文摘

慢性阻塞性肺疾病(COPD)与异常高炎症和氧化应激有关。研究表明,氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)是参与与氧化应激和炎症相关的疾病。然而,没有数据的慢性阻塞性肺病和ox-LDL之间可能的关系。本研究比较血清水平的ox-LDL 48 COPD患者和32个健康控制和相关的肺功能,系统性炎症和氧化应激。血清水平的ox-LDL, c反应蛋白(CRP)、氧化应激(以活性氧ROS)使用商业工具进行了分析。平均水平的COPD患者血清ox-LDL明显高于控制(与μ/ L,)。血清CRP水平和ROS也明显高于慢性阻塞性肺病患者。慢性阻塞性肺病患者的血清水平的ox-LDL FEV反向相关₁%预测,肺功能指数(,),而他们将积极与CRP和ROS水平。这些结果表明,血清ox-LDL水平增加COPD患者和这些水平与肺功能有关,炎症和氧化应激在慢性阻塞性肺病。未来的研究需要确定是否以及如何在慢性阻塞性肺病ox-LDL扮演的角色。

1。介绍

慢性阻塞性肺疾病(COPD)仍然是一个世界性的医疗负担。目前的第四大死因,慢性阻塞性肺病,预计到2030年将成为第三大原因(1,2]。这种疾病的特点是进步的,部分可逆的气流阻塞与异常相关的气道炎症和氧化/抗氧化失衡(3]。最近的研究表明,在慢性阻塞性肺病患者的一个子集,炎症也可能“传播”进入循环系统,导致系统的炎性损伤和器官损伤(4,5]。因此,慢性阻塞性肺病只能不再被认为是一种疾病的肺部。相反,增加系统性炎症可能导致复杂的慢性并发症通常观察到在COPD患者中,如冠状动脉疾病,它与不良临床结果在慢性阻塞性肺病(6]。尽管慢性阻塞性肺病的严重性及其并发症,如何系统性炎症发生在患者尚不清楚。

系统性炎症的一个可能的解释慢性阻塞性肺病是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL),氧化应激的标记链接的免疫系统异常的炎症。脂蛋白有促炎作用,它能增强炎症细胞因子的生产,以及细胞粘附、迁移、增殖和凋亡7]。循环ox-LDL高架在几个高氧化应激和炎症相关疾病,如动脉硬化和脓毒症(8,9]。许多体外和动物实验,以及流行病学和人类,相关研究提出了ox-LDL可能导致动脉粥样硬化。这些发现提出的问题是否慢性阻塞性肺病,特点是系统性炎症和动脉硬化的风险高4,5),也与ox-LDL水平升高有关。如果是这样的话,这可能意味着ox-LDL可能发挥作用在疾病的病理生理学。

尽管这些问题的重要性,我们不知道任何研究慢性阻塞性肺病和ox-LDL之间的关系。因此,我们进行了初步的临床研究来确定慢性阻塞性肺病和ox-LDL之间存在的关系。

2。患者和方法

2.1。研究协议

研究协议符合赫尔辛基宣言的原则,是人类研究机构审查委员会批准的四川大学华西医院、中国。获得书面同意从所有科目。2012年10月至2013年1月,慢性阻塞性肺病患者招募从华西医院门诊部和健康对照组招募从医院的体检中心。所有的受试者都接受一个标准的肺功能测试和慢性阻塞性肺病诊断前瞻性的研究的基础上,对慢性阻塞性肺疾病全球倡议标准(1]。

要包括在这项研究中,患者显示(a)的用力呼气量比第一秒用力肺活量(FEV₁bronchodilation后/ FVC)低于70%,(b) FEV的增加₁吸入后低于12%β2受体激动剂(200毫克舒喘灵),他们必须保持(c)临床稳定前至少3个月的研究。没有慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病患者接受标准治疗,如吸入型皮质类固醇激素。患者被排除在外,如果他们有条件已知ox-LDL影响血清水平,包括冠心病和代谢综合征的决定基于病史和空腹血糖测试。

