早期诊断和预测疾病的严重程度在感染的早期阶段(23- - - - - -26]。
3所示。细胞因子
细胞因子相对较小分子血清半衰期较短(从几分钟到几小时)和免疫反应中发挥核心作用在新生儿败血症。在脓毒症中,细胞因子水平可能会观察到皮克在毫微克每毫升血浆或甚至微克每毫升(27]。
在1990年代,脓毒症被认为是加剧了释放的主要促炎细胞因子有关,如肿瘤坏死因子(TNF -)、白介素(il - 1、il - 6和il - 12)、干扰素-γ(IFN -γ),巨噬细胞移动抑制因子(MIF)。表达“细胞因子风暴”因此出现(28]。然而,最近研究脓毒症病理生理机制表明,深刻的促炎反应是抵消某些抗炎细胞因子,包括转化生长因子(TGF - il - 10β)和il - 4,试图恢复免疫平衡(18,29日,30.]。
3.1。白细胞介素- 6 (il - 6)
白细胞介素- 6 (il - 6)在新生儿人口研究最多的细胞因子。细胞因子il - 6是一个显示应对感染早期,前c反应蛋白的增加和TNF -紧随其后α释放。合成了单核吞噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、蜕膜,绒毛膜、羊膜、滋养层细胞刺激后不久通过微生物产品(31日,32]。
il - 6作为一个信号激活的T细胞,它诱发抗体的分泌由B细胞和细胞毒性T细胞的分化。它能刺激其他细胞因子的释放,尤其是TNF -α和il - 1β。il - 6是早期诊断新生儿败血症的标志,增加几个小时前c反应蛋白的增加。这些测试的灵敏度可以达到值接近100%,因此这些标记的重要性(33]。
白细胞介素- 6被认为是主要的肝蛋白质合成的诱导物。它能够干扰c反应蛋白的生产,因此可以发现早于c反应蛋白在细菌感染。c反应蛋白具有抗炎和促炎效应在感染,因为它介导消除病原体,尽管也抑制内皮细胞之间的交互和白细胞。随着分泌刺激和高峰在4 - 6小时后36小时后感染,通常在感染的诊断(34]。
il - 6并不被视为“黄金标准”生物标志物有很短的半衰期,脑膜炎球菌感染患者(约100分钟35];此外,循环水平降低或恢复到基底的水平在晚发性新生儿败血症(适当治疗后24小时36]。几项研究已经报道的敏感性检测il - 6在75年90%的第一个24小时循环血清感染,诊断效果的显著减少后48小时内出现症状和可疑脓毒症(23,25,37,38]。此外,il - 6与孕产妇绒毛膜羊膜炎和用于早期新生儿脓毒症的早期诊断脐带血液中检测到高水平(39]。也发现了类似的结果,我们的研究小组在分析肝脏诊断出患有围产期死亡的胎儿炎症反应综合征(冷杉)使用immunoperoxidase方法;我们观察到,il - 6和c反应蛋白过表达(40]。
当检测到新生儿的脐带血,没有风险因素,il - 6没有显著的临床效用区分感染和新生儿健康41]。另一方面,与胎膜早破的新生儿,il - 6显示高灵敏度和特异性预测funisitis脐带血和积极的文化(31日]。
脐带血中的il - 6水平的差异和血液的新生婴儿在出生时是由于il - 6的动力学。因此,样本收集时间的检测是一个重要的因素在新生儿高水平的il - 6 (42]。
3.2。肿瘤坏死因子-α(TNF -α)
巨噬细胞和单核细胞似乎是主要的细胞来源的肿瘤坏死因子-α(35]。释放肿瘤坏死因子-α有限合伙人注射后可能发生大约30分钟,循环水平达到峰值在大约一个半小时43),据估计半衰期约70分钟30.,32]。肿瘤坏死因子(TNF -α)在新生儿感染性休克的主要中介,广泛的组织损伤,它调节il - 1的分泌β(37,38]。高水平的肿瘤坏死因子-α似乎与疾病的严重程度有关,虽然一些研究成人不确认这种关系(44,45]。肿瘤坏死因子的血浆浓度峰值α达到一小时后实验内毒素,接近于零的水平,三个小时(46]。有证据,TNF -α发现在等离子体自由相伴出现的细菌感染的症状和体征16]。
系统释放肿瘤坏死因子-α可引起血管扩张,增加血管通透性导致全身性水肿,低蛋白血症能进步与血容量减少和冲击。有刺激白细胞和血小板粘附,凝结在小血管血栓形成和消费蛋白质可能导致播散性血管内凝血。这种情况也可能发展为多个器官衰竭和死亡在早发性新生儿47,48]。
