文摘
描述了许多疾病与炎症过程有关。当前可用的抗炎药物治疗往往不是成功或原因无法忍受副作用。因此,新的抗炎物质仍然是急需的。植物药物在人类历史上的第一来源。因为他们的化学表征在19世纪,草药推动了药物开发具有生物活性的化合物。此外,如今,新植物的特工不断丰富我们的毒品阿森纳(如长春新碱、加兰他敏和青蒿素)。新,药物活性草本成分,特别是抗炎化合物的不断上升。该领域的主要障碍是临床前的翻译知识转化为以证据为基础的临床进展。人体试验的质量往往缺失或,当可用时,往往不适合真的证明治疗的价值。这将总结小6的现状非常突出植物的抗炎化合物:姜黄素,秋水仙素、白藜芦醇,辣椒素,epigallocatechin-3-gallate (EGCG)和槲皮素。 We will highlight their clinical potential and/or pinpoint an overestimation. Moreover, we will sum up the planned trials in order to provide insights into the inflammatory disorders that are hypothesized to be beneficially influenced by the compound.
1。介绍
炎症是一个至关重要的生物过程对维持身体的内稳态。是不可或缺的成功对抗病原体和受损组织的修复。然而,炎症过程也参与了许多严重疾病的发病和维护,如类风湿性关节炎、哮喘、慢性炎症性肠病、2型糖尿病、神经退行性疾病和癌症(1]。当前可用的批准抗炎剂主要由非甾体类抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂药物和生物制剂。尽管阿森纳,治疗通常是不够有效还是受到难以忍受的副作用。因此,发现新的抗炎化合物仍然是一个伟大的科学家在学术界和产业界的需求。
植物是人类历史上的补救措施的第一来源。在所有文化中,通过各个年龄段的不同部分大量的植物被用作药物对各种各样的疾病。不用说,这种用法是基于现在不符合循证医学的看法。等传统系统,然而,不同的欧洲植物收集、中国传统医学,邮政寿险局系统,印度阿育吠陀和更多的,进化的试验和错误,努力向推进植物的合理使用自己的背景,特定的人生哲学。一个应该意识到在许多欠发达国家传统医学仍然是唯一负担得起的,因此,可以理解的方式来满足大量的初级卫生保健需求的病人。
意识到一个(或更多)的化学实体内的植物材料负责药理作用和可以作为单药使用孤立出现在19世纪的背景下新兴自然科学医学和药店。突出植物的化合物被孤立在这个时期,如吗啡、奎宁、秋水仙碱、阿托品、毛果芸香碱,或茶碱,仍在当前药物治疗非常重要。由于发展有机合成、植物的化合物是第一批领导结构在药物开发的历史。
研究药物批准的列表在过去几十年表明,植物成分仍在药物发现的重要性。长春新碱、长春花碱和半合成衍生物,原本孤立的长春花(Catharanthus roseus也叫),是非常重要的抗癌药物。加兰他敏从高加索雪花莲(雪花属caucasicus),从太平洋紫杉紫杉醇(水松杂草),从辣椒辣椒素(辣椒物种)进一步突出的例子是次要植物代谢物进入诊所。例子对植物的化合物作为铅结构和/或化学改性是水杨酸(阿司匹林)、吗啡(大量衍生品),喜树碱(topotecan和伊立替康),青蒿素(蒿甲醚),双香豆素(华法林)。
植物化学的研究描述新的物质的数量从植物中分离是巨大和不断上升的。临床报告,在体外、细胞和动物研究这些物质的作用,可用在一个不可思议的数量。不幸的是,这些研究往往模棱两可的质量,尤其是在抗炎化合物。也回顾文献是压倒性的,可供选择的综合出版物很多专注于各自的分子机制(2- - - - - -7]。
尤其是对新分离化合物,知识是往往基于一个非常有限的细胞化验。从改变炎症过程的一些著名的介质,转录因子NF最频繁κB化合物只是没有呈现综合判定为抗炎在活的有机体内数据。动物模型当然是不可或缺的药理分析潜在的化合物,但这些模型不够使用,众所周知,不满意地反映人类的情况。的主要问题是缺乏声音和显著的临床研究。相比之下,著名的和著名的植物的化合物,如姜黄素和白藜芦醇,广泛分析在临床试验中,常常诱发宣传媒体(即使是在科学的)。然而,由于原因将讨论各自的段落,这方面的知识还没有导致批准的药物,药物治疗进展。
