文摘
疟疾是人类最严重的传染病之一,负责每年大约5亿临床病例和50万例死亡。获得自适应免疫反应控制寄生虫复制和侵染诱导病态。大多数感染是临床沉默反映在适应性免疫机制来防止这种疾病的能力。然而,这些可以成为少数严重,危及生命,展现一系列重叠综合症引起的复杂的起源可以不受控制的免疫反应。主要参与者的先天和适应性反应是干扰素。在这里,我们审查他们的角色和他们的生产所涉及的信号通路和防止感染和诱导许多。
1。介绍
蚊媒传染病传播疟疾按蚊蚊子,仍然是全世界发病率和死亡率的主要原因之一,特别是在非洲,东南亚和南美洲部分地区(1]。当被感染的蚊子以人类为食,感染性的形式疟原虫疟原虫子孢子,接种到主人的真皮。大部分的能动的子孢子然后离开皮肤,通过血液循环,并解决在肝细胞中。在肝阶段,子孢子进行几个无性乘法形式裂殖子。囊泡含有成熟裂殖子,merosomes释放到外周血循环和肺部破裂释放成千上万的裂殖子进入血液循环。这些寄生虫感染红细胞和红细胞的启动阶段(2]。由于这种寄生虫的指数增长,其次是大规模破坏的红细胞,这一阶段负责疟疾的常见临床表现,如发热、头痛、发冷、和发汗3]。通常是宿主免疫反应可以控制和消除这种寄生虫,但在某些情况下,病人的条件恶化和发展严重的系统性或organ-related病理条件下,如贫血(4),低血糖,发热性疾病,呼吸窘迫5),或脑型疟疾(厘米)6]。
2。先天免疫,病原体
在过去的几十年,结果表明,宿主免疫反应起着重要的作用在控制疟疾感染的进展。适应性免疫,发达国家通过重复感染在儿童时期,是消除的关键疟原虫寄生虫(7- - - - - -10]。然而,研究表明,宿主的能力控制寄生虫的发展也依赖于先天免疫(11,12]。最近的分析来自神经梅毒的临床记录病人疟疾治疗显示控制寄生虫密度,无论疟原虫,在第一个和第二个寄生虫接种暗示存在一个稳定的先天反应(13]。此外,外周血单核细胞(PBMCs)患者完全没有接触过疟疾能够产生促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-、白介素、干扰素-γ在10小时的接触受感染红细胞(iRBCs) [14]演示的激活先天免疫反应对疟疾寄生虫。然而,促炎细胞因子是一把双刃剑。在正常情况下,它们是必不可少的寄生虫和持续增长的控制防范疾病病理学,然而过度和生产会导致一些特异表达许多免疫(15,16]。
人类遗传多样性、寄生虫可变性和宿主免疫状态的生成各种疾病疟疾感染的档案。幸运的是,只有一小部分人类导致疟疾感染疾病(17]。这种多样性在表型总是与生物和免疫参数测量的差异有关。此外,由于明显的种族的原因,分析了这些参数在很大程度上局限于外周血(血清、血浆和循环细胞)。在大多数研究中,只有协会但不是因果机制可以确定。因此,疟疾研究主要依赖小鼠模型研究在疟疾感染宿主的免疫反应。虽然这些模型不能反映人类感染的各个方面,它们允许控制实验感染的研究。疟疾有4个啮齿动物物种,p .鼠,p . chabaudi,p . vinckei,p . yoelii、13个亚种和各种压力和克隆线(18]。这些寄生虫是孤立的非洲丛林的老鼠在非洲中部和西部50多年前(19]。根据宿主和寄生虫的组合,不同的疾病档案可以诱导和宿主免疫应答的结果将决定感染(表1)。这些模型,当基因缺陷小鼠一起使用时,允许对防止感染或免疫发病机理深入研究。例如,研究厘米是受到有限的获取组织样本和执行困难在活的有机体内实验。易感染的小鼠感染p .鼠安卡(PbA)清单类似于人类神经系统异常厘米。在这个模型中,称为实验脑型疟疾(ECM),高促炎细胞因子的生产,封存的寄生虫20.- - - - - -23)和白细胞,尤其是CD8+T细胞(24- - - - - -26),和表示大脑微血管的寄生虫抗原(27)导致血脑屏障(BBB)的损伤和死亡。然而,先天免疫反应的作用在这个病理仍有待确定。
当病原体侵犯皮肤或粘膜屏障,先天免疫细胞如巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞、纤维母细胞,以及循环白细胞、单核细胞和中性粒细胞等感觉外国代理使用模式识别受体(PRRs),确定其为病原体守恒的分子模式(pamp)病原体(28- - - - - -30.]。PRRs要么是膜结合,如toll样受体(通常)[28,31日- - - - - -33)和c型凝集素受体(clr) [28,34- - - - - -36),或免费的胞质,如nod样受体(NLRs) [37- - - - - -39(RLRs)[]和RIG-I-like受体32,40]。这些PRRs明显表达在不同的细胞群进而影响特定抗原免疫剧目引起的。专业的抗原呈递细胞,如巨噬细胞、B细胞(41,42],树突细胞(41,43,44),装备精良的广泛PRRs使这种监督团队认识到各种各样的pamp和诱导特定的反应对每个类的病原体。