2.2。测量ox-LDL、CRP和活性氧

受试者被要求快速一夜之间从21:00前一晚,之后立即静脉血液样本被收集和血清分离和储存在−80°C到分析。ox-LDL和c反应蛋白(CRP)水平进行了分析使用酶联免疫吸附试验(ELISA);西塘生物技术有限公司,上海,中国),氧化应激是评估通过测量水平的活性氧(ROS)使用一个比色工具包(西塘生物技术有限公司,上海,中国。ROS工具包措施哦^•和其他血清自由基。所有的测量进行了严格按照制造商的说明。厂商限制ox-LDL检测1亩/ L, c反应蛋白0.3 ng / mL, ROS nmol / 15毫升。其他生化测试仪器,包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和其他指标,进行了实验室医学系的华西医院。技术人员执行测试对受试者的临床细节也不清楚。

2.3。统计分析

结果提出了均值±标准差(SD)。组之间的差异进行统计分析使用一个未配对的学生的以及确认后数据是正态分布。相关性进行了使用二元培生的相关测试。意义的阈值被设定为5%。数据使用SPSS 18.0分析了Windows(美国芝加哥,IBM IL)。

3所示。结果

3.1。临床特点的主题

共有48个COPD患者和32名健康对照组参与了这项研究。表1总结他们的人口和临床特点,吸烟久,血清TG, TC,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白,ox-LDL, c反应蛋白和活性氧。患者和对照组相似的年龄,性别,和吸烟久。FEV₁%预测慢性阻塞性肺病患者%,这表明大多数人轻微气流限制。

3.2。血清水平的ox-LDL、CRP和活性氧

意思是COPD患者血清ox-LDL水平显著高于(μ/ L)比控制(μ/ L,;图1(一))。相同的血清CRP的水平,是真的全身炎症的标志(与ng / mL,),血清活性氧的水平,氧化应激的标记(与nmol /毫升,)。

3.3。ox-LDL和肺功能指标之间的相关性,炎症和氧化应激

慢性阻塞性肺病患者的血清水平的ox-LDL与肺功能相关的反向,基于FEV₁%预测(,;图1 (b))。此外,患者的血清水平的ox-LDL还与FEV的比例负相关₁/ FVC (,)。相反,ox-LDL水平将积极与患者c反应蛋白(,;图2(一个))和活性氧(,;图2 (b))。

4所示。讨论

据我们所知,这是第一份研究慢性阻塞性肺病患者的血清水平的ox-LDL水平之间的相关性和肺功能指标、炎症和氧化应激。我们发现重大ox-LDL水平之间的相关性和肺功能下降(FEV₁%预测)、炎症(CRP)和氧化应激(ROS)。这些发现证明进一步详细的工作为这些相关性的机械基础,以确定是否以及如何ox-LDL水平导致COPD的发病机制。

循环ox-LDL提出了发挥重要作用在动脉粥样硬化等心血管疾病,并帮助移植炎症反应。我们的研究表明,它可能在慢性阻塞性肺病也扮演了一定的角色。这样的角色,将符合众多行间接证据表明ox-LDL与这种疾病。首先,ox-LDL激活几个转录因子参与了COPD的发病机制,包括激活蛋白1 NF -κB、信号传感器和转录激活(STAT)和低氧诱导因子1 (10]。第二,增加ox-LDL水平激活的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化性粒细胞和单核细胞在体外研究设计模仿气道炎症恶化[8,11]。第三,ox-LDL已经被证明可以有效的表达或分泌趋化因子如单核细胞趋化蛋白1,巨噬细胞炎性蛋白- 1 (MIF)αMIF-2,以及促炎细胞因子如白细胞介素(IL) 1β、白介素、肿瘤坏死因子-α(7,12]。这些炎症介质导致COPD发病机理。第四,氧化脂质被认为促进从急性转为慢性炎症(13],这种转变是一个关键的慢性阻塞性肺病的特征。第五,ox-LDL增加细胞内ROS生产(14),从而增加氧化应激和潜在激活压力激酶和redox-sensitive转录因子增强炎症。这种信号增加电池的表达不同的促炎症介质导致慢性阻塞性肺病(3]。事实上,我们实验室已经表明,ox-LDL让TGF -β1生产、Smad3磷酸化和Ras /细胞外signal-regulated激酶活性剂量和时间的方式在A549人肺泡上皮细胞(15]。这些信号分子参与了COPD的发展。目前的研究表明血清水平扩展了文学的ox-LDL增加慢性阻塞性肺病,建议第一次ox-LDL可能参与该病。