此外,肿瘤坏死因子-α和il - 1被确定为关键细胞因子发烧和的发展,因此,属于一群火成的细胞因子(30.,49]。肿瘤坏死因子-α诱发内皮组织和增加中性粒细胞的粘附和整合蛋白上调的内皮表达促凝血的蛋白质。此外,与il - 1、TNF -α是第一个在炎症介质确定网站(50]。Synergically,肿瘤坏死因子-α和il - 1放大炎症信号通过激活巨噬细胞产生促炎细胞因子il - 6等,引发脂质介质和活性氧(18)导致sepsis-induced器官功能障碍。肿瘤坏死因子-α徒通过两个受体,TNFR1 (TNF receptor-1)和TNFR2(肿瘤坏死因子受体2),导致免疫细胞激活和释放一些免疫调节介质(30.]。
肿瘤坏死因子- - - - - -的作用α作为一个标记的预测早发性新生儿败血症。此外,当与il - 6、TNF -α可达到98.5%的敏感性(38]。另一方面,桑塔纳和他的同事们(51]表明TNF -α没有生病和健康的新生儿之间明显不同。研究之间的差异可能是由于肿瘤坏死因子的动力学——这一事实α生产是不完全清楚在早期的生活。
此外,由于短半衰期TNF -α及其与可溶性受体相互作用,检测变得困难(52]。因此,肿瘤坏死因子-α作为一个可靠的生物标志物的脓毒症。相比之下,一些研究,特别是酸洗液和他的同事们(53)报道,高水平的肿瘤坏死因子-α、il - 6和il - 1常常与概要文件在新生儿败血症。这些作者也证实了低敏感性和特异性的肿瘤坏死因子-α区分感染新生儿败血症。
实验研究表明,注入TNF原因从脓毒性休克综合征是没有区别的54]。这是观察到的注入重组TNF -α在人类导致众位(55- - - - - -57]。相信因为这个角色在炎症过程中导致严重的败血症的临床状况,TNF -α可能有直接的关系与脓毒症的严重程度和死亡率在脓毒症的发展新生儿感染的风险(58]。
3.3。Interleukin-1β(il - 1β)
il - 1是一个及时的公布的促炎细胞因子激活的巨噬细胞与肿瘤坏死因子-α。它通过两个不同的信号受体,称为il - 1受体I型(IL-1R1)和IL-1R2,和有许多对免疫细胞的影响30.,59]。
在炎症反应级联,il - 1β和肿瘤坏死因子-α诱导内皮细胞释放il - 6。其他细胞因子,如肿瘤坏死因子-α,也可以调解il - 1的生产β(60]。也就是说,il - 1β可以产生的中枢神经系统,特别是在下丘脑,也可以引起传染性病原体(细菌木糖醇、病毒、真菌和寄生虫抗原)ca5的补充,通常在一个小时内,5 - 10小时达到峰值水平(61年,62年]。
在脓毒症中,il - 1似乎引起发烧、凝固、造血作用,促进炎症细胞的外渗30.]。因此,它已被发现,il - 1在脓毒症患者最显著增加,和它与脓毒症的严重程度有关63年,64年]。此外,持续高水平的细胞因子与多器官功能衰竭的发展和预后差的成年人(45,64年]。
Interleukin-1被描述为新生儿败血症的标记,尽管它的诊断效力低于il - 6和TNF -α(24]。诊断价值的il - 6、TNF -α,il - 1β是有限的血液样本收集的时候,应该尽可能早地如果新生儿败血症是怀疑,因为这些细胞因子有很短的半衰期46,65年]。
因此,分析小组的细胞因子,不仅单个细胞因子的孤立的测量,需要为了描述脓毒症的炎症反应。
3.4。Interleukin-8(引发)
引发属于类炎症趋化因子和胎盘产生的细胞,胎儿单核细胞/巨噬细胞和细胞。它通常是感染后产生过程起源于子宫(32]。引发趋化因子,遵循课程时间与il - 6。这种特性限制,在很大程度上,il - 6的作用以及引发临床有用的生物标记的所有阶段的脓毒症,尽管他们可能是有用的在疾病的早期治疗新生儿前(66年]。
最近,高水平的协会引发视网膜病变的存在决定七十四年极低出生体重早产儿临床标准的早期感染的细胞因子在生命的头三天了。截止点il - 6 > 357 pg / mL,引发> 216 pg / mL, TNF -α> 245 pg / mL视网膜病变的发展显著相关(67年]。
胎儿胎盘细胞,单核细胞/巨噬细胞和内皮细胞能够产生引发感染过程起源于子宫。引发感染和峰值水平增加大约90分钟后在感染性新生儿(约120分钟68年),而其循环浓度显著降低出生后48小时内,同样的动力学il - 6 (69年]。
胎龄小影响脐带血引发浓度。只有早产儿不到32周的妊娠可能增加引发的水平由于孕龄70年]。数据由Dembinski和他的同事(71年)表明,引发水平在健康新生儿的脐带血检测不到。在过去的几年中,引发了广泛的调查预测生物标志物的早发性新生儿败血症(69年]Døllner证实的和他的同事们41),观察增加引发的水平感染早产新生儿的脐带血。引发测量与il - 6水平相比的缺点是检测极限。血清il - 6检测极限> 0.7 pg / mL,而引发的血清检测极限> 10 pg / mL [4]。