例如,在人类,所有TLR1-10髓系树突状细胞(mdc)表达,但不是TLR7,而血浆树突细胞(髓)专门表达TLR7和TLR9识别(41,43,44]。当激活时,mdc优先诱发白介素而pDCs主要生产干扰素-(44]。等PRRs树突特异性细胞内molecule-3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN) [45)和DNGR-1 (Clec9A) [46),clr的成员,表达了对未成熟DC与耐受性反应在一些研究(47- - - - - -49]。除了专业的抗原呈递细胞,上皮细胞也配有PRRs。TLR2、TLR4和TLR5广泛发现肺(50- - - - - -53和肠54- - - - - -56上皮细胞。由于这些表面是在连续暴露于微生物挑战,战略的表达这些通常在这些表面使及时识别和响应对细菌感染。血管内皮细胞整个循环系统也表达TLR4 [57,58],rig - i [59],NOD-1 [60]。
在积极pamp识别,PRRs引发一连串的下游信号通路,导致核易位等转录因子核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF -κB),激活蛋白1 (AP-1)和干扰素监管因素(irf)进入细胞核。这些转录因子调节炎性细胞因子,趋化因子,I型干扰素(IFN-I),和一些干扰素刺激基因(isg) [127年,128年),进而调动目标病原体的免疫细胞,消除感染。大多数这些机制已经被识别为病毒或细菌感染(129年,130年]。然而,精确的机制先天免疫受体及其信号触发系统性炎症和免疫细胞贩运疟疾感染期间尚未完全发现。在这里,我们审查的角色的知识TLR-dependent TLR-independent通路和调制的irf激活干扰素(IFN)在疟疾感染。
3所示。识别疟疾由宿主受体配体
疟原虫传播循环,因为它未被发现是封装在红细胞中。然而,破裂感染红细胞的成熟形式暴露了疟疾寄生虫和发布产品引发宿主免疫反应(131年- - - - - -133年]。这是明显的发作发烧和发冷,配合裂殖体破裂的时间(134年]。无性的红血球的阶段疟原虫生命周期开始时,裂殖子从被感染的肝细胞释放到血液循环。这些裂殖子感染红细胞的营养来源,也可能是一种从边缘免疫细胞避难所。入侵是由最初的联系与红细胞的寄生虫。弱相互作用的一些glycosylphosphatidylinositol膜表面的锚(gpi)裂殖子(135年)与红细胞受体(136年)触发机制,进一步提交寄生虫入侵(137年,138年]。入侵期间,大多数gpi摆脱从外套方便进入靶细胞139年,140年]。寄生虫倍数,以红细胞血红蛋白,它解毒作用血红血红素副产品疟原虫色素(Hz),保存在消化泡(DV) [141年- - - - - -143年]。最终,DV,剩主机血红蛋白一起排入循环期间出口感染性裂殖子的裂殖体后期阶段以爆炸式的方式(138年,144年]。在整个过程中入侵和出口,疟原虫寄生虫不断散射疟疾产品可能引发免疫系统。
广泛的研究已经确定了几个主机受体受体激动剂疟原虫寄生虫促进促炎反应(61年,85年,99年,One hundred.,102年- - - - - -106年,111年,112年]。对肝脏感染阶段,疟原虫RNA是唯一疟疾配体发现到目前为止(92年]。血液中阶段,一些配体已确定,如谷歌价格指数(62年,99年- - - - - -103年],赫兹[63年,104年,145年),CpG DNA结合赫兹(105年),主机纤维蛋白原(106年),血红素(107年,108年],微粒[109年),at富集图案在疟疾基因组61年),疟原虫DNA / RNA (85年),恶性疟原虫tyrosyl-tRNA合成酶(PfTyrRS) [111年),而恶性疟原虫高机动组盒蛋白(PfHMGB) [112年]。所有不同的疟疾配体和各自的信号分子诱导免疫反应在表列出2。然而,所有这些因素的具体作用仍有待建立。
3.1。TLR-Dependent信号
通常在传感和中央应对病原体在先天免疫。的成员通常最初确定的胚胎黑腹果蝇20多年前(146年]。后来,Medzhitov等人报道的第一个人类同族体果蝇影响蛋白质参与适应性免疫的激活(147年]。到目前为止,十通常已确定在人类和小鼠的十二148年]。在人类和老鼠,通常1,2,4,5,6表达在细胞表面而通常3,7,8,9 endosomal隔间内被发现。TLR10独特表达在人类149年)和局部表面等离子体膜。通常11、12和13只小鼠的功能表达和表达的核内体膜(150年]。这些通常承认pamp从DNA和RNA细菌的产品(151年]。亚细胞定位的TLR确保不同的致病性抗原及时认识到正确的受体以引起适当的免疫反应,与此同时,减少意外引发的自体免疫反应。中的交互,TLR信号转导启动导致生产干扰素和诱导促炎细胞因子(31日,148年,151年,152年]。
3.1.1。TLR多态性和疟疾
