文摘

肥胖是最主要的条件是与胰岛素抵抗的出现,其并发症的主要环节,如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病,心血管和神经退行性疾病,几种类型的癌症。肥胖影响全球大量的个人;它会降低人类健康和生活质量。在这里,我们审查的作用肠道微生物群在肥胖和2型糖尿病的病理生理学,由细菌多样性促进转变由营养过剩。整个细菌,他们的产品,并通过肠道上皮细胞代谢物进行易位增加循环由于退化紧密连接和肠道通透性增加的后果,在炎症和胰岛素抵抗的高潮。肠道微生物群的几个策略专注于调制(抗生素、益生菌和益生元)正在实验用于代谢紊乱,以减少肠道通透性,增加生产的短链脂肪酸和厌食的肠道激素,促进胰岛素敏感性,以抵消炎症状态和胰岛素抵抗肥胖个体中找到。

1。介绍

胰岛素抵抗是营养过剩造成的主要结果,脂质,感染,和sepsis-induced炎症影响胰岛素敏感组织,如肝脏、肌肉、脂肪组织,和下丘脑,也促进了缺陷在细胞信号通路和体内平衡1]。的摄入不平衡饮食和低身体活动观察近年来在全球的主要驱动力是人口肥胖的流行率在过去的几十年里(2]。前瞻性研究评估全世界超过900万人在过去三十年中观察到,在全球范围内,平均身体质量指数(BMI)增加了0.4 - -0.5公斤/米2每十年;此外,次区域趋势表明,平均BMI增加了1.4公斤/米2在男性和1.9公斤/米2在女性中,每十年3]。然而,不仅发达国家如美国受到了肥胖的流行,但也正在开发的国家,如巴西和其他国家,也以类似的方式的影响(4]。

世界卫生组织已经发现超过14亿成年人超重,其中,至少有2亿名男性和3亿名女性临床肥胖(5]。一些研究表明,肥胖的增加速率已经放缓在过去的五年中,趋势,一些特定的人群,在东欧,南美,甚至在某些特定人群在美国。然而,肥胖的发病率居高不下,与肥胖相关的医疗费用个人是巨大的,从2到高收入国家的卫生预算的7%,紧随其后的是低收入国家,而肥胖者的死亡率增加3,6,7]。

肥胖的特点是慢性亚临床炎症影响胰岛素敏感组织的新陈代谢活动,尤其是肝脏,肌肉,脂肪组织,驱动器在放松管制的葡萄糖代谢紊乱的高潮时,体内平衡(8]。自从发现肥胖的脂肪组织显示了促炎细胞因子TNF的表达增加α(9],广泛的研究工作做了关于炎症代谢组织,试图确定什么质数胰岛素抵抗现象,肥胖的后果,如何提高胰岛素活性的分子知识衰减由肥胖,以及如何管理以提高病人的生活质量。也一直在尝试减少或防止肥胖及其并发症的发生率。

在这里,我们将重点审查的最新贡献文献的影响肠道对胰岛素抵抗的发病机制和胰岛素抵抗的后果对肝脏,肌肉,脂肪组织,和下丘脑,以及肠道微生物群的机制影响系统性胰岛素抵抗。

2。肠道参与胰岛素抵抗

几十年来,它已经知道哺乳动物肠港口大量的细菌(~ 1014细菌),甚至超过细胞的总数,包括哺乳动物组织、系统,和,最终,整个身体10]。此外,据估计,肠道微生物群,包含至少100倍比哺乳动物基因组的基因。这些细菌可以生活在一个共生的方式,但在某些情况下,促进疾病(11]。然而,过去十年,这个社区,生活在哺乳动物的身体已经获得微生物器官的状态,有助于体内平衡和直接影响能量代谢和胰岛素敏感性12,13]。