3.5。白细胞介素- 10”(il - 10)和转化生长因子(TGF -β)
抗炎细胞因子,如il - 10和TGF -β,是重要的炎症介质,因为他们发挥重要作用在防止多余的促炎反应在脓毒症(72年]。il - 10是由不同类型的免疫系统细胞如单核细胞、巨噬细胞、T和B淋巴细胞和NK细胞(73年]。这种细胞因子抑制促炎介质包括TNF)的生产α、il - 1、il - 6,干扰素-γ和gm - csf细胞的免疫系统74年]。
il - 10与脓毒性休克有关在成人和儿童(75年]。高水平的il - 10与脓毒症的预后不良相关成年人,证明是一个有用的预测严重程度在感染性休克和死亡76年,77年]。然而,结果表明,il - 10可能有保护作用的适当反应在众位和高il - 6 / il - 10比值被发现在患者预后差78年]。同样,高il - 10 / TNF比率也伴随着严重的晚发性新生儿败血症(26,75年]。
在实验模型中,结果表明,重组小鼠il - 10的管理保护从致命的内毒素,即使il - 10在注射后30分钟有限合伙人管理(79年]。相比之下,il - 10的immunoneutralization导致循环TNF和il - 6水平增加小鼠(80年),也扭转了il - 10的能力保护小鼠免受致命的内毒素(79年]。尽管有这些明确的il - 10在LPS-induced疾病的保护作用,il - 10的行为并不总是有益的(81年]。il - 10的影响似乎依赖于政府的时间中和(82年]。此外,作者报道,IL-10-deficient老鼠实验引起的脓毒症后早期出现致命性盲肠的结扎和穿刺与野生型小鼠相比83年]。
TGF -β,以及il - 10,生长因子家族的成员,是一个重要的抗炎细胞因子。TGF -β被证明在组织修复中发挥作用和纤维化83年),以及在sepsis-induced免疫抑制84年]。在体外,TGF -β抑制炎性介质的释放,如il - 1β和肿瘤坏死因子-α单核细胞和巨噬细胞(85年]。TGF -β还能抑制早期功能,比如2,T的分泌细胞增殖(86年),以及促进T调节细胞的发展(87年]。
研究涉及的评估在体外实验中,实验的脓毒症模型,和人类临床评估支持TGF -的抗炎作用β。这些实验表明,治疗TGF -β阻塞endotoxin-induced低血压,可能抑制低血压患者的影响没有和改善生存在老鼠模型中沙门氏菌endotoxin-induced脓毒性休克(72年,88年]。
另一项研究报道,成人患者脓毒症的发病呈现高水平的TGF -β即使这些水平不相关的疾病的严重程度和预后89年]。最近的数据表明,TGF -β逆转心脏肌细胞收缩的抑郁症,这是诱导肿瘤坏死因子等细胞因子-α患者的血清il - 1和脓毒性休克(90年]。因此,建议TGF -β可能心血管效应sepsis-induced心脏损伤。
4所示。生物标志物在脓毒症的新视角
IL-7最近,这是一种造血生长因子,据报道有凋亡的作用,对于淋巴细胞生存和发展(91年,92年]。IL-7是由基质细胞在淋巴组织(93年]。除了其凋亡特性,它诱发CD4和CD8 T细胞的增殖。脓毒症的一个重要的特征是深刻的T细胞在各种淋巴器官的损失。
在实验期间败血症,IL-7减少细胞凋亡通过凋亡bcl - 2基因的表达94年,95年]。另一项研究表明,脓毒性小鼠接受重组IL-7 (rhIL-7)增加局部和系统生产的中性粒细胞和IL-17,因此感染网站招募更多的中性粒细胞(96年]。然而,进一步的研究是必要的理解的真正作用IL-7新生儿脓毒症的发病机制。
另一种细胞因子研究,似乎真的参与脓毒症的发病机制是il - 22生成(95年]。在一小群医院在一个卫生中心,血清il - 22生成水平略有增加的脓毒症患者。相信il - 22生成产生在脓毒症可能导致宿主防御和全身感染条件下稳定粘膜屏障功能(97年]。然而,il - 22生成的副作用也腹膜炎模型描述的幼童腹壁薄弱,水平的il - 22生成及其受体在脾脏和肾脏是非常高的。
il - 22生成的生物活性是调制拮抗剂,il - 22生成pb。治疗小鼠il - 22生成pb在脓毒症导致增加中性粒细胞和单核吞噬细胞的积累,以及减少细菌感染部位的负担(98年]。因此,il - 22生成的有利影响是由促进组织的保护,而不良影响与加重炎症。这种双重角色的il - 22生成意味着它参与实验脓毒症的病理生理学95年]。