我们的研究还发现了慢性阻塞性肺病患者的血清CRP水平和ROS升高相对于控制,这与先前的研究一致(16,17]。循环COPD患者的CRP水平升高,并可能因此被视为一个有效的生物标志物的系统性炎症(17];此外,血清CRP水平与FEV相关联₁下降(18]。这些结果表明,c反应蛋白和ROS可能导致慢性炎症和氧化应激慢性阻塞性肺病的特征。另一个重要的观察在我们的研究中是逆相关ox-LDL和肺功能(FEV之间₁%预测)的病人,这表明ox-LDL可能与气道阻塞的严重程度。此外,ox-LDL将积极与患者CRP和ROS,表明ox-LDL可能作为生物标志物的严重性系统性炎症和氧化应激在这个疾病。未来的研究应该检查ox-LDL是如何生产的COPD患者和它引发的信号通路。以前的工作表明,吸烟在慢性阻塞性肺病的临床过程可能导致的生产ox-LDL [19),但两组表现出类似水平的吸烟。需要更大、更详细的研究澄清是否以及如何吸烟可能导致ox-LDL水平和慢性阻塞性肺病。

慢性阻塞性肺病产生重大的肺外的影响,可能导致其严重性。慢性阻塞性肺病是冠心病的主要疾病(也称为动脉粥样硬化性心脏病),这是患者死亡的主要原因的疾病20.]。这两种疾病为什么如此频繁的发现相结合尚不清楚。研究涉及系统性炎症和氧化应激作为病理生理慢性阻塞性肺病和冠心病之间的联系(21]。我们推测,ox-LDL在慢性阻塞性肺病患者的血清水平升高不仅诱导炎症和氧化应激在促进动脉硬化也扮演了一定的角色。这样,ox-LDL可能作为慢性阻塞性肺病和冠心病之间的桥梁。

本研究的主要目标是确定ox-LDL水平与慢性阻塞性肺病。当我们实现这一目标通过证明确实有关联,我们使用有限数量的科目,只有两个指标来分析系统性炎症(CRP)和氧化应激(ROS)意味着我们无法获得详细的见解是否以及如何ox-LDL导致疾病。我们小数量的科目也意味着我们不能明确得出结论是否吸烟造成了我们的结果。鉴于吸烟强有力的证据作为慢性阻塞性肺病的风险因素,更大规模的研究特别设计来评估在COPD-related吸烟炎症和氧化应激的作用是必要的。此外,我们的大多数患者出现相对温和的慢性阻塞性肺病,所以这将是重要的患者来验证我们的发现更严重的疾病。

为了避免当前工作的限制,未来的研究应该使用计算机断层扫描检测肺气肿的存在,因为我们的结果可能有偏见的相对数量的科目与“蓝色的鲱鱼”与“粉红河豚”表型(22]。未来的研究还应该检查额外的系统性炎症和氧化应激的标记,以获得更详细和可靠的照片ox-LDL在慢性阻塞性肺病的角色。鉴于ox-LDL是冠心病的一个危险因素,应该分析受试者使用超声心动图为了关联心脏和肺功能。

5。结论

在这个前瞻性研究,在慢性阻塞性肺病患者ox-LDL的血清水平高于健康对照组。ox-LDL水平负相关与肺功能和积极与血清c反应蛋白水平和活性氧。需要更大、更详细的研究来证实我们的发现和确定ox-LDL多高水平在慢性阻塞性肺病中发挥作用。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Yongchun沈和杨Ting同样这项工作,共同第一作者。

承认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(授予富强81230001和31171103,31000513授予汪涛81300032 Yongchun沈和格兰特81200031 Lei Chen)。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,论文准备,或决定发表。