3所示。肥胖微生物增加了能量收集能力

首先的一个重要的角色的肠道微生物群作用观察胰岛素敏感性和体重管理时观察到的无菌老鼠感染通常的凸起的小鼠的肠道微生物群的内容显示,增加体内脂肪含量(60%)。此外,胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的发生是在14天内,即使减少食物的摄入(标准chow),提供新的证据表明细菌社区,以某种方式,控制能量代谢14]。此外,它被描述的活动脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制器,被称为fasting-induced脂肪细胞因子(Fiaf)或angiopoietin-like蛋白4 (ANGPTL4),控制脂肪存储异常在约定俗成的无菌老鼠,这种蛋白质的肠道微生物群的诱导选择性抑制肠道细胞和促进LPL活性的增加。这导致增加甘油三酯储存在脂肪细胞中,这是阻止Fiaf的习俗化−−/无菌老鼠(14]。

它也表明的阻力无菌对食源性肥胖老鼠依靠增加肝脏和骨骼肌AMPK活性及其下游目标。这种诱导激活的脂肪酸氧化和能量消耗增加,调节身体体重增加,因为Fiaf表达式在肠道上皮细胞高度抑制无菌高脂肪饮食的老鼠,保持体重几乎没有改变,不是Fiaf维护的特性−−/无菌老鼠(15]。

伟大的兴趣增加肠道微生物群和哺乳动物代谢之间的关系导致的利用率非常优雅和新颖的基于微生物DNA测序的分子技术16,17]。这种兴趣也带来了新的洞察世界各地流行的肥胖率和随之而来的2型糖尿病的发病率,并存病和癌症。

宏基因组分析人类志愿者显示,几乎所有在远端肠道和粪便细菌属于两个主要的细菌类群,拟杆菌门和厚壁菌门(18]。这些门的优势也在瘦老鼠,细菌类群之间的平衡,但在遗传肥胖ob / ob老鼠,这种平衡被打破。在肥胖的老鼠,一个伟大的从门增加细菌厚壁菌门和一个可比的患病率下降拟杆菌门观察,表明肠道微生物群的变更由肥胖,诱发或与此相关的代谢状态(19]。此外,它表明,微生物群移植ob / ob老鼠无菌接受者诱发更大的增加身体脂肪含量相比无菌老鼠的接受者精益小鼠肠道微生物群,表明这种差异在肠道菌群引起的肥胖表型(20.]。此外,结果表明,微生物群在精益和肥胖的人类的粪便以类似的方式不同,观察小鼠(20.]。所有这些信息导致的肠道微生物群的假设ob / ob肥胖老鼠基因能够收获更多的能量从饮食21,22),可能的存在和/或增加患病率更有效的细菌产生的酶降解中可用的营养饮食。

门之间的关系拟杆菌门和厚壁菌门讨论的重点是研究肥胖时,用大量的数据显示增加厚壁菌门患病率和减少拟杆菌门(19,20.,23- - - - - -26]。然而,这一问题尚未完全解决,我们可以找到一些研究文献中,保持相反,患病率厚壁菌门减少在超重和肥胖的个体,以及肥胖老鼠,伴随增加拟杆菌门患病率(27- - - - - -30.]。此外,无意义的普遍的存在的肠道细菌类群瘦老鼠,等Verrucomicrobia直到现在还没有被很好地研究,很少对增加在病理条件下(肥胖和癌症),没有机械的评价27,31日]。肠道微生物群之间的差异观察人类研究有待解决,评估研究人口的伦理学和摄食行为的标准化方法。在动物实验中,可能导致相反的结果可能是一个因素的不同品系小鼠使用。“健康”细菌组概要的问题是一个非常重要的点在肠道微生物群的研究,需要进一步探索。因此,没有提出试图诱导治疗某些细菌的增殖门一直认为直到现在。

4所示。肥胖和高脂肪饮食增加循环内毒素水平和炎症反应的激活

结构的特殊性,将他们分为革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌,根据细胞壁结构。每个门的两个最普遍属于其中一个组;也就是说,厚壁菌门革兰氏阳性和拟杆菌门是革兰氏阴性细菌。后者港脂多糖(LPS)的细胞壁,它是一个大分子形成的脂类和多糖,抒发强烈的免疫反应,促进炎症保护生物体免受细菌感染(32]。有限合伙人是一种强有力的催化剂其分子模式(PAMP时)的反应,主要是通过toll样受体4 (TLR4),激活一个广泛的细胞信号通路诱导炎症反应和细胞因子的表达和分泌33)(图1)。