这个小回顾总结6选择的现状,突出,抗炎化合物近年来测试人类:姜黄素,秋水仙素、白藜芦醇,辣椒素,epigallocatechin-3-gallate (EGCG)和槲皮素。我们将强调潜在的和/或查明这些代理的高估。此外,我们将总结计划注册试验提供见解的障碍被假设是有益的影响化合物。
2。植物的化合物在临床试验中测试
2.1。姜黄素
姜黄素(图1),(1 e, 6 e) 1, 7-bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) hepta-1 6-diene-3, 5-dione,也称为diferuloylmethane,姜黄的主要成分(姜黄姜科)。印度香料姜黄已经使用了几个世纪的阿育吠陀医学对炎症性疾病。姜黄素在1910年确认,颜色是黄色的,代表了一种亲脂性的多酚。它产生各种各样的行动,在最常见的天然化合物调查。姜黄素显示抗炎,抗氧化,抗癌/ proapoptotic,由于大量的机制和抗菌活性。这些最近全面回顾了8]。关于其抗炎作用,姜黄素被报道(i)抑制重要的促炎信号级联,如NFκB、MAPK、考克斯和LOX-pathways [9,10),(2)表达下调主要细胞因子的分泌,如肿瘤坏死因子α,il - 1β,il - 6 (11),(3)阻止细胞粘附分子的表达(如ICAM-1),这是必要的白细胞与内皮细胞的相互作用12]。因此,不仅对其抗炎,姜黄素代表与多效性的化合物,多种模式的行动。幸运的是,化合物已经在人类身上进行测试。目前,77个研究(与已知状态)处理不同动作的姜黄素可以找到http://www.clinicaltrials.gov/。,50研究已经完成,27日开始(招聘)阶段。在PubMed,几乎100个临床试验研究姜黄素在炎症环境中列出,其中12例已经在2013年发表的24 2012年,2011年和14。这些事实表明,姜黄素仍然是一个热门话题,在强烈的临床研究。最突出的障碍是类风湿性关节炎,癌症(如结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺),和炎性肠道疾病(溃疡性结肠炎和克罗恩病),但也有研究,例如,在葡萄膜炎,白癜风,或肾病,这反映了姜黄素的多效性的行动。这些试验的详细列表可以发现在最近的一次审查Gupta et al。13]。招聘的未来试验将主要处理姜黄素对认知障碍的作用更不能ongoing-different类型的癌症。也炎症条件仍将进行调查。在这些试验中,姜黄素通常作为膳食补充剂或作为辅助治疗的标准治疗。Cochrane协作列出一个系统回顾(2012年出版),分析姜黄素在溃疡性结肠炎的影响12,14]。作者得出结论:“姜黄素可能是一个安全有效的治疗缓解在静止的溃疡性结肠炎的维护作为辅助治疗。然而,进一步的研究在形式的大规模方法论上严格的随机对照试验是需要“真正确认一个好处。这句话完全反映了大局。临床试验是可用的;然而,他们往往太弱,质量差得出明确的结论。登记病人的主要问题是数量少,经常10到30之间的范围。还应该提到姜黄素遭受其生物利用度很低,尽管已经取得了相当大的进展可以克服这个障碍,技术和化学方法(15]。我们是否会看到姜黄素作为一个批准的治疗或预防(附加)选项之一提到适应症取决于固体的性能,高质量、大群组研究。但是,财富的研究,它至少可以得出结论:姜黄素似乎有良好的安全性;这是耐受性良好,无毒。
2.2。秋水仙碱
tropolone导数秋水仙碱(图2),N - [(7) 1、2、3, 10-tetramethoxy-9-oxo-6, 7-dihydro-5H-benzo heptalen-7-yl)乙酰胺,是植物的主要生物碱秋水仙碱(Colchicaceae),俗称秋番红花或番红花。自古以来,这种植物的提取物用于治疗痛风的攻击。有趣的是,美国食品及药物管理局最近才(2009)通过秋水仙碱治疗家族性地中海热以及急性痛风的治疗和预防耀斑。得到批准,申请公司需要提供新的临床数据,作为回报,得到了独家销售协议,3年指示痛风和7年的家族性地中海热(孤儿药状况)。秋水仙素的作用机制研究:分子的目标是识别(微管蛋白),绑定网站正是为特征,和生物的后果影响微管动力学进行了分析;全面回顾总结这些研究结果是可用的(16- - - - - -19]。