遗传流行病学研究显示,TLR多态性与疟疾感染的结果(表相关联3)。巴西亚马逊地区的人口研究表明,单核苷酸多态性TLR1、TLR6与温和的疟疾发病率(114年]。TLR1的遗传变异也能影响易感性胎盘疟疾在加纳的母亲113年]。病例对照研究表明,常见的多态性TLR2和TLR4可能影响CM开发(115年,119年]。变异在TLR2简单的疟疾儿童在乌干达与改变有关促炎反应(115年)和一个特定的单核苷酸多态性在TLR4在非洲儿童与疟疾的改变反应配体,谷歌价格指数,进而确定风险严重的疟疾119年]。另一方面,另一个评估TLR4变体在伊朗(俾路支语)116年],布隆迪[117年)、巴西(114年)和加纳(118年)并未发现参与疟疾感染或疾病严重程度。
TLR9识别疟疾感染的多态性的影响在所有通常被广泛地研究。人类基因研究在流行地区发现了很强的相关性在大多数TLR9识别变异寄生虫负载的末梢循环(114年,120年]。然而,协会TLR9识别与疟疾感染的易感性的等位基因和疾病的严重程度取决于单核苷酸多态性和区域研究[114年,116年- - - - - -121年]。例如,TLR9识别T1237C rs5743836与疟疾感染的易感性在布隆迪人但不是在加纳或伊朗。在加纳人,温和疟疾易感性与TLR9识别T1486C rs187084,但不是TLR9识别G2848A rs352140。
除了TLR, coadaptor分子的单核苷酸多态性的影响,行动domain-containing适配器蛋白质,TIRAP,疟疾感染也被调查。特定TIRAP变体与温和疟疾在人们生活在伊朗116年)、冈比亚、越南、和肯尼亚(122年]。然而,当同一TIRAP等位基因在布隆迪和亚马逊取样,不与易观察疟疾或疾病严重程度(114年,117年]。这些发现表明,变异TLR能够改变疾病的结果在疟疾感染但多态性的菌株疟原虫在不同的地区也可以考虑不同的协会。
3.1.2。TLR在疟疾感染
纯化GPI从恶性疟原虫iRBCs [153年)是优先被TLR2 / TLR1或TLR2 / TLR6异质二聚体,并在较小程度上,TLR4在体外(99年,101年]。TLRs-GPI交互触发MyD88的招聘,这一系列增殖蛋白激酶磷酸化(MAPKs)包括extracellular-signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2), p38 MAPK和c-Jun n端激酶1/2 (JNK1/2) [62年,One hundred.,101年]。后,核易位等转录因子NF -B和AP-1,包括激活转录因子2 / c-Jun (ATF-2 / c-Jun) (One hundred.,102年),刺激生产的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-,il - 6、il - 12和一氧化氮(NO) (One hundred.,102年,154年]。交互kappa光多肽基因增强的核因子B细胞抑制剂,泽塔(我κB -ζ)与NF-kB,促进白介素生产(103年]。然而,GPI裂殖子表面的浓度太低占这种强有力的刺激效应观察(155年]。
Pichyangkul等人的一项研究描述了一个未知的,热不稳定,疟疾产品schizont-soluble分数能够上调CD86的表达以及刺激IFN -α生产由人类血浆树突细胞。当老鼠骨骨髓来源树突状细胞(BMDDC)刺激相同的裂殖体分数,调节表达CD40, CD86和白介素生产观察(156年]。之后,这提出了配体代谢副产品,疟原虫色素(Hz),存在于恶性疟原虫裂殖体溶解产物(157年]。是被TLR9识别诱导促炎细胞因子如肿瘤坏死因子——的生产α,MCP-1 IL-12p40和il - 6 (104年]。然而,这一发现反驳了Parroche等人建议,赫兹只作为车辆交付疟疾DNA, TLR9识别配位体,核内体TLR9识别传感[105年]。同样,巴雷拉等人也支持声称赫兹只是一个车辆其他疟疾配体,如纤维蛋白原。在这种情况下,与其TLR9识别,对单核细胞TLR4和CD11b / CD18-integrin显示识别这些疟疾配体(106年]。针对这些,Coban等人最近证明DNase-treated自然赫兹和合成赫兹都认可通过MyD88 TLR9识别,能够引起免疫反应(145年]。这些高度不一致的结果可能是由于不同的方法采用每组净化疟疾赫兹。Parroche等人,Sharma等人的自由赫兹biocrystals使用磁选机(61年,105年),而Barrera)等人和Coban等人使用不同的协议,主要包括各种化学和机械过程获得自然赫兹(104年]。尽管有分歧的配体刺激免疫反应,在体外研究Parroche等人和Coban等人商定TLR9识别的重要性恶性疟原虫感染。在恶性疟原虫感染,激活TLR9识别介导il - 12和干扰素的生产γ。这些促炎细胞因子反过来提高TLR,主要信号通路的表达更为敏感的toll样受体激动剂(158年]。