图1
肠道微生物群是调制的代谢紊乱,营养过剩和肥胖等促进集群细菌代谢疾病有关的过程,达到高潮的产品和整个循环通过增加细菌易位肠渗透性由紧密连接表达式的减少造成的。这会触发免疫反应、炎症和免疫细胞的渗透肝脏和脂肪组织。它在各种诱发胰岛素抵抗组织通过不同的机制和食物摄入量放松管制在下丘脑提升胰岛素和瘦素抵抗,也抑制表达gut-secreted厌食的荷尔蒙,如GLP-1和肽yy。此外,有一个减少肠道Fiaf表达式由细菌放松脂肪存储和脂质代谢支持肥胖表现型。

多项研究表明,有限合伙人的循环水平升高在肥胖的老鼠,老鼠(基因或饮食引起的),和人类。在啮齿动物,这是直接关系到肠道通透性增加(34- - - - - -36]。这一现象发生,由于减少了和活动紧密连接蛋白的表达,比如zonula occludens-1 (ZO-1)和occludin,创建,加上肠道上皮细胞,分离肠道流明的屏障,其细菌人口从腹膜组织和产品。这紧密连接功能退化导致细菌泄漏产品,如有限合伙人,和细菌易位,最近被描述为关键因素在人类和小鼠胰岛素抵抗和炎症(26,35,37- - - - - -39)(图1)。最近的证据还表明,有限合伙人可以运输以及乳糜微粒进入循环,而不是根据上皮损伤达到胰岛素敏感的器官;乳糜微粒合成块的抑制内毒素吸收(40]。

有限合伙人是一个非常具体的TLR4配体的亲和力。细胞信号通路,由不同数量的蛋白质,与炎症反应的高潮由有限合伙人接触细胞(41- - - - - -43]。超出了TLR4的高特异性识别有限合伙人从革兰氏阴性细菌,它能达到胰岛素敏感组织通过肠道的血液循环和驱动炎症反应保护宿主免受细菌感染,TLR4在胰岛素抵抗的肥胖有直接作用。有限合伙人从肠道可以用free-fatty酸(FFA)的反应,主要是饱和类型,增加血液循环的肥胖者由于增加脂肪tissue-mediated脂解作用,新创肝脏脂肪生成和异位脂肪积累44]。通常都与肠道微生物群,而单一TLR-deficient老鼠,比如TLR2−−/(26),TLR5−−/(45老鼠,显示不同的抗生素与其控制的同胞相比。这种免疫调制的肠道菌群可以诱导代谢综合征的症状,如体重增加,血糖和胰岛素抵抗。TLR4的−−/老鼠不现在流行的改变肠道微生物群细菌上面列举的TLR-deficient老鼠见(46]。在肥胖和环境相关的肠道通透性,TLR4是参与了炎症反应,最终导致胰岛素抵抗和代谢紊乱,抑制这些反应是减毒的这种蛋白质活动(27,34,47- - - - - -49),如在TLR4丧失影响HeJ老鼠(50),在CD14−−/老鼠(51在TLR4),−−/老鼠(52)(图1)。最近的调查表明,脂肪酸不激活TLR4直接质疑这种受体的真正影响在lipid-induced胰岛素抵抗引起的肥胖53,54]。然而,肝脏蛋白已被确定,称为fetuin-A(羊),这是一个远期运费协议的主要载体循环(55),充当TLR4的内源性配体,从而激活信号通路,促进胰岛素抵抗,在没有羊乳酪,阻塞和衰减引起的胰岛素抵抗FFA [56]。有证据显示增加羊乳酪表达HepG2细胞,肝细胞谱系,thapsigargin治疗后,一个ER应激诱导物,以时间和剂量依赖性的方式,这是被预处理4-phenylbutyrate的细胞,一种化合物抑制ER应激(57]。这些在食源性肥胖老鼠的调查结果基本相似,表现出ER压力、减毒的4-phenylbutyrate治疗和伴随着减少羊乳酪表达式和改善胰岛素抵抗[57]。此外,它表明,在肥胖者和啮齿动物,羊乳酪的循环水平增加,与体重(58,59)和体重损失带来的羊乳酪循环水平恢复正常儿童(59]。同时,羊乳酪−−/老鼠是防止肥胖和胰岛素抵抗引起的老化(60,61年]。

