文摘
早产出生被定义为发生在22日和37周的妊娠。尽管许多研究早产的病因学和发病机理,其原因仍然不清楚。细胞因子的重要性和急性炎症在早产的病因学是如今明晰。然而,慢性炎症的元素早产的发病机制仍不清楚。本文的文献综述有关分子模式(抑制)、受体对于高级糖化终端产品(愤怒),愤怒的负面可溶性亚型,chemokine-stromal细胞衍生因子- 1 (SDF-1)发病的,抵抗素,早产的发病机理。我们得出这样的结论:慢性炎症反应的发病机理中发挥更重要的作用比急性早产。
1。介绍
发生早产,定义为出生22日至37周的妊娠,影响10 - 12%的孕妇。它是最常见的导致新生儿的发病率和死亡率,以及在美国在欧洲。据估计,大约30 - 35%的早产劳动进行医源性,与母亲或胎儿的迹象,而40 - 65%完全自发早产子宫收缩的结果或膜破裂,或两者兼而有之(1]。尽管围产期医学的快速发展在过去的20年里,不断增加仍然可以观察到早产发生率(2]。有许多风险因素的妊娠并发症,不仅包括感染,而且社会经济、人口、环境、和遗传的影响。不管怎么说,很有可能,所有上述激活maternofetal炎症反应导致子宫活动或早产过早膜破裂(pPROM) [3]。许多研究者认为早产是一个急性产科疾病相关提升细菌感染与外生的孕体或极低的内生的微生物,随后快速孕产妇和胎儿的免疫反应(4- - - - - -8]。增加一些炎症介质水平的发生不仅在产妇血液和cervicovaginal放电,而且羊水、胎盘或膜样品已经是众所周知的。女性被诊断为绒毛膜羊膜炎和早产,相比那些交货术语,更高水平的β白介素1 (il - 1β),钙结合蛋白A5 (S100A5) prolyl 4-hydroxylaseα多肽2 (P4HA2)、白介素6 (il - 6)、白介素8(引发),脂多糖(LPS),肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和c反应蛋白(CRP)被发现在孕产妇血清,cervicovaginal放电,羊水9- - - - - -12]。不幸的是,水平的提高上述介质只能检测到的公开或亚临床子宫内感染什么限制其效用,因为大多数女性的平均交付展示高水平的炎性细胞因子不超过7天,导致的结论是,在这种情况下没有任何有效的治疗选择。
2。发病机理的早产
尽管许多研究早产的病因学和发病机理,其原因仍然不清楚。maternofetal的激活免疫反应级联被认为是一个在大多数情况下病原体。可能是慢性和急性炎症反应的激活模式导致早产是必要的。微生物分为生理和病理对女性的阴道环境,包括细菌、真菌、病毒,以及他们的组件(如脂多糖、热休克蛋白质,肽聚糖,通过激活诱导炎性细胞因子的增加产量的toll样受体(TLR),尤其是TLR-2和地类型。细胞因子释放的增加,主要是il - 1β,il - 6、引发和TNF -α花生四烯酸级联,导致激活,导致集约生产前列腺素和不同种类的蛋白酶,特别是金属蛋白酶(mmp)。前列腺素是负责出现子宫收缩和宫颈成熟,而基质金属蛋白酶的主要病原体是膜的破坏。
什么是明显的,在大多数情况下发展中感染位于邻近的孕体,也就是说,阴道或子宫颈,不发生早产。今天,一个额外的诱发因素的存在应该是必要的细胞因子,前列腺素,蛋白酶影响对怀孕并发症的影响。这些额外的因素可能是慢性炎症以其特殊的介质,所谓alarmines,已知的名字是谁的细胞内形成有关分子模式(抑制)。通过先进的糖化的受体刺激抑制交互终端产品(愤怒)。有合理怀疑的消极作用alarmines早产发展重要得多比的影响细胞因子本身,因为后者的释放只有在炎症的急性期。
