文摘

背景。研究的目的是确定功能容量之间的关系(NYHA类),左心室射血分数(LVEF)、血流动力学参数和生物标记物的氧化还原状态和炎症在扩张型心肌病(DCM)患者。方法。DCM患者(,享年年),NYHA类IIV, LVEF%进行了研究。控制组成的同龄健康志愿者()。超声心动图和右心导管进行。血清超氧化物歧化酶同功酶的活动(MnSOD和CuZnSOD),浓度的尿酸(UA)、丙二醛(MDA)和c反应蛋白(hs-CRP)测量。结果。MnSOD、UA hs-CRP, MDA明显高于DCM患者相比,控制。除了MDA浓度,以上参数高的患者iii iv NYHA类或LVEF较低。与MnSOD (hsCRP相关)和CuZnSOD活动()。积极同功酶与肺动脉平均和肺毛细血管楔压(MnSOD、职责。和和CuZnSOD;)。UA与MnSOD呈正相关()、肺动脉平均()和PVRI ()。LVEF和UA之间的负相关()检测。结论。有心力衰竭症状的严重程度之间的关系,超声心动图血流动力学参数,氧化应激和炎症激活。MnSOD活动增加表明线粒体ROS在晚期心力衰竭患者的来源。

1。介绍

扩张型心肌病的特点是结构和功能改变的扩张和收缩受损的心肌左心室(LV)或两个心室(LV射血分数< 40%),有时被称为非缺血型cardiomiopathy。

心肌性能的恶化导致发展有限的运动不耐受,有时日常活动作为心力衰竭(HF)的症状主要是评估根据纽约心脏协会(NYHA)按用途分类1]。有几点被视为导致呼吸困难和疲劳:(1)血流动力学参数,比如增加肺毛细血管楔压(PWP),肺动脉压(PAP)和肺血管阻力(PVR) (2];(2)吸气和呼气肌无力(3];(3)大于正常磷酸肌酸消耗和/或酸中毒的外围工作相关肌肉受损氧气交付(4];(4)线粒体功能障碍与氧化磷酸化和有缺陷的电子传递链受损心脏和骨骼肌(4,5]。

扩张型心肌病的血流动力学特征之一是增加肺毛细血管楔压(PWP)作为指标的升高左心室充盈压力(前负荷)。多达60%的患者严重的左心室(LV)收缩功能也可能存在肺动脉压力升高由于被动传输结束舒张压升高(6]。氨基端pro-B-type利钠肽(NT pro-BNP)已成为证实心衰的诊断有价值的生物标志物与血流动力学异常(7]。

左心室过载导致脂肪酸氧化转向更高效的葡萄糖氧化。然而,它也会导致减少最大氧化磷酸化(OXPHOS)能力与降低活动的呼吸链复合物,提高电子泄漏(8]。

除了漏线粒体活性氧(ROS)可能出现,还可以从许多别的来源,包括血管烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶类(9)、黄嘌呤氧化酶类自动氧化作用的儿茶酚胺(10),一氧化氮合酶激活细胞因子(11,12]。在生理条件下其毒性作用是可以预防等清除酶超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)和过氧化氢酶(CAT)以及其他非酶的抗氧化剂,但消除活性氧可能受损,因为减少的抗氧化防御人类心脏衰竭(13]。当ROS的产生超过抗氧化防御的能力,氧化应激对生物组织的完整性有危害通过脂质过氧化反应级联或直接氧化膜蛋白质。丙二醛(MDA)的产生的small-molecular-weight块碎片的多不饱和脂肪酸发生袭击ROS是公认的脂质过氧化反应指数(14]。