其他pamp,以及有关分子模式(抑制),如inflammasome似乎与肠上皮的完整性。激活的抑制和pamp肠道屏障功能的维护是必要的,而nucleotide-binding寡聚化域蛋白质像受体3 (NLRP3)和NLRP6-deficient小鼠肠道通透性增加和结肠炎的风险增加(28,62年),允许失调和胰岛素抵抗的发生和非酒精性脂肪肝(NASH)的可能性更大。inflammasome是组蛋白复合物,识别各种各样的细菌,伤害和压力信号;它导致caspase-1激活和随后的促炎细胞因子分泌和细胞死亡63年]。老鼠缺乏inflammasome蛋白质显示改变肠道微生物群与野生型的同胞相比,患病率增加细菌的Prevotellaceae家庭的一部分拟杆菌门门和更高的细菌易位产品从肠道循环。特别是,TLR4和TLR9识别受体激动剂诱导炎症和胰岛素抵抗;这个特性是可传染给新生儿和成年老鼠的直接接触inflammasome-deficient动物(28,62年]。除了人类肠道微生物群的调制,有限合伙人inflammasome蛋白被激活的巨噬细胞,进入循环在肥胖的条件下由于肠道通透性增加。巨噬细胞炎性活动受TLR-induced核转录因子的激活κB (NF -κB) (64年,65年]。

除了细菌TLR4介导的免疫反应,病毒感染也激活模式识别受体(PRRs)以及触发特定的细胞信号通路的激活终止c-Jun n端激酶(物)抑制剂的核因子-κ激酶B亚基β(IKKβ),NF -κ促炎细胞因子的B,转录是胰岛素抵抗的介质。双链RNA-activated蛋白激酶(PKR)是一种分子负责防止病毒感染,因为它确定了双链RNA病毒(极)和激活先天免疫反应对这些病原体(66年,67年]。PKR也与肥胖和胰岛素抵抗有关,如高脂肪饮食喂养老鼠的磷酸化作用增加,导致激活物(68年)和IKKβ(69年),并在丝氨酸的磷酸化IRS-1和胰岛素抵抗70年];所有这些在PKR炎症功能缺失或减弱−−/老鼠(71年,72年]。它被描述PKR也是由细菌激活产品,如有限合伙人(73年,74年),dsRNA-independent,可能通过细胞的作用蛋白质指定PKR-activating(协议),具有dsRNA绑定域和与其他分子的相互作用结合PKR [75年)来触发相同的信号通路病毒感染(76年]。这可能整合PKR和肠道微生物群的代谢信号通路对胰岛素抵抗的影响,但尚未调查(图1)。

炎症通路的激活gut-derived有限合伙人,主要通过TLR4、导致增加诱导一氧化氮合酶的表达(间接宾语)77年,78年]。在肥胖,增加伊诺表达式也观察到胰岛素敏感组织,促进这一现象被称为S-nitrosation / S-nitrosylation,一氧化氮(NO)与半胱氨酸残基反应生成S-nitrosothiol加合物,从而调节蛋白质功能(79年,80年]。因此,LPS诱导S-nitrosation / S-nitrosylation胰岛素信号通路(红外、IRS-1和Akt),诱导胰岛素抵抗在肝脏、肌肉和脂肪组织在一个特定的方式比丝氨酸的磷酸化IRS-1 [81年- - - - - -83年]。伊诺目标破坏及其药理抑制变弱的S-nitrosation / S-nitrosylation胰岛素信号蛋白和炎症,从而改善胰岛素敏感性(84年- - - - - -87年)(图1)。除了gut-derived有限合伙人,其他细菌代谢物可能诱发S-nitrosation / S-nitrosylation多样的蛋白质,调节他们的活动,促进生物效应在一些组织。因此,这一领域需要更多的关注和进一步的研究。