值得注意的,秋水仙素发挥了至关重要的作用对于初始特征的微管和微管蛋白亚基在1960年代(20.,21]。尽管这个巨大的知识和秋水仙碱已经批准的药物,研究人员最近开展了一些临床研究,以扩大其应用领域。PubMed还列出了一些非常有趣的试验领域的炎症反应病理与积极的结果:秋水仙素进行了检测,作为辅助治疗急性(22,23和复发性心包炎24,25),预防房颤射频消融术后的26和预防postpericardiotomy综合症27]。这些大型和well-performed研究肯定会影响药物治疗指导方针。和领域仍充满活力:14临床试验,是开放的,也就是说,在招聘阶段,列出http://www.clinicaltrials.gov/。他们打算调查领域的秋水仙素的作用主要是心脏病和肾脏病学会,例如,在心肌梗死,postpericardiotomy综合征预防或糖尿病nephropathy-all与炎症过程有关。由于疾病与炎症组件的数量非常大,可以推测,秋水仙碱将进一步保持一个有趣的,没有充分利用药物。
2.3。白藜芦醇
白藜芦醇(图3),5 - [(E) - 2 - (4-hydroxyphenyl)乙烯基]benzene-1, 3-diol,代表了一种对称二苯代乙烯衍生物和植物抗毒素。它可以发现在许多不同的植物和饮食产品,与花生、葡萄藤、和红酒是最常见的。并行姜黄素、白藜芦醇被发现产生丰富的药理作用,例如,抗炎,抗氧化,抗癌/ proapoptotic chemopreventive和抗菌性。可用评论这些主题的数量是巨大的28- - - - - -37]。白藜芦醇是已知生物利用度差,这促使许多团体工作改进策略(38- - - - - -43]。由于这些有趣在体外和在活的有机体内发现,很多的精力的说明行动的潜在机制。再次,大量的评论是可用的和使深入洞察机制:白藜芦醇抑制NFκB、AP-1, COX-2-pathway [29日,44,45以挪士)和激活PPAR, SIRT1 [46- - - - - -49]。然而,这个巨大的知识还没有被翻译成一个批准的临床应用。PubMed列出了40多个临床试验在白藜芦醇广泛炎症反应紊乱,其中许多处理糖尿病,肥胖,冠状动脉疾病。这些研究经常在等离子体分析炎症相关的参数(如c反应蛋白、肿瘤坏死因子α,il - 1β,il - 6)和血液细胞(例如,活化激酶或转录因子)或报道功能参数,如内皮的状态(50- - - - - -55]。许多实验令人信服地证明这些参数确实有益了白藜芦醇的影响。然而,这改变了患者的炎症状态是否真的导致临床相关改善疾病的严重程度,最重要的是,减少发生的针对疾病危及生命的事件(更不用说死亡率)没有被分析。根据http://www.clinicaltrials.gov/白藜芦醇,26个临床试验计划或正在招聘。感兴趣的主要领域是2型糖尿病、代谢综合症,其次是多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝,轻度认知障碍。研究强烈的利润与定义进行介入研究主要结果反映了舞台和/或长期流行的疾病。
2.4。辣椒素
辣椒素(图4),(E) - n - [(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)甲基]8-methylnon-6-enamide,是一个非常疏水辣椒生产的生物碱(辣椒物种;茄科),负责典型的刺激性辛辣的水果属辣椒。它一直被用作局部发红剂和反刺激剂缓解肌肉和关节的疼痛。辣椒素8%皮肤补丁最近欧盟当局批准使用在非糖尿病患者对神经性疼痛在美国成年人和对神经性疼痛与postherpetic神经痛。有趣的是,研究辣椒素的发现导致瞬时受体电位通道1 (TRPV1)草酸亚科成员,这是辣椒素的直接目标(56]。TRPV1是一个高的非选择性阳离子通道对Ca的偏好2 +,主要位于疼痛的神经元。化学和物理刺激激活,如热量、低pH值、辣椒素,和某些炎症介质(57]。长期激活TRPV1的辣椒素是引起脱敏和讨论,因此,减少疼痛感(58]。除了疼痛之外,一些研究还发现一个辣椒素的抗炎作用:它可以抑制爪子关节炎大鼠的炎症59)和ethanol-induced炎症大鼠胃粘膜的60]。此外,据报道,辣椒素抑制cox - 2活性,伊诺表达式,和NFκB通路在TRPV1独立的巨噬细胞(61年]。