血红素释放到循环游离血红蛋白时,裂殖体破裂,是由活性氧氧化自由基(ROS)或其他出现在等离子体。辅基是被TLR4与coreceptor CD14 [107年,108年]。这种交互触发MyD88招聘,我κBα退化,ERK1/2磷酸化,最终NF -κB激活。内毒素污染被废除通过使用多粘菌素B, anti-TLR4 / MD2,脂多糖,脂质拮抗剂抑制效应(有限合伙人)108年]。研究人口间日疟原虫来华的巴西人发现了高浓度的血红素之间的相关性在等离子体与疾病严重程度。这是通过激活介导的抗氧化酶铜/锌超氧化物歧化酶(SOD-1)损害抗炎介质的生产,如前列腺素E2(铂族元素2)和TGF -β通过PBMCs [107年]。在相同的研究中,等离子体的促炎细胞因子水平,TNF -被发现呈正相关,与总血红素和SOD-1 [107年]。血红素可以是有害的在其他方面如对内皮细胞的毒性作用[159年- - - - - -161年和肝细胞162年]。与此同时,它促进生存(163年),激活(164年),和迁移165年变形核的细胞。综上所述,这似乎表明,等离子体自由血红素可能参与多个信号通路促进促炎的免疫反应,这可能加剧了疟疾感染。
微粒(MPs)通过膜亚微米囊泡产生萌芽在免疫激活或细胞死亡。大量研究表明,国会议员能够影响生物功能如内皮细胞粘附分子的表达(166年)和白细胞招聘(167年]。此外,这些微小囊泡也在病理中发挥作用,例如,通过诱导一氧化氮合成(168年,169年)和交付mRNA成其他细胞(170年,171年]。疟疾感染期间,议员来自iRBCs影响疾病进展的强烈诱导骨骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)产生肿瘤坏死因子(109年,172年]。在体外研究显示,MP,有限合伙人而不是污染,从事一个TLR4-MyD88信号通路诱导免疫反应。因为议员可以包含其他寄生虫蛋白质,像谷歌和赫兹,在囊泡,这是不足为奇的TLR2和TLR9识别也发现参与这个MP-mediated的感应信号通路。事实上,协同参与所有这些通常与国会议员和其他寄生虫配体刺激诱导的促炎反应强于iRBCs [109年]。
TLR信号通路还参与胎盘疟疾的发展(89年]。的研究p .鼠NK65-induced胎盘疟疾在老鼠身上显示MyD88生产至关重要的促炎细胞因子如白介素、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α。此外,MyD88通路也会影响幼仔的存活率从感染疟疾的母亲89年]。不幸的是,没有确定具体的TLR或疟疾配体占这MyD88信号通路的激活。
3.1.3。TLR在ECM
促炎细胞因子可以优化生产控制寄生虫增长但是压倒性的分泌的可溶性介质可导致脑型疟疾等许多。人口研究已经证明,单核苷酸多态性在通常会影响对脑型疟疾(113年- - - - - -121年]。但是,没有确切的机制可以来自这样的研究。使用ECM的小鼠模型,可以研究特定的免疫反应在TLR-ligand交互。
识别疟疾GPI TLR2和TLR4,尽管在早期没有扮演任何角色p . chabaudi感染(IFN-I分泌在这个模型是由TLR7) (110年在ECM),是重要的。这些受体的缺失导致了减毒促炎反应和保护从ECM杀伤力63年,80年]。然而,不同的模型似乎显示不同程度的对这一信号通路诱导ECM的依赖。使用野生型(WT)和TLR2-knockout (KO)或MyD88-KO背景C57BL / 6小鼠感染106新鲜PbAiRBCs腹腔内,Coban et al。63年]表明,ECM发病机理完全依靠TLR2-MyD88信号通路。激活途径导致封存的寄生虫和致病性T细胞渗透到大脑的两个重要因素负责损害大脑内皮细胞。相反,在这个模型中,TLR4显示不参与ECM的发展。相反,科德等人表明WT和TLR2/4双基因敲除小鼠C57BL / 6 (DKO)背景,感染104新鲜PbA(克隆15 cy1) iRBCs静脉注射,引发促炎反应,部分依赖TLR2/4-MyD88信号通路导致ECM (80年]。与blood-stage感染,静脉接种PbA(克隆15 cy1)子孢子的绝对依赖MyD88-dependent TLR2/4通路开发ECM (80年]。不一致的参与TLR2/4在这些模型可以归因于不同的方案或寄生虫感染株/克隆使用。在另一项研究中,据透露,血红素与TLR4-MyD88信号通路分泌TNF -在小鼠腹腔巨噬细胞和BMDDC。事实上,血红素还可以参与TLR4-independent通路诱导活性氧的生产,血红素的表达oxygenase-1 (HO-1)和招募中性粒细胞(108年]。除了TLR2/4, TLR9识别也扮演一个角色在ECM (63年]。Coban等人证明了ECM发病机制依赖TLR9-MyD88信号诱导系统性炎性反应和封存的寄生虫,赫兹,白细胞在大脑中63年]。