alarmines最有可能导致慢性炎症通过激活TLR和愤怒。慢性alarmines-mediated炎症,刺激愤怒和TLR应该假定早产宫颈成熟的一个原因,是颈椎抹杀和其稠度变化,在妇女发展早产。现代超声评价cervicovaginal放电的子宫颈和评估胎儿纤连蛋白浓度是赞赏和广泛应用于临床实践早产危险因素(13- - - - - -15]。
孕妇的宫颈长度在超声评价没有达到25毫米和会见纤连蛋白的阳性结果测试,在大多数情况下使早产。这个观察是可行的,尤其是在女性展示临床威胁早产的迹象,导致这样的结论:上述诊断方法不能作为筛选试验中提取一组的妇女早产预防是必须的。到目前为止,最优方法,允许准确诊断无症状女性早产的危险,还没有发明。看来生化标记物的慢性炎症可以满足的标准。应该强调的是,增加的检测水平的炎性细胞因子与后续交付密切相关,发生在很短的时间内从上述标记表现。它主要是相关intra-amniotic感染的存在和早产的缺乏有效的治疗方法。强化相关治疗应用于女性展示增加炎症细胞因子水平显著恶化新生儿预后,延长妊娠期间在现实中。抗菌药物管理拉长的延迟,也就是说,早产的间隔自发出现子宫收缩膜破裂,不改善新生儿预后。炎性细胞因子的研究重要性的诊断早产进行了1995年和2008年之间显然证明了其功能的发起者子宫收缩,过早早产膜破裂,绒毛膜羊膜炎的发展。但仍然没有一个人可以有资格作为一个威胁早产的早期标志,也不是作为一个标准的临床实践。 Today it is believed that high levels of all inflammatory cytokines are detectable too late to be an adequate indicator of the need for preterm labour treatment. For this reason most of the research concerns the analysis of the influence of chronic inflammation markers on the onset of premature labour [12,16- - - - - -20.]。
3所示。慢性炎症早产的发病机制的一个元素
炎症是机体防御机制之一,激活控制稳态情况下的扰动引起的内生的或外生的因素(21]。外生的炎症因素,包括细菌、病毒、肽聚糖、脂多糖,病毒RNA,通常命名其为分子模式(PAPMs),其功能的高度重视在早产发病机理,主要与宫内感染有关,今天主要是著名的(22,23]。
奥本海姆等人2007年提出的概念引入alarmines区分明显的炎症的影响外因的影响从炎症反应引起的免疫系统内生的因素。细胞内alarmines,也被称为有关分子模式(抑制),也可以适度的免疫反应通过toll样受体和愤怒,直接激活细胞因子的生产在中性粒细胞和巨噬细胞(24]。
最著名的alarmines包括高机动组盒1 (HMGB1),热休克蛋白(HSP,主要HSP 70),钙结合蛋白(S100) hepatoma-derived生长因子(HDGF)、白介素1 -α,尿酸(25,26]。
被认为是一个典型的alarmine, HMGB1的核内蛋白可以被大多数细胞释放的他们的伤害27]。如表所示1后,其细胞分泌物,HMGB1能够引起炎症反应和组织再生。
大多数alarmines通过激活特异性的受体起作用,包括TLR和愤怒。激活核因子kappa-B (NF -κB), alarmines可以刺激细胞因子和趋化因子的生产,从而启动炎症级联。
很少有研究对早产HMGB1的重要性。罗梅罗等人发现它增加水平在怀孕羊水与早产和宫内感染,无论参与者遭受过早早产膜破裂。他们还发现羊水中更高浓度的HMGB1的女性经历过早早产膜破裂与那些没有相比,认为可以负责膜穿孔HMGB1过早怀孕(28]。Dubicke等人发现了一个更高的HMGB1表达女性在劳动力比较那些没有子宫的活跃阶段活动,暗示alarmine与宫颈成熟和扩张在成熟的交付。Romero et al。相反,他们检测到低水平的这种物质在怀孕过早早产膜破裂比威胁影响的妇女早产但保持连续性的膜(18]。