关于临床影响炎症条件下,辣椒素是在最近的一项系统回顾评价Cochrane协作:据报道不能有效预防骨关节炎局部辣椒素(62年]。相比之下,一个荟萃分析发现足够的证据得出结论,辣椒素是有效管理的骨关节炎,尽管作者发现,有一个缺乏随机临床试验(63年]。这是符合进一步分析报告,辣椒素减轻骨关节炎的疼痛(64年]。关于未来治疗的增强,24临床试验计划或正在招聘,上市http://www.clinicaltrials.gov/。在大多数这些研究辣椒素作为模型药物诱发疼痛或作为诊断工具(挑衅测试)。试验研究辣椒素分析其潜在的治疗潜力先发制人(手术前)镇痛的病人接受截肢肢体及其对神经性疼痛的行动的关键缺血(主要是手和脚)和慢性疼痛从人工动静脉漏管(用于血液透析)患者终末期肾功能衰竭。此外,辣椒素将测试对腹股沟疝切开术后的持续疼痛和对受损吞下响应与口咽的中风患者吞咽困难。另一项研究将评估机制背后的辣椒素对特发性鼻炎的作用。没有试验处理辣椒素的抗炎作用。总之,与神经性疼痛,辣椒素和炎症的领域不是很先进,将保持在这一水平在不久的将来由于缺乏临床研究。
2.5。Epigallocatechin-3-gallate
Epigallocatechin-3-gallate(图5),[(2 r, 3 r) 5, 7-dihydroxy-2 - (3、4、5-trihydroxyphenyl) 3, 4-dihydro-2H-chromen-3-yl) 3、4, 5-trihydroxybenzoate,通常缩写为EGCG,是绿茶的成分,茶树(山茶科)。它是最著名的家庭成员的绿茶儿茶素(多酚)和占50 - 80%的一杯绿茶儿茶素(65年]。报告对其生物活性的数量是巨大的。EGCG被发现产生深刻的抗炎,抗氧化,抗感染,抗癌,antiangiogenetic和chemopreventive效果65年- - - - - -69年]。也了解的细胞和分子机制是极其广泛的:EGCG逮捕促进细胞生长和凋亡影响细胞周期调控蛋白,抑制NFκB (69年- - - - - -71年]。此外,它能抑制生长因子依赖信号(例如,表皮生长因子,VEGF, IGF-I), MAPK通路,,蛋白酶体依赖降解和cox - 2的表达72年,73年]。甚至分子EGCG已确定的目标。似乎直接相互作用和调节膜脂质筏的字符,这解释了能够改变细胞信号传导过程的生长因子受体(74年- - - - - -76年]。此外,EGCG抑制端粒酶、拓扑异构酶II和DNA甲基转移酶1,从而影响染色质的功能(77年- - - - - -79年]。然而,令人惊讶的是,尽管有前途的临床前研究和深入的研究,临床研究中大多缺乏炎症。一个小型研究分析绿茶的作用及其提取炎症生物标记物(如脂联素、CRP、il - 6、il - 1β、sVCAM-1 sICAM-1)肥胖患者代谢综合征。治疗8周后,生物标志物水平被绿茶(没有改变80年]。另一项试验报告的有益影响局部EGCG对寻常痤疮治疗,可能至少部分由于抗炎作用81年]。有趣的是,在2006年,一个绿茶提取物被批准的处方药物局部治疗生殖器和肛门疣(condylomata acuminata)。这个伟大的进步推动进一步的研究扩大EGCG的迹象。将临床分析在下一年?17开放研究上市http://www.clinicaltrials.gov/。EGCG将检测在糖尿病肾病蛋白尿的影响以及心脏淀粉样蛋白轻链淀粉样变患者的行动,Duchenne肌肉萎缩症的类型,与阿尔茨海默氏症(早期),患有唐氏综合症,脆性X综合征,与亨廷顿氏舞蹈症,和多系统萎缩。此外,试验将分析潜在的EGCG在巴尔病毒再活化在缓解患者和预防结肠息肉复发的高危患者结肠腺瘤。进一步的研究将检验是否EGCG影响胰岛素抵抗,是否与EGCG漱口可以防止流感感染的青少年,以及局部EGCG是否施加一个肤浅的基底细胞癌患者抗癌的潜力。显然,试验不会调查典型的炎症性疾病,尽管一些提到的疾病与炎症过程(如阿尔茨海默氏症或胰岛素抵抗)。然而,很可能EGCG在未来将经历一个扩张的迹象。
2.6。槲皮素