此外,TLR9识别被发现在协同工作TLR7诱导IFN-I和干扰素-γ生产的其他菌株感染的老鼠疟原虫,就像p . chabaudi,p .鼠NK65,p .鼠K173,p . yoelii YM(PyYM),p . yoelii 17 x(Py17 x),p . vinckei petteri感染(90年,110年]。C57BL / 6小鼠感染Py17XNL被证明依靠TLR9-MyD88信号通路诱导促炎细胞因子的生产,增加承诺Th1和溶细胞的活动被NK细胞和T细胞(86年]。
尽管这些发现支持TLR2和TLR4 / TLR9识别ECM的参与发展,Lepenies等人举行了不同的意见。使用三重TLR2/4/9 KO小鼠C57BL / 6小鼠,腹腔内接种PbA iRBCs保持通过交替循环通道按蚊stephensi蚊子和BALB / c小鼠,它们表明,ECM感应独立于TLR2/4/9 [64年]。这样的差异研究发现可能是由于疟原虫的独特的维护/克隆使用。同样的,尽管这些研究表明TLR的重要性,Togbe等的研究。78年]在TLR级联的重要性提出了一些质疑ECM的发展。在他的研究中,C57BL / 6小鼠感染一个克隆的PbA和GFP标记。结果表明,缺陷在ECM TLR并没有阻止发展中,肺,或肝脏病理变化。再一次,这些相互矛盾的结果强调疟疾感染的免疫反应的多样性在不同的动物模型(65年]。
3.2。TLR-Independent信号
在红细胞的阶段,at富集的图案恶性疟原虫基因组也能导致分泌IFN-I, TNF -α、il - 6和IL-15通过TLR-independent通路。这个配体参与不同的信号通路,包括细胞质核酸传感器刺,下游激酶TBK1和干扰素调节因子(IRF) 3/761年]。除此之外,PfTyrRS [111年)和PfHMGB [112年)是两个其他疟疾配体诱导炎性活动。然而,需要更多的研究来确定这两个配体的特定受体识别。其他胞质信号分子,如RLR家族的成员及其衔接分子,黑色素瘤differentiation-associated蛋白5 /线粒体抗病毒信号蛋白(MDA5 /小牛),也与IFN-I信号在急性期不致命的p . yoelii nigeriensisN67 (PyNN67 C57BL / 6小鼠感染(85年]。相反,刺痛和小牛被发现在早期是多余的p . chabaudi感染(110年),p . yoeliiliver-stage感染(126年]。
宿主先天免疫反应不仅存在于红血球的生命周期阶段的寄生虫。事实上,控制寄生虫的增长开始早在无症状的肝阶段(173年,174年]。肝细胞居民C57BL / 6和BALB / c小鼠诱导IFN-I感染PbA或生产Py17 xnl孢子体、独立TLR-MyD88通路(92年]。的疟原虫RNA被发现被MDA5,通常承认双链DNA。触发的小牛,介导下游IFN-I的生产。Liver-stage特定IFN-I动员白细胞到附近的限制寄生虫感染的肝细胞负载在肝脏,从而影响红细胞的阶段的感应感染。除了MDA5之外,还有其他未知的疟疾配体信号通过小牛MDA5微分IFN-I明显的反应−−/和小牛−−/老鼠(92年]。
4所示。干扰素
识别pamp的PRRs触发一连串的下游信号通路IFN-I刺激生产,干扰素-γ和许多其他炎性介质。干扰素舱由3类,即IFN-I IFN-II, IFN-III。干扰素抗病毒性能著称,分享共同的二级结构。然而,每个类干扰素结合不同的多链受体复合物。他们从事不同的JAK-STAT分子,驱动不同的表达干扰素刺激响应元素(ISRE)和/或移行细胞激活序列(气)元素(175年],诱发各种干扰素刺激基因(isg),进而规范发展、宿主防御,信号(176年]。在人类和老鼠,IFN-I家族由13种干扰素-和1干扰素-β(177年]。IFN-II仅仅包括干扰素(IFN -γ),而有3种IFN-III,即干扰素λ1,干扰素λ2,干扰素λ3 (175年]。
4.1。II型干扰素(IFN -γ)
干扰素-γ是II型干扰素的唯一形式。它调节免疫系统的几个组件,如抗原演示(178年- - - - - -181年[],抗菌机制182年- - - - - -184年),白细胞发展(185年],和免疫细胞贩运[186年,187年]。它是最广泛的研究干扰素在疟疾感染,因为它主要是参与宿主防御细胞内病原体。其作为一种免疫保护作用中介出现早在肝脏阶段(126年,188年- - - - - -193年]。在体外研究人类重组干扰素-γ治疗p .鼠sporozoites-infected小鼠肝细胞(190年)或人类肝癌细胞(189年)确定干扰素-的抑制作用γ在寄生虫乘法。进一步在活的有机体内研究验证了干扰素——的重要性γ在保护性免疫抑制细胞内肝细胞内寄生虫的发展挑战p .鼠(194年),p . yoelii(191年),或间日疟原虫子孢子(188年分别在老鼠和黑猩猩。最近,米勒等人证明了干扰素-γ分泌在初级p . yoelii孢子体感染是关键的中介控制继发感染[liver-stage寄生虫增长126年]。最重要的是,这种抑制作用的干扰素-γ肝寄生虫发展舞台上延伸,影响血液寄生虫生长阶段的起始126年]。