有一些更多的研究在早产有关热休克蛋白(HSP) [25,29日,30.]。这群的蛋白质,如HSP 60, HSP 70、HSP 72、HSP 90,属于细胞内cytoprotective分子,作为内生的TLR和愤怒配体。热休克蛋白提高生产NF -κB与TLR通过他们的交互与愤怒,刺激细胞因子级联,导致增加前列腺素的生产,自己影响子宫颈肌肉和结缔组织。医生也把他们的参与以及巨噬细胞和淋巴细胞活化抗原呈递[29日]。Chaiworapongsa等人研究了希思休克蛋白- 70羊水集中在女性生育期内,在那些遭受威胁早产和过早早产膜破裂和宫内感染的症状和体征。他们发现水平的提高HSP 70只在足月分娩的子群的参与者和符合确认的标准的女性子宫内感染(25]。福岛等人承认HSP 70检测到在每三个月,孕妇的血清浓度的增加重申这个分子在参与者早产的风险相关的治疗失败。他们假定HSP 70水平威胁女性早产的潜在标记相关治疗效果(30.]。考虑文献的问题,很明显,alarmines在早产发病机制有重要的作用。不幸的是,大多数的研究证明了高浓度的最常见潮湿的研究只在女性遭受威胁早产伴随着宫内感染。在妊娠早产的风险,但缺乏标准的外生的感染,增加HMGB1和HSP的水平被发现。
现在早产发病机理的研究通常关注alarmines的受体。高级糖化受体的终端产品(愤怒)属于集团的跨膜multiligand受体属于免疫球蛋白超家族,激活的是至关重要的,尤其,炎症反应的诱导和维护(31日- - - - - -33]。如表所示2,愤怒是局部表面的许多细胞群,包括吞噬细胞、肝细胞、内皮细胞、血管平滑肌的媒体,神经系统细胞和肾小球系膜细胞(34]。6号染色体上的愤怒决定基因本地化,旁边的主要组织相容性复合体(第三类地区35]。这个位置让愤怒可能不仅作为受体,但也参与反应的不同类型的损伤(36]。已经证明可以诱导基因表达愤怒的反应,增强细胞的激活愤怒配体浓度的增加所引起的组织损伤和炎症(37]。除了本地愤怒形式,有一些额外的,大多是负面的,文献中描述的亚型。细胞膜受体,称为主导负愤怒(dnRAGE)可以发现在细胞表面。配体附着在细胞表面上的受体集中,导致抑制受体的信号转导38,39]。可溶性,消极,检测在血液循环中,分泌的愤怒被称为sRAGE变体。sRAGE-ligand复合物失去亲和力硫酸肝素被释放到血液中,最终,肝脏或脾脏捕获和退化。一种特殊的sRAGE缺乏跨膜和胞质域,被认为是另外拼接和命名内源性分泌愤怒(esRAGE) [40]。这异种的组蛋白,能够绑定,尤其,先进的糖化终端产品(年龄),对血管有保护作用与毒性的影响ligand-RAGE复合物(41]。ligand-RAGE交互提高氧化应激,不仅NADPH氧化酶激活,但也有一些转录激活因子,主要NF -κB和增殖蛋白激酶(MAPK) [42]。NF -的活性形式κB核转位后,激活基因的表达等细胞因子il - 1、il - 6和TNF -,和粘附分子像VCAM-1(血管细胞)和ICAM-1(细胞内)参与炎症反应模式(42,43]。
以前,先进的糖化终端产品被认为是唯一的愤怒配体。今天众所周知,愤怒可以绑定的大部分alarmines导致内生的炎症级联开始。RAGE-mediated炎症反应可以由愤怒否定形式,也属于跨膜(dsRAGE),可溶性(sRAGE esRAGE)的变化。已经证明高sRAGE浓度降低系统性炎症反应,从而改善自然历史和一些疾病的预后与内生炎症过程。这种保护作用sRAGE证实,例如,在糖尿病的情况下,在一些循环系统疾病,在许多肿瘤,最后但同样重要的是,在动脉粥样硬化(44- - - - - -48]。