循环水平升高的炎症细胞因子在心脏衰竭,已报告但最初始的研究集中在患者恶病质或结束阶段失败(III和IV NYHA类)(15]。进一步研究表明,血清促炎细胞因子的浓度增加的病人功能分类心衰恶化。此外,细胞因子激活不太可能完全解释与神经激素激活(16]。临床和研究显示,低品位炎症和内皮功能障碍在心力衰竭,尽管其病因可能影响ROS形成(17,18]。最近严重降低心肺储备和耗氧量效率与海拔炎症生物标记和prooxidative在心力衰竭患者保存射血分数被发现(19]。此外增加氧自由基的形成直接在人类心脏移植表示但酶抗氧化防御的变化适应氧化应激是两相的和时间有限20.]。

我们决定评估潜在的功能能力之间的关系,血液氧合,一些超声心动图参数,入侵血流动力学参数和血清生物标志物reduction-oxidation反应和炎症的患者由于扩张型心肌病心力衰竭。

2。研究小组和方法

2.1。病人

我们招募了109名连续患者年龄在18 - 80岁非缺血型扩张型心肌病诊断根据世卫组织标准(21)接受右心catheterisation (RHC)作为常规评估根据我们住院期间心脏移植协议在我们中心2006年1月1日至2011年12月31日。

所有患者临床稳定;他们中的大多数收到最佳的常规治疗心力衰竭包括血管紧张素转化酶抑制剂,β杀杀杀,盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、洋地黄、利尿剂至少1个月(表1)。

排除标准包括炎症肌肉骨骼疾病的历史,最近感染,任何血流动力学显著的冠状动脉狭窄的冠状动脉造影评估,心脏瓣膜疾病、结缔组织疾病、内分泌疾病、肾功能不全、传染性疾病、恶性肿瘤、酗酒。

对照组hs-CRP,尿酸,MDA含量和超氧化物歧化酶的活性同功酶测量由28个健康志愿者。

研究协议是医科大学生物伦理学委员会批准的西里西亚。从所有登记患者书面知情同意了。

2.2。临床评估

临床无创性评估包括体格检查、心电图、超声心动图。NYHA分级是用来评估功能能力(1]。

超声心动图图像在标准视图获得超声心动图委员会推荐的美国社会。左心室舒张末期容积(类别)和收缩末期容积(ESV)从顶端获得4 -辛普森和2-chamber视图的修改的方法。左心室射血分数(LVEF)以标准的方式计算如下:(产品类别−ESV)×100 /产品类别评估心室收缩功能。

右心导管术(RHC)是由使用Swan-Ganz导管(明星)爱德华生命科学公司管理下局部麻醉(1%利多卡因)通过正确的颈静脉进入肺动脉。然后两个样品混合静脉血(动宾₂)收集为了确定它的饱和度。20分钟后稳定的循环参数肺动脉楔压(PWP)、收缩期肺动脉压力(sPAP),舒张肺动脉压力(dPAP)和右心房压力(RAP)测量。通过使用快速热稀释法测定心输出量丸注入10毫升的冷盐水。收缩压(sABP)和舒张压(dABP)系统性动脉压测量无创。血流动力学参数获得五形势使得值被用于最终的评估。启用数据计算获得的平均肺动脉压(肺动脉平均)和平均系统性动脉压力(mABP),肺血管阻力指数(PVRI)和全身血管阻力指数(SVRI)。(我)肺动脉平均(毫米汞柱)= dPAP之和,三分之一的减法sPAP和dPAP肺动脉(肺动脉平均= dPAP + [sPAP−dPAP) / 3)。(2)mABP(毫米汞柱)=舒张动脉血压的总和(dABP)和三分之一的减法收缩期动脉血压(sABP)和dABP (mABP = dABP + (sABP−dABP) / 3)。(3)PVRI(黛娜·s·厘米⁻⁵/ m²]=商减法肺动脉平均、工务计划和CI (PVRI = 79.9(工务计划肺动脉平均−)/ CI)。(iv)SVRI(黛娜·s·厘米⁻⁵/ m²]=商减法mABP、说唱和CI (SVRI = (mABP−说唱)79.9 / CI)。血压参数表达的毫米汞(毫米汞柱),CI作为升每分钟(L / min / m²]。电阻是黛娜·s·厘米表示⁻⁵/ m²。