干扰素-γ也扮演了一个至关重要的保护作用在blood-stage各种寄生虫的感染菌株。外源性重组干扰素-γ导致控制寄生虫的增长p . chabaudi阿达米556 ka- - - - - -受感染的CBA / CaH老鼠。感染后已经解决,连续干扰素-γ从随后的感染治疗完全保护这些老鼠96年]。低水平的寄生虫血症也观察干扰素-γ对待SW老鼠感染致命的p . yoelii。此外,这些治疗的老鼠也表现出更好的生存结果(94年]。p . chabaudi为感染小鼠单克隆抗体治疗干扰素-γ减少了控制寄生虫的乘法(195年),再次表明干扰素-γ限制寄生虫生长至关重要。类似的研究结果中观察到p . chabaudi随着被感染的老鼠缺乏干扰素-γ受体。然而,这些小鼠存活率更低而WT控制(91年]。这表明,干扰素-γ生产在不同时期感染可能会改变生存的结果。在p .鼠感染,干扰素,γ还具有保护作用的中介寄生虫间隙(196年]。在巴布亚新几内亚的儿童人口研究表明,高和干扰素-γ反应似乎防止疟疾症状(197年]。
然而,高水平的生产干扰素-γ在血液寄生虫阶段发展与倾向严重的疟疾,如厘米。研究动物模型,从人类研究干扰素- ECM证实的发现γ对CM(的发展至关重要66年]。干扰素-γ信号在大脑中调节影响寄生虫和白细胞粘附分子的表达封存在大脑微血管(97年]。与此同时,也有证据表明,干扰素-γ促进交易的白细胞,包括致病CD8+T细胞,大脑81年,83年]。干扰素-γ是至关重要的保护性免疫和严重疾病的发病机理(198年]。无论是施行保护或危害宿主取决于何时何地产生(67年]。
4.2。I型干扰素(IFN -α/β)
与干扰素-,IFN-I只是开始获得更多的关注越来越多的证据表明,支持其保护作用[87年,199年,200年]。这个细胞因子调节各种免疫机制如MHC表达式(201年],[抗原呈递201年],和T细胞扩张[202年,203年]。此外,IFN-I还可以调节生产干扰素-(204年)和干扰素-介导免疫反应(205年]。疟疾最早的报告显示其意义表明,外生管理unpurified小鼠血清干扰素能够防止CF-1老鼠PbA孢子体感染(206年]。虽然干扰素-实验提出了一个角色Ι,这unpurified血清含有干扰素以外的介质——老鼠Ι(207年),il - 6等活动疟原虫肝阶段(208年]。再往下,重组人干扰素治疗——的研究用老鼠细胞交叉作用,附近没有任何影响成熟(42小时)后肝阶段一个挑战p . yoelii孢子体(87年]。然而,最近肝脏转录组分析中得到了PbA (92年)或Py (92年,126年]sporozoite-infected C57BL / 6或BALB / c小鼠基因表达的upregulation透露,与干扰素信号有关。干扰素-Ι被发现在很晚阶段采取行动的肝阶段以及这个肝脏特定IFN -Ι生产部分限制寄生虫生长在肝脏和影响红细胞的开始阶段感染(92年]。在小鼠中,p . yoelii和p .鼠肝阶段最后至少48 h和51 h,分别为(209年),而干扰素——的影响Ι只有48 h后明显但不是42小时后孢子体感染。有趣的是,干扰素-Ι影响是间接的,主要介导白细胞的招聘liver-stage寄生虫。干扰素-分泌免疫细胞,特别是CD1d-restricted NKT细胞,是主要的球员负责先天消除肝阶段(126年]。Leukocyte-mediated抑制liver-stage寄生虫寄生虫血症[进一步导致减少发展92年]。更重要的是,这种先天免疫反应可以促进寄生虫消灭在后续liver-stage感染(126年,191年]。事实上,早期的生产ΙFN-I之前感染会削弱寄生虫成立(92年]。
liver-stage感染相比,ΙFN -Ι对血液寄生虫阶段更引人注目的作用。以前的工作表明,与纯C57BL / 6小鼠治疗重组干扰素-α抑制p . yoelii或p .鼠血阶段发展(87年]。这种影响是间接的,由干扰素-(210年]。在早期阶段p . chabaudi感染引起的感染,IFN-I致病作用通过抑制干扰素-生产CD4+T细胞控制寄生虫负载C57BL / 6 (77年)而不是129 Sv / Ev老鼠(98年]。这些结果不是矛盾的,而是显示不同级别的IFN-I和行动是至关重要的持续时间适当的免疫反应来控制寄生虫的生长。