愤怒的保护作用的假设-变异收益率问题,是否可溶的愤怒集中在怀孕会影响早产的发病率与自发的子宫收缩和早产膜破裂。只有少数作者愤怒的问题在早产,罗梅罗的主要调查员。2008年他评估sRAGE人类羊水和esRAGE浓度在怀孕的第二个三个月,在怀孕的术语没有劳动力的迹象,在这些术语在劳工活跃阶段,女性患有早产胎膜完整,在那些影响早产过早膜的破裂。他评估受体浓度群过早怀孕取决于宫内感染迹象的存在与否,结束sRAGE水平较高有关intra-amniotic传染(49]。女性在他们估计交货日期,劳动积极迹象阶段,低水平的愤怒被发现,相比那些没有生育。知道愤怒的分子基础意义炎症反应调制,上述结果应当被视为非常令人惊讶。2012年,同一个作者出版他的科学报告sRAGE浓度羊水取决于绒毛膜羊膜炎的存在与否。这一次他发现了一个减少sRAGE水平陪同intra-amniotic感染的症状和体征(50]。Hajek等人证明sRAGE血清浓度较低与pPROM怀孕影响比较这些威胁和早产,但膜完好无损,sRAGE水平更高,威胁早产组健康孕妇(51]。Bastek等人进行了前瞻性的分析sRAGE早产的病因学的重要性,评估sRAGE血清浓度在529年妇女会议的标准威胁早产,其中39.8%早产。在后者显著降低sRAGE水平被发现与参与者交货术语。作者得出的结论是,sRAGE血清浓度可能是有用的作为一个早产的预后指标,高sRAGE水平可以宣布一个有利的预后。另一个作者的分析的目的是评估新生儿脐带血sRAGE水平。他们发现降低脓毒症的患病率高sRAGE婴儿脐带血浓度(17]。迄今为止,研究已经不清楚地证明-可溶性愤怒的保护功能亚型在早产。似乎在这个问题上需要进一步的研究。
4所示。基质细胞衍生因子- 1为早产发病机理的重要性
细胞因子的重要性和急性炎症在早产的病因学是如今明晰,而密集的抑制作用的研究及其受体在妊娠并发症仍在进行中。看来,寻找早产的原因,一个人应该也欣赏一些趋化因子的重要性。趋化因子是细胞因子调制的免疫细胞(即负责。、白细胞和淋巴细胞)移植对炎症的面积。也知道他们在neovascularisation发挥重要作用,在细胞和组织再生,炎症反应调制的病毒感染。有四个亚科的趋化因子,根据他们的基因定位决定的。的α趋化因子基因位于染色体位点4 q12-21 4。前两个四个保守的半胱氨酸残基α趋化因子是由单个氨基酸分离,因为他们被称为科学家趋化因子。的β趋化因子基因位于轨迹17 q11-32 17号染色体上。他们前两个保守的半胱氨酸残基躺在附近,这使他们的标签CC趋化因子。的γ趋化因子,属于轨迹1 q23处1号染色体上的四只包含两个保守的半胱氨酸残基。他们被归类为C趋化因子。的δ趋化因子基因,躺在16号染色体是由三个前两个半胱氨酸残基之间的非保守的氨基酸,其收益率CX3C的名字——或者CXXXC-chemokines [52]。
SDF-1 CXC-chemokines之一,由骨髓基质细胞和内皮细胞的胰腺,脾脏,卵巢,小肠(53,54]。其生物效应需要特定的受体CXCR4。SDF-1趋化因子受体CXCR4的意义为产科还知之甚少。有一个表达式SDF-1人滋养层细胞。的趋化因子受体CXCR4可能激活SDF-1是maternofetal免疫耐受的来源之一,使妊娠的正常发展。据推测,它是SDF-1促进滋养层入侵子宫内膜和螺旋动脉重建。它也增强了VEGF表达,参与neovascularisation过程日益怀孕(55]。