2.3。生物化学方法

从患者获得血液样本进行实验室评估RHC的时间。血清被离心分离在10分钟,被冻结在1500克−70°C。尿酸浓度是衡量比色法(6000年罗氏,Cobas e501)。hs-CRP决心在血清ELISA方法使用商用设备。中位数水平以上病人使用化学发光测定方法(罗氏,Cobas 6000 e501)。此外,我们还确定血液血红蛋白和血清肌酐浓度使用常规技术。

SOD同功酶活性被Oyanagui使用分光光度法与KCN CuZnSOD抑制剂的同工酶。CuZnSOD活动作为总SOD活性和MnSOD活动之间的区别。SOD活性计算对空探测(包含再蒸馏的水)。酶活性被表示为亚硝酸盐单位(ν)每毫升血清。ν展览50%抑制亚硝酸盐离子的生成方法的条件下(22]。

丙二醛测定根据Ohkawa使用方法描述反应与硫代巴比土酸spectrofluorimetric检测:激发515 nm和发射552海里。MDA浓度标准曲线计算,准备从1,1,3,3-tetraethoxypropane [23]。

扩张型心肌病患者(D组),本研究之目的,根据功能能力分为两组(A组:轻度限制患者在日常活动中,我和二世NYHA类,和B组:患者严重限制NYHA III或动态类IV)。此外氧化还原和炎症参数分析了亚组病人根据左心室功能障碍的严重程度(LVEF≥20%、A1组和LVEF < 20%, B1组)。

2.4。统计

常态分布的连续数据被Shapiro-Wilk测试分析。如果是正常分布,数据提出了均值±标准差和与学生的比较t以及。如果分布非正态的数据作为值与第一和第四质量,并比较使用““Mann-Whitney测试。分类数据被当作绝对数字和百分比,比较使用测试。斯皮尔曼相关系数计算了特定的参数。被认为具有统计显著性结果。缺乏统计学意义提出了NS(无意义的)。10.0 Statistica执行统计分析软件(美国塔尔萨Statsoft Inc .)。

3所示。结果

3.1。临床和实验室特征

一百零九年非缺血型扩张型心肌病引起的心力衰竭患者岁女性(16)终于加入了这项研究。所有患者临床稳定的在过去的一个月。28岁的健康对照组女性(5)没有显著小于病人。研究的患者中,26.6%是高血压,11%的2型糖尿病。大多数患者治疗阻滞剂(94.5%)和一个ACE(92.6%)(血管紧张素转换酶)抑制剂和/或ARB(血管紧张素受体阻滞剂)。大多数患者接受利尿剂,螺内酯和地高辛(表1)。出现症状的时间心力衰竭和持续时间是4.59年疾病组A和B之间没有差别。

患者的人口统计学、临床和实验室数据轻微和严重限制功能能力提出了表2和3。没有异常值的肌酐清除率和血红蛋白浓度。中位数水平以上病人水平升高。DCM患者典型的超声心动图特征特性的所有组的左心室收缩功能障碍。LVEF是严重抑郁症,符合先进的疾病。血流动力学测量显示肺动脉楔压升高,导致轻度肺动脉高压与PVRI升高。同时减少心脏指数检测。减少动宾₂在场(表3)。

患者的B组经常使用循环利尿剂和口服抗凝(表1)。没有差异群体在人口和临床数据(表2)。低饱和度的混合静脉血检测在B组比在A组中位数水平以上病人浓度高于B组相比,A组(表2)。此外,B组以超声心动图和血流动力学参数的差值与A组相比(表3)。