在人类中,多态性在IFN-I受体,IFNAR,已被证明是强劲与CM的进展(79年,200年]。它进一步透露,外周血单核细胞从马拉维儿童康复重症疟疾有更高在干扰素通路相关基因的表达211年]。在小鼠模型中,重组干扰素-α(210年)或干扰素-β(68年)治疗保护小鼠免受ECM死亡。当PbA-infected C57BL / 6 j小鼠注射重组人干扰素α,增加干扰素-水平在治疗小鼠观察,有助于提高控制寄生虫血症和生存的210年]。另一方面,干扰素-β治疗预防ECM死亡通过抑制趋化因子受体CXCR3的表达,干扰素的生产γ和趋化因子配体CXCL9。因此,降低T细胞迁移和隔离在大脑中从而保持更好的血管血脑屏障的完整性比参与WT控制(68年]。然而,IFN-I诱导内生期间疟原虫在ECM发展感染致病作用。没有IFN-I信号,在老鼠缺乏IFNAR,要么延迟(82年)或完全保护(77年,79年从ECM)的老鼠。Haque et al。77年)认为这保护抑制寄生虫的增长没有IFN-I通路而球等。79年)和Palomo et al。82年)得出结论,缺乏IFN-I信号降低封存的致病性T细胞在大脑中。所有这些互相矛盾的数据表明,影响IFN-I可能依赖于精确的水平和时间的表达系统性IFN-I。
5。干扰素调节因子
IFN-I和干扰素-γ在对疟疾感染的免疫反应至关重要。干扰素的生产在疟疾抗原的识别受体触发正如上面所讨论的。虽然数组受体及下游信号分子牵连其中,所有信号通路最终收敛于几个下游转录因子,比如irf干扰素调节基因的表达。irf的家庭组成9个成员,即IRF1-9。每个IRF结合一组独特的ISRE刺激转录翻译成不同的基因功能蛋白质(212年,213年]。几个irf疟疾感染的不同角色最近发现(表4)。
5.1。干扰素调节因子1
IRF家族的第一个成员发现与干扰素-启动子区域β基因IRF-1。这种转录因子表达在许多细胞类型。它介导的信号IFN-I尤其是干扰素-γ,一个强大的IRF-1表达的诱导物。IRF-1调节抗原的演讲中,单核细胞/巨噬细胞分化,T细胞的发展,和B细胞生长(214年)和促进Th1反应(215年]。在人类,IRF-1基因位于染色体5 q31-33地区和变化5 q31-33地区在寄生虫密度变化恶性疟原虫红细胞的感染(216年]。后续研究在西非民族识别,IRF-1基因多态性可能导致微分控制能力恶性疟原虫感染(123年]。尽管曼格诺等人发现了IRF-1和控制之间的相关性恶性疟原虫感染(123年),他们没有发现这个协会的转录因子在重症疟疾病理学的发展非洲儿童(124年]。使用小鼠缺乏IRF-1,棕褐色等人表明IRF-1至关重要在限制PbA感染寄生虫生长和存活的结果(125年]。进一步的动物实验也表明,IRF-1调节抗原表达(214年),在ECM的发病机制是必不可少的。感染了PbA时,老鼠缺乏IRF1保护从ECM小控制寄生虫的增长循环(69年]。微阵列分析大脑从ECM-susceptible C57BL / 6小鼠相比ECM-resistant BALB / c小鼠显示增加IRF-1基因表达(70年]。同样,IRF-1基因表达更高的大脑从CBA / T6小鼠感染ECM-causing PbA比non-ECM导致寄生虫p .鼠K173寄生虫(95年]。这个证据,需要进一步调查的确切含义IRF-1在这些不同的免疫机制对ECM发病机理至关重要(27]。
最近,吴等人也证明IRF-1基因的高表达和生产IFN-I启用更好地控制在不致命的寄生虫血症p . yoeliiN67-infected老鼠比致命p . yoeliiN67C-infected老鼠(85年]。然而,在干扰素IRF-1——的角色β信号仍然是有争议的刺激从IRF-1缺陷小鼠脾细胞与疟疾genome-alike at富集寡核苷酸不废除干扰素-β生产(61年]。这种差异可能是由于使用不同的疟疾配体诱导IFN-I生产安慰之前猜测的多个信号通路产生IFN-I [217年]。
5.2。干扰素调节因子3/7
在9 irf、IRF-3和IRF-7 IFN-I主监管机构。他们负责开车的初始转录IFN-I在感染的早期阶段。诱导IFN-I通过两相的生成机制,权证转录效率和目标基因的多样性。IRF-3是所有细胞和细胞质中表达既定的存在作为一种活动形式。磷酸化,激活IRF-3把原子核和形式与其他转录因子enhanceosome,即NF-kB和AP-1 [218年),这将导致干扰素-β转录(219年- - - - - -221年]。另一方面,IRF-7表达在大多数细胞的细胞质中处于非常低的水平。干扰素-积极的反馈β增加IRF-7表达式。和IRF-3一样,它也经历核易位和异质二聚体形式IRF-3与ISRE绑定。与IRF3 IRF-7诱发干扰素-最大转录和干扰素-β(222年]。IRF-3和IRF-7疟疾感染的作用仍然定义糟糕的。