5。代谢作用的短链脂肪酸来自肠道微生物群

哺乳动物的肠道微生物群的影响生理(主要是代谢和免疫功能)通过几种机制。有些是前面讨论的,但肠道细菌还可以与主机系统通过他们的代谢产物,主要是短链脂肪酸(SCFA),哪些是他们的主要产物,代表了大部分乙酸,丙酸,丁酸盐,有生理效应在不同的组织88年]。肠道微生物群发酵,由于厌氧细菌,不是由哺乳动物裂解酶降解多糖,换句话说,nondigestible碳水化合物,产生短链脂肪酸及其他子积在盲肠和结肠89年]。此外,SCFA多样性表明代谢细菌社区间的合作,因为没有细菌属水解各种各样的营养物质也不会产生所有代谢物中发现肠道流明(90年),这表明大部分的生理与宿主肠道微生物群的相互作用不依赖于一个特定的细菌类型,但整个社区。

代谢物,SCFA对各种细胞有不同的影响。他们是由主机通过被动扩散和通过mono-carboxylic酸转运蛋白,如monocarboxylate转运体1 (MCT1) [91年]。最主要的是,他们工作作为结肠上皮细胞的能量来源,得出60% -70%的燃料从SCFA涌入。丁酸具有特别的重要性作为细胞的能量来源,近65%是通过粘膜和超过70%的耗氧量孤立colonocytes是由于丁酸氧化(89年]。丁酸盐也可能发挥重要作用在细胞生长和分化92年,93年]。醋酸可能用作胆固醇或脂肪酸前体,丙酸是gluconeogenic衬底(94年,95年]。特定的酶的相对水平SCFA退化(乙酰辅酶a、propionyl-CoA butyryl-CoA)在不同的组织是短链脂肪酸代谢的因素(96年]。其他分子代谢监管职能可以发布的肠道细菌,如共轭亚油酸(CLA) (97年,98年),脂质代谢、胆汁酸(99年)和气体,如甲烷和H2年代(One hundred.,101年),但他们在哺乳动物生理学相比SCFA次要的角色。

SCFA也作为抗炎分子,乙酸,丙酸,丁酸盐能抑制NF -κB在宿主免疫细胞激活绑定G-protein-coupled受体,43岁和41 (GPR43和GPR41),从而阻断炎症反应和抑制肿瘤坏死因子-α和释放il - 6;丁酸盐也可以降低il - 12和增加il - 10表达(102年- - - - - -105年]。GPR43似乎重视以来中介acetate-induced消炎刺激删除这个基因促进增加炎症反应在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎、减毒的乙酸酯在小鼠表达GPR43管理106年]。此外,GPR43−−/免疫细胞极度活跃,促进增加应对化学引诱物,如C5a和促炎细胞因子(106年]。

乙酸和丁酸盐也很重要在上皮屏障功能维护刺激生产和分泌粘液,杯状细胞,保护上皮细胞通过增加粘蛋白的表达(107年]。丁酸盐增加MUC-2表达式由杯状细胞线23倍在体外,说明这个函数在调节肠道通透性的重要性108年]。丁酸盐也会影响紧密连接蛋白表达,也就是说,zonulin occludin,甚至低浓度这SCFA似乎减少肠道通透性(109年,110年]。即使采取了强有力的粘液释放效应,丁酸盐,乙酸似乎在上皮保护更明显的效果,为激活GPR43醋酸保护小鼠免受致命的感染大肠杆菌应变(111年]。此外,探地雷达强变弱的抑制醋酸的影响而言,上皮细胞生存和完整性(112年]。

肠道微生物群发酵的产品,如乙酸和丁酸盐,能够增加脂肪酸氧化和能量消耗。有证据表明,乙酸被人类摄入促进体重的减少,循环胆固醇和甘油三酸酯水平(113年]。醋酸或肠道的增加生产管理由肠道微生物群调节激活5′-AMP-activated蛋白激酶(AMPK)的生成,抑制乙酰辅酶a羧化酶(ACC),从而促进脂肪酸氧化和能量消耗114年),导致增加胰岛素敏感性和降低葡萄糖耐受不良在糖尿病大鼠和高脂肪饮食喂养小鼠(27,115年]。丁酸政府也增加AMPK活化肌肉,最终增加了能量消耗,所观察到的褐色脂肪组织的增加质量和UCP1表达式(116年]。

