文摘
所有超过100万的全关节置换植入在美国每年预计最终失败后15 - 25年的使用,由于缓慢进步的微妙的炎症在骨植入界面。这炎性疾病状态是由于植入碎片表演,首先,在先天免疫细胞,巨噬细胞。这缓慢的进步病理骨质流失或“无菌性松动”是一种潜在威胁生命的条件由于严重的并发症在老年人(> 75岁)的修订全关节置换手术。在某些人身上植入碎片(从金属粒子和离子)可以影响适应性免疫系统,引起金属灵敏度的概念。然而,达成共识的研究认为这种反应的主要形式是由于天生的反应由巨噬细胞植入碎片危险(湿)和病原体(PAMP时)信号引出cytokine-based炎症反应。探讨植入碎片诱导释放的细胞因子和趋化因子激活先天和适应性免疫系统以及随后骨质溶解的形成。不同的机制implant-debris反应与先天免疫系统的详细,例如,危险信号(例如,il - 1、地震、IL-33等等),toll样受体激活(如白介素、肿瘤坏死因子-等),细胞凋亡(举例来说,还存在3 - 9),骨分解代谢(如TRAP5b)和缺氧反应(Hif1 -)。Cytokine-based临床和基础科学研究的进步提供诊断和治疗策略。
1。介绍
全髋关节和膝关节置换手术干预的成功案例与总体成功率> 90%在手术后十年1]。然而,增加手术后时间与放松的发病率/失败髋、膝关节置换,术后生存率在15 - 20年非常低< 50%。目前,每年有40000髋关节置换必须修订在美国因为痛苦的植入物松动,预计修订的利率将增加137%全髋关节和全膝关节修正为601%在接下来的25年(2]。痛苦的放松是一个严重的长期的并发症,因为高临床/手术翻修手术的风险和相关的医疗成本高。修正的数量是伴随着减少骨股票和更大的植入物的需要,这就增加了风险。手术技术的改进、材料和植入物的设计减少了粒子问题多年来通过减少生产,但根本问题仍然存在。因此诊断和停止碎片诱导骨质溶解特定问题尚未解决,需要改善关节置换植入物的长期性能。
无菌性松动(无感染)修订的主要原因是手术在中期和长期负责> 70%的臀部修订和> 44%的膝盖修正(3,4]。各种生物力学因素如微动可能发挥作用在无菌性松动的感应直接,也间接地通过额外的磨损颗粒的形成。各种植入碎片引起的生物反应良好,中央因果问题[5- - - - - -7]。这个局部骨质疏松(或高骨质溶解)是由无菌性炎症反应小植入磨损颗粒的吞噬作用(通常直径小于10微米)导致增加破骨细胞前体细胞的增殖和分化为成熟破骨细胞(8- - - - - -10]。各种细胞因子和趋化因子参与炎症激活破骨细胞。本文将讨论植入碎片(如穿粒子)诱导释放的细胞因子和趋化因子由于先天和适应性免疫系统的激活和随后形成骨质溶解,目前这些知识是如何用于诊断和治疗。
2。先天免疫系统反应磨屑颗粒
2.1。巨噬细胞
炎症反应植入碎片随着时间的推移已经由于巨噬细胞反应和调查的主要目标在过去的40年。最近的研究表明巨噬细胞M1的优势反应植入碎片挑战(释放金属离子和粒子),产生主要影响当地其他细胞的促炎介质在植入物(图1)[11]。因此,考虑到穿颗粒生物活性和影响先天免疫通路,数量,外观,生产速度,曝光时间,抗原性的磨损颗粒是重要的12,13]。它已经表明,巨噬细胞释放的M1相关细胞因子与磨屑后联系。这些包括il - 1α,il - 1β、il - 6、il - 10、IL-11 IL-15,肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α),转化生长因子α(TGF -α),granulocyte-macrophage集落刺激因子(gm - csf)、巨噬细胞集落刺激因子(csf)、血小板源生长因子、表皮生长因子(图1)[14]。很可能更微妙,更少的研究细胞因子和组织也参与了这一反应的反应。这些细胞因子之间的相互作用非常复杂,没有完全理解。虽然csf和其他直接激活破骨细胞的形成,il - 1、TNFα,il - 6可以影响成骨细胞和其他细胞进而激活破骨细胞,增加巨噬细胞释放的细胞因子(14]。gm - csf负责形成多核的巨细胞(MNGCs),行为非常类似于破骨细胞。
由巨噬细胞趋化因子表达、成纤维细胞和成骨细胞暴露于植入废墟也是一项重要的先天免疫效应反应植入碎片(15- - - - - -19]。趋化因子,特定的无菌性松动植入病理,包括引发,MCP-1 MIP-1α、CCL17 / TARC CCL22 / MDC [20.]。引发,科学家趋化因子,调节巨噬细胞和msc periprosthetic组织等不同类型的磨损颗粒钛,CoCr, UMHWPE [21,22]。这种迁移的巨噬细胞和破骨细胞植入物周围的网站导致加速骨质溶解(20.]。