槲皮素(图64-dihydroxyphenyl)、2 - (3) 3, 5, 7-trihydroxychromen-4-one,黄酮醇,属于类黄酮,这是一个大家庭的代表广泛传播辅助植物多酚代谢物。槲皮素存在于各种各样的食物,如苹果、葡萄藤、浆果、花椰菜、红洋葱,酸豆,或者茶。与上面讨论的化合物,也槲皮素施加一个大范围的生物效应:抗炎(82年],anti-infectious [83年),抗氧化剂(84年),抗癌/ chemopreventive [85年,86年),神经保护(87年,抗高血压88年,89年的),和血液降糖[90年已报告]属性。这些行为背后的机制也非常广泛,已经集中的特征。槲皮素进行清除活性氧和氮物种(84年),目标突出炎性信号通路如STAT1、NFκB, MAPK [91年,92年靶细胞,抑制传染性和许多类型的病毒的复制(93年]。此外,磷酸二酯酶(pde)被认为是影响槲皮素(94年],以及拓扑异构酶I和II [95年]和mcl1 [86年]。最重要的是,槲皮素被认定为广谱激酶抑制剂(96年,97年]。所有这些知识被翻译成治疗或预防?几项研究在人类炎症参数已经表现在过去年:一个试验评价槲皮素对炎症生物标记的影响取决于健康男性的载脂蛋白E基因型。虽然心血管疾病风险因素的改善,槲皮素产生了轻微的促炎效应(TNF水平上升α)[98年]。据报道,槲皮素没有行动促炎细胞因子il - 6的水平反复冲刺练习(99年]。在结节病病人,槲皮素减少炎症(TNF的标志α和引发)(One hundred.]。在健康女性,槲皮素并没有改变血液白细胞的子集,粒细胞氧化破裂或吞噬活动,il - 6、TNFα等离子体水平(101年]。值得注意的是,没有试验报告的改善临床参数的炎性疾病严重程度和发生率。几乎十注册临床研究http://www.clinicaltrials.gov/要使用纯药物化合物槲皮素。对炎症性疾病,槲皮素只会两阶段1 - 2试验分析了其安全性和剂量反应关系在慢性阻塞性肺疾病(COPD)。将测试领域的糖尿病,槲皮素在第二阶段研究影响血糖,在2型糖尿病血管功能。槲皮素也会给肥胖病人(有或没有糖尿病2型)来测试它的行动葡萄糖吸收(葡萄糖耐量试验)。关于癌症,它将测试是否槲皮素调节前列腺特异性抗原(PSA)水平以及是否可以预防前列腺癌。此外,在一个试点研究槲皮素将用于儿童患有Fanconi贫血(安全性和药物动力学)。因此,槲皮素将经历非常有趣的研究,可能导致深远的进步的知识对其临床疗效。然而,炎性疾病并不是当前研究的主要话题。
3所示。结论
先进的临床干预研究,随机双盲安慰剂对照试验,是黄金标准测试一种物质是否有治疗或预防的潜力。植物的化合物通常经验领域的“希望和炒作”阶段。观点和假设一个动作在人类一旦承诺迅速传播在体外和在活的有机体内发现已经生成。不幸的是,一步声音和显著的临床试验是困难的,很费劲的,长远的,最importantly-extremely昂贵,这意味着在很多情况下是不可能的。因此,这个研究领域经常遭受执行不足或低数量的研究。不仅在这小,我们会试着找出不足,而且还凸显了积极进展,希望将导致一个预防或治疗疾病的发展。
缩写
| AP-1: | 激活蛋白1 |
| 慢性阻塞性肺病: | 慢性阻塞性肺疾病 |
| 考克斯: | 环氧合酶 |
| c反应蛋白: | c反应蛋白 |
| EGCG: | Epigallocatechin-3-gallate |
| 表皮生长因子: | 表皮生长因子 |
| 以挪士: | 内皮细胞一氧化氮合酶 |
| IGF: | 胰岛素样生长因子 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| ICAM: | 细胞间粘附分子 |
| IL: | 白介素 |
| 液态氧: | 脂氧合酶 |
| MAPK: | 增殖蛋白激酶 |
| NFκB: | 核转录因子κB |
| PDE: | 磷酸二酯酶 |
| PPAR: | 过氧物酶体proliferator-activated受体 |
| PSA值: | 前列腺特异性抗原 |
| 衬衫: | Sirtuin蛋白 |
| 描述: | 可溶性细胞间粘附分子 |
| 统计: | 信号传感器和转录的激活 |
| sVCAM: | 可溶性血管细胞粘附分子 |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| TRPV1: | 瞬时受体电位通道草酸亚科成员1 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。