当老鼠缺乏IRF-3或IRF-7感染了PbA孢子体,观察IFN-I响应的重要障碍。因此,这些缺陷小鼠高寄生负载在肝脏和末梢循环WT同行相比。起始blood-stage感染也发现天早些时候KO WT老鼠(相比92年]。另一方面,只有老鼠缺乏IRF-3显示明显损伤的控制寄生虫在肝脏负担在次要的p . yoelii孢子体感染(126年]。这样的差异可以归因于寄生虫或时间点的应变测量在每个研究。自从IRF-3刺激干扰素-β生产(219年- - - - - -221年)和IRF-7诱发干扰素-和干扰素-β生产(222年),irf的意义在每个感染模型可能提示干扰素——的重要性和/或干扰素-β在不同的窗口liver-stage感染。当刺激和感染红细胞或at富集主题来自的基因组恶性疟原虫脾细胞从老鼠缺乏IRF-3和IRF-7都减毒干扰素-β生产,证明这些因素的一个或两个角色干扰素-β生产(61年]。在老鼠身上感染p . chabaudi,早期IFN -生产红髓巨噬细胞是依赖IRF-3和IRF-7。有趣的是,相反是观察到病毒(223年- - - - - -226年),干扰素-β生产是独立于IRF-3 (90年,110年),这表明另一种途径激活的疟原虫。微阵列分析ECM-susceptible老鼠的大脑显示更高的比ECM-resistant IRF-7[转录活动70年)和未感染控制老鼠(71年]。双IRF-3 / IRF-7缺陷小鼠感染PbA耐ECM在感染(61年在ECM IFN-I]确认作用。然而,IRF-3的精确功能和IRF-7 CM仍有待确定。
5.3。干扰素调节因子8
IRF-8是一个独特的irf这只是在免疫细胞中表达227年]。不像IRF-3和IRF-7,表达IRF-8诱导干扰素-γ而不是IFN-I。这种转录因子协调生长和分化的骨髓细胞,如巨噬细胞和树突细胞,促炎细胞因子和生产,如IFN-I和IL-12p40 [227年]。一起IRF-1 [228年),IRF-8指导免疫细胞的转录项目向Th1-dominated响应(229年]。因为ECM是Th1-mediated病理学(230年- - - - - -232年),也就不足为奇了放大的大脑在IRF-8基因表达ECM-susceptible PbA-infected CBA / T6老鼠[95年]。小鼠失调IRF-8保护从ECM由于许多IRF-8-dependent基因表达下调转录活动在各方面都是至关重要的,在PbA感染的免疫反应。这些调节基因参与抗原处理和表示,趋化性、成熟时间,和生产的促炎细胞因子(72年]。虽然这两份报告也承认IRF-8参与ECM发展,进一步的研究是强制性的,以确定它的作用在人类厘米。
5.4。其他干扰素调控因素
除了IRF-1, IRF-3、IRF-7 IRF-8,一些研究也简要探讨IRF-5和IRF-9疟疾感染的作用。IRF-5 B细胞和树突细胞中表达。像IRF-7一样,它主要是由IFN-I监管。这种转录因子与IRF-1、IRF-3 IRF-7促炎细胞因子的诱导表达(233年,234年]。唯一IRF-5疟疾感染报告显示,这是可有可无的生产干扰素-β通过刺激脾细胞,以应对at富集类似疟疾的基因的寡核苷酸(61年]。IRF-9另一个成员,是表示对许多细胞类型和结构上与其余的irf不同,它的功能只有在二聚STAT1和STAT2形成一个活跃的三聚物的复杂,称为ISGF3。这个复杂的结合ISRE并激活isg [235年,236年]。在非杀伤性PyNN67感染,IRF-9参与IFN-I控制寄生虫的生产增长(85年]。健壮IRF-8-dependent IRF-9放大是在大脑中发现的老鼠感染PbA (72年]。这些独立的研究似乎暗示的可能性更多irf疟疾感染期间参与免疫反应。
6。未来的视角
在图1,我们说明了不同的疟疾配体和不同的信号通路引发生产IFN-I和促炎细胞因子在肝脏和红细胞的阶段。虽然有争议,这些研究表明,IFN-I [77年)和干扰素-γ(94年)过程中产生感染可能调节疾病进展过程中。然而,最初保护宿主的免疫反应可能不可避免地导致严重疟疾的发病机理66年,82年,94年]。
(一)
(b)
到目前为止,最有效的疟疾治疗是抗疟药物管理,氯喹(CQ)或青蒿素及其衍生物(艺术),只是目标的寄生虫。但CQ / ART-resistance寄生虫的出现物种呈现这些疗法越来越无效(237年,238年]。近年来,增加宿主免疫反应的知识揭示潜在的雇佣host-directed治疗疟疾感染。事实上,免疫治疗已成为一个热门话题的研究和治疗不同的疾病在过去几个世纪(239年- - - - - -241年]。干扰素治疗被广泛报道,专门治疗癌症(242年- - - - - -246年和病毒感染247年- - - - - -249年]。最近,一种合成先天防御监管机构- 1018 (idr - 1018)辅助治疗,结合抗疟药物,疗效示威,抗议ECM (250年]。综上所述,这些数据提供的可能性,干扰素治疗作为疟疾感染的免疫疗法。因此,解剖先天信号通路及其相应的细胞因子反应将提供进一步洞察诱导适应性免疫反应和提供一些疫苗或药物的发展方向。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
罪绮枪,卡拉一堂课,凯文Shyong魏Tan和劳伦Renia造成同样的纸。
确认
这工作是由一个校内的格兰特从新加坡科学,技术和研究(* *)。罪绮枪勇厕所的研究生奖学金支持林医学院,新加坡国立大学,新加坡。