增加表达MCP-1 MIP1 (CCL-2)和MIP 1α(CCL3)观察periprosthetic组织从失败的置换和巨噬细胞细胞培养分析后接触不同类型的磨损颗粒(16]。相比MIP1α,增加释放MCP-1也观察到接触钛和PMMA颗粒后,从成纤维细胞(17]。反应体内UHMWPE和PMMA粒子挑战被认为负责招募巨噬细胞(23,24]给出系统迁移的巨噬细胞在小鼠模型中减少受体CCR2(不足时23阻断受体CCR2[]或之后24]。阻塞CCR1或CCR2消除msc在体外的迁移和阻塞CCL17 / TARC CCL22 / MDC在破骨细胞和hFOB及其同源受体CCR4破骨细胞前体减少招聘的破骨细胞前体骨植入界面(25和目前未来干预的潜在目标24,26]。
2.2。骨反应
2.2.1。破骨细胞
破骨细胞的作用是骨质溶解的核心,因为它们是主骨突起的细胞。排名(L)信号是中央对破骨细胞的激活和激活破骨细胞所需的各种各样的下游信号通路的发展,但与其他信号通路相声也回馈都骨内稳态正常生理和疾病(27,28]。其他细胞的程度有可能再吸收骨(如巨噬细胞)可以直接参与碎片诱导骨质溶解是未知的。释放肿瘤坏死因子等细胞因子的作用α也很重要,但他们对破骨细胞形成的贡献目前不清楚。
Kadoya等人表明MNGCs表达由破骨细胞也表达了一些标记,像tartrate-resistant酸性磷酸酶(陷阱)和vitronectin受体(VNR) [29日]。这适用于MNGCs位于骨的soft-interfacial-tissue(位于移植和骨之间),但这些植入的一面。此外,体外研究表明巨噬细胞,暴露于磨屑颗粒,有能力的一种低级的骨吸收(30.]。虽然如果巨噬细胞的骨再吸收活动非常合理,鉴于其丰度和密切与破骨细胞个体发育的关系,还远不能确定巨噬细胞参与骨破坏和进一步的研究有必要澄清他们的角色在这个上下文。
破骨细胞反过来也能够吞噬大尺寸范围的陶瓷,高分子和金属磨损粒子。粒子吞噬之后,他们仍然完全功能,激素的反应,骨突起细胞(31日,32),从而表明至少在体外这些关键的细胞类型之间存在着巨大的可塑性参与移植相关的骨质溶解,源自相同的骨髓前体细胞。甚至参与早期形式的巨噬细胞和破骨细胞,间充质干细胞,发生无菌性松动(有牵连21),磨损颗粒的内吞作用减少增殖和成骨分化和诱导引发的生产增加21]。MNGC和破骨细胞的形成之间的关系并不能反映某种分化转移或可塑性,但不是所有的巨噬细胞数量包括未成熟巨噬细胞形成破骨细胞和成熟的巨噬细胞。这使得很难区分MNGC破骨细胞的组织学部分除非他们反对骨表面。
2.2.2。造骨细胞
造骨细胞是由磨损颗粒产生osteoclastogenesis因素刺激RANKL和csf (33和细胞因子il - 6和引发等34]。同样的研究也报道稍微增加VEGF的表达引起的所有粒子实体和减少从头合成1型胶原以及增加基质金属蛋白酶(MMP) - 1的表达。
2.3。软组织的反应
2.3.1。成纤维细胞
软组织细胞如成纤维细胞也积极参与osteoclastogenesis和骨吸收35]。最突出的调节基因和蛋白质由成纤维细胞分泌,以应对磨损产物基质金属蛋白酶1(金属蛋白酶- 1)、单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1), il - 1β、il - 6、引发环氧酶1 (cox-1) cox - 2、白血病抑制因子、转化生长因子β1 (TGFβ1)、TGFβ受体i型刺激成纤维细胞表达RANKL和osteoprotegerin。
2.4。适应性免疫应答
2.4.1。淋巴细胞
淋巴细胞可以发挥至关重要的作用在高“debris-reactivity”环境。我们认识到,T和B淋巴细胞存在于高组织(36,37]。相关联的T细胞在植入碎片的亚型反应辅助(TH)而不是T细胞毒性/抑制因子(TC / S)被发现在一个体内的比例7.2:1 (38]。辅助细胞的存在,TH1细胞占优势的特点是生产干扰素-γ在较小程度上IL-17 - 2, fractalkine, CD40,表明TH17活动的可能性(与nonobserved TH2细胞介导il - 10的反应)39,40]。特异性淋巴细胞反应TH1细胞的参与,还可以招募和激活巨噬细胞,与当地相对很少参与细胞,表明自适应免疫反应的作用可能被忽视和错误(在某些情况下)归因于先天巨噬细胞固有的非特异性免疫反应,图2。它很难容易识别这些反应在高组织,等签名细胞因子- 2,干扰素-γ肿瘤坏死因子-α,- 2受体(41]。