3.2。氧化还原状态的比较和炎症的患者分层NYHA类

DCM患者提出更高的MDA和尿酸的浓度比控制(表4)。MDA浓度在两组之间没有差别A和B . UA B组的浓度明显高于A组(图1)。

没有超氧化物歧化酶同功酶活性差异控制和所有DCM患者(表4)。但是病人B组出现显著更高的MnSOD活动的控制和A组患者相比(图1)。hs-CRP浓度较高的DCM患者与对照组相比,在B组相比,A组(图1)。

3.3。氧化还原状态的比较和炎症的患者LVEF分层

患者组B1 (LVEF)低浓度明显高于UA, hs-CRP两izoenzymes SOD和活动相比,从A1组患者。MDA浓度相当(图2)。除了CuZnSOD, B1组患者检查生物标记的值高于控制(图2、表4)。

3.4。生物标志物之间的相关性和LVEF和血流动力学参数

3.4.1。尿酸

尿酸浓度之间存在显著正相关性和肺动脉平均(图3)和PVRI。尿酸浓度与LVEF负相关(表5)。

3.4.2。hs-CRP

与LVEF hs-CRP浓度负相关。积极hs-CRP之间的相关性和PVRI(图中被发现4、表5)。

3.4.3。氧化参数(CuZnSOD、MnSOD和MDA)

两个同功酶的活动呈正相关肺动脉平均和工务计划。它们之间的负相关性和LVEF被检测到。没有MDA浓度之间的相关性与LVEF和检查血流动力学参数(表5)。

3.5。生物标志物之间的相关性

动宾₂负相关与中位数水平以上病人集中反映了心力衰竭的条件。此外动宾之间负相关₂和UA检测。MnSOD之间存在显著的正相关关系限制活动和中位数水平以上病人浓度(;)。与CuZnSOD MnSOD呈正相关(表6(图)和UA浓度5)。

CRP浓度和活动之间的正相关性过氧化物同功酶被发现(数字6和7)。

4所示。讨论

炎症和氧化应激可能伴随尤其是失代偿性心力衰竭,在某些情况下可能被视为扩张型心肌病的主要原因(24]。在目前的研究中,我们评估109例严重的左心室收缩功能障碍,不同年级的症状,住院例行程序。应该强调,患者临床稳定,尽管他们没有服用抗氧化剂,他们收到的最佳治疗心力衰竭。血管紧张素转换酶抑制剂,像一些阻滞剂,证明抗氧化活性25,26]。我们评价非缺血型心肌病的病因的患者排除心力衰竭发病机制中的附加元素缺血、炎症与动脉粥样硬化有关。

我们研究了等离子体浓度UA和MDA, SOD同功酶的活性,hs-CRP浓度。MDA浓度显著增加在DCM患者相比,控制。在两组患者轻微和严重限制功能能力(NYHA I, II, NYHA III, IV)我们发现MDA水平没有显著差异。之间没有相关性MDA水平与心衰的严重程度和超声心动图和血流动力学参数。我们的结果类似于以前的报告,证明增加心衰患者(MDA水平27,28]。相反,我们的结果在一些研究血浆MDA水平之间的相关性和心力衰竭严重程度的指标,如NYHA类,LVEF和心室维度已经被证明29日,30.]。一些差异可能的结果纳入研究心力衰竭患者不同的病因。然而,基思et al。29日)和McMurray et al。31日]发现MDA水平增加心衰患者的缺血性起源和心力衰竭的患者的其他原因。在另一篇论文Tingberg大肠MDA水平没有变化和有显著相关性与CI MDA和工务计划,也没有相关。平均LVEF纳入本研究的患者高于我们组的两倍。