IL-33是属于il - 1细胞因子家族的新成员。IL-33可以诱导辅助T细胞,肥大细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱粒细胞产生Th2细胞因子(99年]。IL-33介导其生物效应通过与其受体的相互作用和表面相关蛋白大量表达Th2细胞和肥大细胞(99年]。IL-33也作为Th2细胞趋化现象的中介功能One hundred.,101年]。在肥大细胞,IL-33触发生产和释放促炎细胞因子,促进成熟,而诱发脱粒[102年]。此外,IL-33放大或者激活巨噬细胞的极化,它能增强TLR4-mediated由巨噬细胞(细胞因子的生产103年]。ST2存在于不同的剪接变体,从而导致细胞包围的形式和以可溶性形式。sST2可溶性形式,是由可变剪接,不诱导信号,从而为IL-33作为受体(104年]。高水平的sST2一直与脓毒症的发病机制有关,所以sST2可能是一个潜在的不良预后的标志(95年,105年]。IL-33在实验败血症有利影响,增强中性粒细胞的积累通过upregulation CXCR2通过GRK2-dependent途径感染部位的的炎症反应,减少系统的网站。然而,它尚未确定是否管理IL-33实际上代表了一种治疗策略95年]。
IL-17家族细胞因子是免疫反应的重要介质22]。Th17细胞产生的促炎细胞因子IL-17A主要参与炎性反应的中介,因此引发的生产许多其他细胞因子il - 1、il - 6和TNF -α(106年]。它最近表明增加IL-17A水平有负面影响在实验败血症CLP-induced脓毒症模型。而IL-17A的阻塞与水平的菌血症,减少促炎细胞因子和增加动物的存活率107年]。
il - 4是主要的Th2淋巴细胞产生的细胞因子。它会导致产量的增加il - 4本身和其他抗炎细胞因子,抑制monocyte-derived炎性因子的分泌。实验研究表明,il - 4增加小鼠的存活率暴露在致命的有限合伙人剂量(108年]。同样,在人类,mRNA的表达il - 4与严重脓毒症患者的生存。尽管如此,血浆il - 4水平的败血症的病人在住院的日子没有不同病人之间的存活和那些没有生存脓毒症(109年]。最近暗示,il - 4基因启动子多态性可能影响Th1、Th2反应的平衡,因此,使创伤患者开发脓毒症(110年]。虽然有一些研究表明il - 4在脓毒症的发病机制中扮演了重要的角色,它真正的作用仍然未知的疾病。
降钙素原降钙素(PCT)是激素,通常由甲状腺C细胞,导致大规模PCT的释放到血液中根据脓毒症的严重程度(111年]。Assicot和他的同事们(112年)首先描述PCT脓毒症和感染的潜在生物标志物。作者展示了更有利的PCT动能比c反应蛋白和细胞因子的形象。PCT在24小时循环水平降低,感染时充分的治疗。PCT水平下降,因此,与改善生存,而增加或持续增加PCT水平不利结果的预测(113年,114年]。
传染性和非传染性的条件之间的歧视PCT和减少PCT水平,正确对待病人提出的假设PCT水平可以帮助确定抗菌疗法(34]。血清PCT浓度可能会增加甲状腺髓样癌缺乏细菌感染和条件如严重创伤、手术、或postcardiac逮捕、热休克、压力,和各种类型的免疫疗法和一些自身免疫性疾病。因此,PCT可以指导抗菌治疗脓毒症的诊断和管理。然而,随着其他生物标志物,PCT水平必须在病人的临床环境评估(34]。
5。结论
了解新生儿脓毒症发病机制仍然是一个挑战,鉴于其复杂性和新生儿的固有免疫特性。细胞因子似乎是一个主要的介质参与这个实体的结果。促炎和抗炎细胞因子之间的不平衡似乎是新生儿脓毒症的严重程度和预后有关。因此,使用细胞因子作为新生儿败血症似乎是可信的和必要的生物标记物,自早期诊断新生儿败血症直接影响治疗和预后。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
朱莉安娜里斯马查多和达尼洛Figueiredo柔和的贡献同样这项工作。
确认
这项工作是支持由Fundacao德帕罗尽管做Estado de Sao Paulo, FAPESP(04/01777-0, 04/14578-5, 11/23220-0 11/08234-5, 11/18427-5),和慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府,CNPq(470536/2008-0和303308/2013-3),并由Fogarty国际培训格兰特(D43-TW007129)。马拉茜草属Nunes CNPq蔡氏是调查员(2)。