但是一些研究使用信使rna检测而不是组织免疫组织化学(2)表明这些TH1细胞因子表达的增加42,43]。此外,巨噬细胞和淋巴细胞相互作用通过较小的报道coreceptors IL-15及其相关IL15等细胞因子受体(IL-15Rα巨噬细胞),分别IL2受体(IL-2Rβ淋巴细胞(上)44]。这些TH反应都被定性为IV型延迟型超敏反应。DTH反应金属植入物的碎片是一种自适应缓慢的细胞介导的反应。Metal-antigen,敏化活化DTH t细胞释放多种细胞因子,招募和激活巨噬细胞,图2(38),如IL-3和gm - csf(促进造血的粒细胞);单核细胞趋化因子激活因子(MCAF)(促进单核细胞的趋化性领域的潜孔激活);干扰素-γ和肿瘤坏死因子-β(产生一个数对当地的影响内皮细胞促进渗透);和移动抑制因子(MIF)(信号巨噬细胞继续留在当地的DTH反应)。激活巨噬细胞增加了能力存在二类MHC - 2,可以引发更多T-DTH细胞的激活,从而招募/激活巨噬细胞,招募/激活更多T-DTH细胞周期失控的炎症,没有t调节细胞(和其他因素)来抑制反应。DTH愈演愈烈的反应可以创建广泛的组织损伤。形式的金属灵敏度测试如淋巴细胞转换测试(图片)和补丁测试(对皮肤反应)是唯一的方法来预测/诊断这些个人,会有过度的免疫反应的金属接触可能导致过早植入失败(约> 1 - 2%患者/年)(38]。
3所示。初始磨损粒子相关机制的激活先天免疫系统
尽管新的植入物相关的理解所释放的细胞因子/趋化因子网络高细胞类型不同,调节细胞的机制与碎片粒子和随后的激活的巨噬细胞产生和释放炎症介质仍然不完整。过去的调查显示pamp的重要性(例如,toll样受体,通常体内,periprosthetic组织的无菌性松动患者(45- - - - - -47]在TLR-knockout小鼠模型(MyD88基因敲除小鼠)引起的低数量的细胞因子和骨质溶解有机玻璃(PMMA)植入碎片粒子比野生型小鼠(20.,48]。TLR信号导致的MyD88依赖途径活化的核因子NF -κB,它一直扮演一个角色在粒子诱发骨质溶解和肿瘤坏死因子等促炎细胞因子的生产α,il - 1βil - 12、图3(49]。
毒性反应的是另一个方面先天免疫激活细胞凋亡和缺氧诱导的反应被发现植入碎片(50- - - - - -52]。可溶性和微粒金属碎片导致HIF-1 hypoxia-like病理结果α补偿性反应金属植入物碎片通过促进缺氧的感应(HIF-1α)和组织血管生成(VEGF)提供一个特定的机制,解释了为什么局部软组织增生(纤维要)和细胞凋亡反应可以形成在某些人与某些骨科植入物(52]。诱导细胞凋亡相关流程的植入碎片也被与植入体内碎片(53,54]。和最近陶瓷和聚乙烯植入碎片粒子已被证明导致某种形式的细胞凋亡的巨噬细胞在体外(50,51]。体外证据支持了中央apoptosis-related体内免疫组织化学介质如caspase-3与巨噬细胞有关,巨大的细胞,t淋巴球在当地组织(胶囊和界面膜)的无菌患者髋关节植入物(55,56]。细胞凋亡相关介质的重要性已经被鼠骨质溶解模型,明确了抑制细胞凋亡的pan-caspase抑制剂会导致减少破骨细胞骨吸收的(57)和可能减少大量的细胞凋亡相关细胞因子如interleukin-8(引发)、单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)、细胞间粘附molecule-1, 1型干扰素(58,59]。
危险信号的影响,也就是说,inflammasome激活,在整形外科是一个相对较新的方法。Nonpathogen派生的刺激通常通过一个危险的信号途径,激活免疫细胞的中心组件被称为“inflammasome”[60]。有效的免疫系统激活需要特定的受体识别病原体相关分子模式(pamp)和危险相关的分子模式(抑制)启动天生的炎性反应、数字1和3(61年,62年]。Nonpathogen派生的危险信号是由抑制紫外线等颗粒存在于现代疫苗佐剂(63年,64年),最近被发现被植入碎片(激活65年]。典型颗粒抑制引起溶酶体不稳定,导致增加NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸phosphate-oxidase)和增加活性氧(ROS)。释放这些细胞内的内容是由特定的成员感觉到NLR家庭,比如NALP3(纳赫特、远程雷达,pyrin domain-containing蛋白质3)。NALP3蛋白质,与ASC(凋亡speck-like蛋白质包含卡域),形成胞内multiprotein复杂,即inflammasome复杂(66年,67年]。的激活inflammasome (NALPs-ASC复杂)导致的乳沟pro-caspase-1分为活动caspase-1(以前称为冰,转换酶)。活跃Caspase-1需要处理和后续释放积极的促炎细胞因子il - 1等β和地震裂开胞内pro-IL-1(和其他人)β,pro-IL-18等等到他们的成熟形式,IL-1b和地震。作为il - 1β是一种骨质溶解的主要细胞因子激活,参与无菌性松动是显而易见的,最近的一项研究表明减少骨质溶解在caspase-1基因敲除小鼠(68年]。