在我们DCM组的浓度控制UA相比明显增加。UA的最高价值是严重的心力衰竭患者中观察到。此外,UA水平与LVEF和检查血流动力学参数没有系统性动脉压。最近Borghi等人也发现血清UA的逆关系在男性老年心力衰竭患者LVEF。的一个潜在的机制可以解释这个结果是降低心脏指数导致血氧不足。有轻微UA之间的相关性和动宾₂在我们的研究[指标的组织缺氧32]。与LEVF瓦等人并没有观察到的相关性,但类似于我们,他们表示UA浓度之间的关系和功能能力(NYHA类和最大摄氧量)心力衰竭患者(33]。先前的研究显示增加UA水平不仅在心力衰竭患者,而且由于阻塞性睡眠呼吸暂停患者组织血氧不足或慢性阻塞性肺病34,35]。接受的来源UA是分解的心衰患者升高ATP腺苷和hipoxanthine增加尿酸的生成黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶。此外,乳酸生成乳酸在缺氧可导致尿排泄,增加尿酸盐的吸收在近端小管36]。UA浓度称为预测心力衰竭患者的预后不良(37]。在增加UA生产我们发现增加了活性氧和线粒体Mn-SOD活动。ROS增加生产与UA浓度的增加会增加Mn-SOD活动。

之前的希尔和信号的研究表明,高频后心肌梗死与抗氧化剂减少以及增加氧化应激(38]。相比之下没有降低SOD活性研究Tsutsui et al。39]。一些结果表明,氧化应激在高频可能主要是由于ROS生成的增强而不是心脏内的抗氧化防御下降(39]。

我们的研究表明血浆SOD活性升高,主要MnSOD NYHA iii iv患者比较,i ii NYHA患者和对照组。没有改变铜、Zn-SOD活动研究团体之间的划分根据NYHA类和控制。MnSOD和CuZnSOD活动在降低患者LVEF更高。

预防心脏衰竭患者的氧化应激我们看到adaptational增加酶抗氧化防御代表MnSOD和CuZnSOD活动组与LVEF < 20%比较组LVEF≥20%。与对照组相比我们已经看到的SOD活性降低NYHA I, II和LVEF≥20%。这种转变从降低SOD活性增加我们的心力衰竭患者可能的关键因素提供一个恒定的MDA水平。一些不同的adaptational变化增加的抗氧化防御紧随其后的是一个相对的形成赤字Schimke等人在心肌组织中被发现的心脏移植受者(20.]。的重要性,增强抗氧化活性保护幸存的心肌的收缩功能对缺氧/复氧的破坏性影响dt -期间被瓦格纳表示等人在大鼠心肌梗死模型40,41]。

我们的数据没有显示的组织起源增加脂质过氧化作用或草皮的标记;灌注差外围肌肉和心肌有贡献(42]。缺乏MDA与心衰的严重程度之间的相关性是令人惊讶的。

抗氧化系统的功能不完全移除这些氧化剂,而是让他们在下面,他们将触发炎症级联,一系列细胞内和在细胞核内的信号,导致破坏性的炎性细胞因子的释放43]。变得明显,心力衰竭与亚临床与研究显示非特异性炎症的协议海拔在水平的一些proinflamatory标记,这样的CRP, TNF-alfa, il - 6 (24]。

CRP浓度之间的正相关和活动的过氧化物同功酶的存在表明在DCM自由基和炎症之间的联系。Rankinen观察另外相关性MDA和hs-CRP但是我们没有观察到这种相关性(44]。

在我们的研究中我们发现增加根据NYHA类和LVEF CRP水平。这是一样的结果,Alonso-Martinez et al。45]。氧化应激和炎症状态参数之间的关联标记可以通过细胞因子的作用来解释hs-CRP生物合成中发挥关键作用。

不幸的是,我们只有一个拼图的碎片,但是这些碎片还不能被连接到提供的最终途径氧化应激和炎症之间的关系。这将是有价值的信息,确定检查参数是否能够预测慢性心力衰竭(CHF)患者的预后。

5。结论

MnSOD之间的相关性和肺动脉平均PWP, LVEF MnSOD结合相关性和中位数水平以上病人CRP,和UA可能表明一个链接增加线粒体ROS生成,心力衰竭的严重程度、全身和肺血流动力学和扩张型心肌病患者的炎症的水平。因此,合理的认为线粒体是高频ROS的一个重要来源。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。