它已被证明在细胞培养实验中,短链脂肪酸,尤其是丙酸和丁酸盐,可以调节Fiaf在肠道细胞的表达,提出了作为肠道微生物群中介的脂肪存储(14]。肠细胞培养行被暴露于短链脂肪酸,它促进了通过PPAR Fiaf表达增加γ在结肠癌细胞。这不是复制在脂肪细胞的细胞系,导致LPL的抑制脂肪形成和提出增加脂肪存储机制控制和代谢改善(117年- - - - - -119年]。

肠道激素的控制食欲的活动已被证明(120年),有可能是肠道微生物群干扰这些激素的表达和活性。肠道细菌似乎调节的分泌glucagon-like peptide-1 (GLP-1),由L-cells在结肠,肽YY (PYY组)121年),由回肠和结肠细胞,以及由脂肪组织瘦素的分泌细胞通过GPR41 [122年]。所有这些在下丘脑食欲缺乏的影响,从而促进饱腹感。这灯似乎是,至少在某种程度上,由细菌发酵产生的短链脂肪酸。SCFA和饱腹感的证据显示,醋酸注入引起的循环水平的增加glp - 1在血糖和PYY组超重女性(123年]。丙酸减少食物摄取动物饲养研究[124年- - - - - -126年),而补充的乳品饮料由丙酸细菌发酵生产也会增加饱腹感在人类127年]。以类似的方式丙酸,丁酸诱导饱腹感,移植厌食的神经肽的表达,比如PYY组proglucagon鼠上皮细胞(126年,128年]。可能这些SCFA食欲调节机制是由GPR41和依赖于肠道运输速度,作为一个缺乏这种受体与减少PYY组表达和更快的肠道运输从饮食与降低能量收集129年]。大部分的观察SCFA-regulated食欲是描述性的,和这些肠道microbiota-derived分子控制的机制还不清楚。

6。肠道微生物群的调制

在过去的十年中,一个伟大的证据和知识对肠道微生物群及其与宿主的相互作用,免疫,和新陈代谢的影响提供了新的认识关于这个被遗忘的“器官”最常见的代谢性疾病,肥胖。通过几种机制,肠道细菌影响慢性低度炎症,最终导致胰岛素抵抗和增加脂肪沉积和身体体重增加,肥胖个体的特征。这些肥胖的确认和炎症诱导机制、多种策略来阻止或减弱他们正在开发和测试,以肥胖和2型糖尿病患者获益。

6.1。抗生素治疗

已经表明,使用广谱抗菌素治疗大大改变肠道微生物群在老鼠,改善代谢紊乱引起的肥胖基因和/或高脂肪饮食喂养,但幸存的患病率细菌和宿主的好处尚未确定,作为“健康”的概念的肠道微生物群仍在调查之中。抗生素管理建议的主要机制是减少循环LPS水平,减弱引起的炎症和改善胰岛素抵抗的肥胖在肝脏、肌肉和脂肪组织(27,35,130年,131年]。此外,肠道渗透性评价后可能会减少在antibiotic-treated动物的上皮细胞紧密连接蛋白的表达,显示增加表达式和函数(35]。这个改善胰岛素抵抗也观察到在高脂肪饮食喂养小鼠体重,即使在没有差异,通过提交一群动物pair-feeding antibiotic-treated动物相比,将循环LPS水平较低及TLR4激活。这可能导致减少肠道通透性,导致物和IKK的减少β激活和减少丝氨酸的磷酸化IRS-1在肝脏,肌肉,脂肪组织,完全视为增加胰岛素信号通路的激活,并抑制脂肪组织巨噬细胞浸润。此外,抗生素治疗增加了门户乙酸水平,激活AMPK,脂肪酸氧化,,可能,能量消耗27]。然而,即使在这个引人注目的代谢改善抗生素治疗实验,人类翻译这一策略似乎并不是最好的选择,有复杂的问题如抗生素抗性在慢性管理面板和证据表明慢性低剂量的抗生素治疗和身体体重增加之间的关系(132年,133年)(图2)。