能够很好的接受,之前这里描述的炎症因素驱动通过祖招聘和RANKL诱导破骨细胞的形成;然而,如何发生的详细机制仍不明。il - 1,例如,强烈刺激骨质溶解在许多地方但不直接影响OC的形成是一个非常弱的RANKL在骨细胞在体外诱导物。
4所示。监管治疗无菌性松动的先天免疫反应
新的生物治疗解决无菌植入放松目前正在发展的病理和临床试验。一些细胞因子抑制剂研究使用体外和体内动物模型。潜在的治疗方法包括以下。AM630是大麻素受体2的选择性抑制剂,可以抑制il - 1β和肿瘤坏死因子-α(69年]。LY294002 PI3 K的特定抑制剂,抑制TNF的表达α(70年]。Tetrazykline抑制MMP-9 [71年]。辛伐他汀减少ERK1/2磷酸化蛋白刺激的磨损颗粒和参与细胞信号激活的巨噬细胞(72年]。
上述细胞因子调节药物已在临床试验中测试,由于严重的副作用和风险免疫抑制药物。其他潜在的候选人(用于临床治疗)表示包括药物治疗类风湿性关节炎和其他炎症性疾病,如传统的非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),选择性环氧合酶(COX)抑制剂(例如,塞来昔布)、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(如服用依那西普、英夫利昔单抗,adalimumab),和interleukin-1拮抗剂(如anakinra) [73年]。然而许多调查人员仍然担心这些药物的应用病理学由于antianabolic非甾体抗炎药和cox - 2抑制剂的影响,和抗炎药物的免疫抑制作用73年]。新药使用小核RNA)显示承诺在体内小鼠模型表明,当地的交付lentivirus-mediated TNF -α小核RNA)导致更少的植入碎片诱导肿瘤坏死因子-α、il - 1、il - 6和整体不太相关的炎症(74年]。
此外,没有临床验证早期检测生物标志物的植入物松动,病人出现了疼痛和放射学证据的放松植入机械松散,和相关的连续微动行为,防止重返社会即使植入相关碎片inflammation-induced骨质溶解被逮捕(73年]。因此无菌性松动的早期诊断至关重要,继续研究的重点。其他多发地相关对策植入碎片诱导骨质溶解也集中在增强骨的炎症反应。虽然超出了本文的范围,但两个值得注意的anti-bone-resorption(即。,osteoclast inhibiting) bisphosphonates (Etidronate and Alendronate) are currently being evaluated for long-term therapy [75年- - - - - -78年),虽然骨头的脆化和早期骨折病例的这些努力。
5。结论
无菌的严重病理关节置换植入物周围骨质溶解密切依赖于细胞因子和趋化因子释放的先天和适应性免疫反应和局部细胞在植入物。这些类型的debris-induced炎症是由先天免疫细胞(巨噬细胞)的分泌TNFα,il - 1β、il - 6和PGE2,这会导致高骨吸收。考虑到越来越多的人接受整形植入物的生物反应的问题是越来越普遍。有一个越来越需要更有针对性的方法诊断和早期干预的debris-induced炎症。新了解无菌nonpathogen植入碎片导致的免疫激活和其他当地反应继续被发现,如inflammasome“危险信号”途径(60),和缺氧诱导的细胞凋亡相关的反应(52,55,56,79年]。因此新疗法(如anti-TNF-infliximab anti-IL-1β,il - 1β受体拮抗剂anakinra等)在目前的调查是针对测量和药物干预措施。新诊断检测方法(如细胞因子、趋化因子、骨代谢标志物,和淋巴细胞测试,图片)正在调查候选人碎片诱导炎症的早期诊断措施。很快这些研究将导致早期发现,因此治疗的碎片诱导炎症导致改善长期植入的性能。
利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。