很少有研究潜在SDF-1和怀孕的并发症之间的关系。曾等人进行了一项前瞻性研究来评估SDF-1浓度羊水收集的羊膜穿刺术在怀孕的第二个三个月。他们发现怀孕SDF-1水平高的人更容易早产和新生儿低出生体重,达到降低第一分钟阿普加分数(56]。德等人分析了集中的趋化因子CXCL12 (SDF-1)和CXCL10 (IP-10)在脐静脉血清和妇女的血清后,早产或正常交货。他们认为SDF-1孕产妇血清的浓度在两个子组比较,而在早产新生儿的脐带血水平显著提高。是强调CXCL10在早产的作用可以比SDF-1更重要,因为第一观察水平的增加,脐带血和产妇血,早产的情况(57]。到目前为止,SDF-1在早产发病机理中的作用仍不清楚地解释道。文献缺乏报告将评估上述细胞因子的浓度取决于会议宫内感染的临床或实验室的标准。也没有数据的潜在贡献SDF-1过早早产膜破裂。
5。抵抗素在早产的病因学
抵抗素是一种adipokine属于cysteine-rich家族蛋白质称为抵抗素e分子(RELM)和生产主要外周血中炎症细胞、单核细胞和巨噬细胞(58]。也可检测细胞的肺、胰腺β胰岛,骨髓,胎盘滋养层。证明,抵抗素基因表达不仅能调节糖皮质激素、甲状腺激素、生长激素和胰岛素,而且不同的炎症信号模式的元素,比如NF -κB和细胞因子。没有特定的抵抗素受体被隔离到目前为止,导致细胞内缺乏信息的模式抵抗素的作用机制。抵抗素功能的重要性在炎症反应让这个分子有趣尤其是早产的上下文的发病机理。等细胞因子il - 6、TNF -、LPS刺激抵抗素的表达。体外,抵抗素本身增强了表达VCAM和ICAM并激活内皮endothelin-1的生产。CRP水平和白细胞计数与抵抗素浓度从肾功能不全患者59]。抵抗素在某些炎性疾病的作用是证明。这个分子浓度的增加被发现不仅在诊断出患有类风湿性关节炎的患者中滑液,而且在血清中炎性肠道疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎(60]。
很少有研究在早产抵抗素的行动。2009年Kusanovic等人分析了648名孕妇羊水抵抗素水平在第二和第三阶段,如postdelivery时期。他们发现抵抗素在羊水在妊娠中期和和其浓度增加怀孕的增长。女性威胁与早产、宫内感染的症状和体征,抵抗素水平较高与没有区别或完整的胎膜破裂。工党并没有改变的发病羊水抵抗素浓度在成熟的怀孕。作者得出的结论是,抵抗素可以发挥重要作用的起始孕产妇和胎儿宫内感染的炎症反应(61年]。新生儿预后不仅取决于新生儿的出生体重、胎龄,但也存在与否的并发症导致的先天性感染。Gursoy等人118年过早新生儿血清抵抗素水平衡量,两小时后交付样品。他们发现高抵抗素浓度pPROM之后出生的新生儿,相比与膜完好无损,直到交付。新生儿的母亲在产前糖皮质激素管理期间,抵抗素水平明显降低。抵抗素水平之间的相关性和il - 6和c反应蛋白浓度被证明只有在新生儿的母亲没有给予糖皮质激素。作者的结论是,产前糖皮质激素在新生儿管理减少炎症反应,这是一个重要的良好的预后因素(62年]。Mazaki-Tovi等人发现抵抗素水平增加怀孕患有急性肾盂肾炎,关联强度和炎症。他们强调,抵抗素浓度可以的早期标志全身炎症反应综合征(SIRS),从而导致医源性早产(63年]。
6。结论
有随机研究证实孕酮的有效性与先前的早产预防早产的妇女(64年,65年]。这种治疗也有效的超声宫颈长度差的怀孕在怀孕中期(66年]。相比之下,孕激素管理似乎是无效的减少早产的发病率在女性血液细胞因子浓度高,因为增加在宫内感染细胞因子的方法开发(67年]。有些女人肯定没有不良产科历史,在怀孕中期和正常宫颈长度呈现在参考范围内细胞因子水平,要经历早产。需要寻找生化标记物的早产成为能够预选怀孕如上所述的子群的潜在受益者孕激素治疗。看来,这样的小说标记更可能被发现在抑制中,趋化因子,发病,或热休克蛋白,在经典的膜磷脂降解产物。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。