图2
产品的出现(抗生素、益生菌和益生元)能够调节肠道微生物群的形象,他们的产品和代谢物(即。,LPS, short-chain fatty acids), promotes a shift on the bacterial community prevalence, which favored the increase in tight junctions expression and function, reducing intestinal permeability and bacterial products circulation levels. Thus, the LPS circulating levels and inflammatory status in insulin-sensitive tissues are reduced, as well as muscle S-nitrosylation and liver and adipose tissue macrophage infiltration, promoting increased insulin sensitivity and the whole body metabolism. GLP-1 and PYY circulating levels are increased after treatment with gut microbiota modulators which together with the improvement in insulin sensitivity in the hypothalamus promoted reduction in food intake by satiety mechanisms and in conjunction with the increased Fiaf expression, contributed to reduce body weight.
6.2。益生菌

益生菌的定义是活的微生物,赋予未指明的健康益处主机(134年]。从宏基因组资料证据表明肥胖表现型显示发病率的增加厚壁菌门(20.,26]在肠道微生物群资料,推断与代谢和胰岛素敏感性负相关。然而,除了这些不确定的观察“健康”的肠道微生物群,最常用的益生菌乳酸菌,这属于厚壁菌门和双歧杆菌属(135年]。乳酸菌应变管理导致一些代谢好处在啮齿动物和人类,也就是说,减少脂肪细胞细胞大小和身体脂肪在高脂肪饮食喂养的老鼠136年),减少脂肪量和体重指数,促进胰岛素敏感性(137年,138年),和限制过度的身体体重增加在第一年幼儿的生活(139年]。尽管的机制乳酸菌控制过度肥胖没有描述,脂肪储存的基因表达的变化,如Fiaf,提出调解益生菌效果(140年]。数据从双歧杆菌属政府表明,乙酸的生产调节肠道上皮完整性和屏障功能,保护动物从致命的细菌感染111年醋酸),但没有机制是如何引起这种效应提出了。人们很容易显示醋酸绑定GPR43及其激活调节治疗的有利影响双歧杆菌属。

益生素化合物已经被研究和出现在大量的文章,名叫:# 3,组成的混合益生菌,调节肠道微生物群简介(141年),显示了有趣的效果,如促进上皮完整性紧密连接的调制(142年),减少炎症状态在慢性结肠炎动物模型(141年),防止DSS-induced结肠炎,逆转动脉粥样硬化病变的ApoE附近−−/老鼠,自发地形成动脉粥样硬化(143年]。在临床试验中,:# 3提升降低肠道通透性和提高免疫活动(144年]。细菌易位肠系膜脂肪组织,这似乎在2型糖尿病发病之前,由益生菌预防治疗。显然,这一机制是由醋酸生产和增加肠道上皮的完整性(39]。它也表明,益生菌treatment-induced肠道微生物群的调制可以抑制雌性诱导NF -κB激活和inflammation-induced胰岛素抵抗[145年]。益生菌还可以模拟共生的细菌和调节保护上皮粘液生产,减少细菌粘附,增加紧密连接表达式,增进上皮细胞,免疫细胞生存,诱发defensins,刺激IgA生产以及刺激通常促进肠道内稳态(146年- - - - - -148年)(图2)。

6.3。益生元

益生元被定义为一个食品不能存活的组件,带来健康利益在主机与肠道微生物群调制(149年]。最常见的益生元用于肠道微生物群调制研究菊粉、fructooligosaccharides,低聚半乳糖的各种类型,抗性淀粉。益生元调制行为的肠道微生物群的形象和作为底物代谢活性代谢物的生产,特别是SCFA,,乙酸,丙酸,丁酸盐150年,151年]。多项研究生命起源以前的相关治疗异位脂肪变性等脂质积累的减少,减少脂肪储存在白色脂肪组织,系统性炎症和胰岛素抵抗在高脂肪饮食喂养和遗传性肥胖模型(152年- - - - - -154年),也减少内毒素(155年]。在临床实验中,观察生命起源以前的管理的有利影响,如降低BMI、腰围、脂肪量、胰岛素抵抗(156年- - - - - -158年]。食物摄入量监管是肠道微生物群的另一个重要特性调制益生元,引起肠道激素的生产,如GLP-1和肽yy,下丘脑通过厌食的信号通路,并减少胃促生长素表达,胃orexigenic肽,从而减少食物摄入量159年,160年]。甚至纤维,不改变肠道微生物群的概要文件,类似于inulin-type果聚糖,诱导减少食物摄入增加循环水平GLP-1和PYY组(161年- - - - - -165年),证明SCFA源自生命起源以前的发酵的重要作用。12周的生命起源以前的治疗肥胖受试者的数据显示一个调节肠道微生物群,增加PYY组,和胃饥饿素循环水平下降,而单一剂量的益生元(菊粉)也减少血浆胃促生长素和增加GLP-1 [166年,167年]。益生元也引起的生产和分泌GLP-2 L细胞;这种激素有相关活动对肠道屏障功能,减少肥胖动物的肠道通透性(168年)(图2)。

6.4。减肥手术

最近的数据肥胖受试者接受胃旁路手术表明,术后6个月,改变了肠道微生物群的概要文件和细菌多样性减少与受试者相比,肥胖和不接受外科手术169年]。除了改变由胃旁路手术,生理和解剖学上,许多因素可能导致肠道概要文件变更在这6个月,主要是进食行为和减肥,将直接影响减肥手术的怀疑。术后肠道微生物群的早期评估是不可行的由于抗生素治疗手术恢复。然而,最近的一项研究带来了新的光这个问题,在胃旁路手术的老鼠提供了一个独特的肠道微生物群的形象相比,sham-operated老鼠后一周的过程中,当没有发现体重的差异。此外,作者把一群老鼠在减肥饮食限制模仿下通过胃分流组10 - 12周,发现微生物群概要文件是不同的,表明,事实上,减肥手术修改肠道的细菌组成(170年]。此外,他们表明,肠道微生物群从sham-operated动物移植无菌老鼠肥胖以及循环瘦素水平增加与减少食物摄入量,像以前了14]。然而,在小鼠肠道微生物群的接受者接受胃旁路手术,这些参数改变相比无菌老鼠。也有减少的体重,这表明胃bypass-associated肠道微生物群可以减少能源获取的饮食或产生信号调节能量消耗和/或脂质代谢殖民以来Fiaf-independent的方式无菌老鼠与虚假的或胃旁路手术肠道微生物群抑制Fiaf肠道细胞中表达,但这仍然是未知的170年]。基于研究引用之前,胃旁路手术似乎促进肠道微生物群的调制,诱发肥胖的人类和啮齿动物的有利影响。

7所示。结论

总之,肠道微生物群的文学提供了无可争辩的数据及其调制营养和能量摄入过多严重影响葡萄糖代谢,脂质存储、炎症和胰岛素的活动或是从一个消极的角度,观察到在肥胖和糖尿病。此外,在这个领域有强烈的调查,突显出几个策略来调节肠道微生物群简介“健康”状态,以增加胰岛素敏感性的堵塞胰岛素抵抗电感之间的交互细菌和宿主的肠道环境。

一些问题已经从这些研究并没有完全探索直到现在,如PKR活动调节肠道微生物群。产品除了细菌,病毒宏基因组资料还发现,和病毒信号可能导致肥胖的增加了肠道炎症推广产品。以类似的方式,nitrosative贡献从肠道微生物群尚未提出影响代谢紊乱由肥胖和微生物产品。此外,它是未知的,如果试图改善肠道微生物群的代谢状态调制将调节两种现象。SCFA似乎有一个重要的角色在食物摄取的监管,但诱导的机制glp - 1在肠细胞和肽yy生产仍不好描述,需要进一步调查。饱和脂肪酸,促进炎症和胰岛素抵抗和高脂肪饮食中普遍接种实验啮齿动物在这些研究和西方的饮食习惯导致肥胖的流行率。然而,利用补充不饱和脂肪酸,被称为脂质和消炎作用,尚未与肠道微生物群调制。这是一个有趣的营养领域,益生菌和生命起源以前的策略可以有无可辩驳的好处宿主的代谢。

持续努力将试图确定最佳设置港口的哺乳动物肠道共生菌的代谢评估,避免过度的能量吸收饮食,保护肠道屏障功能,减少细菌和炎症的易位产品;希望这最终将减少炎症。这个问题正在讨论中,文章没有显示关于肠道细菌流行调制相干肥胖及其引起的治疗,这将需要进一步的研究和标准化。看来,研究不同设施带来截然不同的结果。这个问题必须解决,以定义什么是菌落生长在哺乳动物的肠道更有趣。