文摘
多发性硬化(MS)是一种炎症性疾病中髓鞘轴突的大脑和脊髓受损,导致脱髓鞘和疤痕以及广泛的症状和体征。它是由自身免疫反应引起的自体抗原的基因易感个体未知的环境因素。主要细胞免疫系统的免疫病理过程驱动的T细胞,尤其是TH1和TH17个子集。然而,近年来,透露,调节性T细胞参与,。随后,努力开发方式如何重建他们的生理功能。在本文中,我们描述已知的行动机制,疗效和副作用的当代新兴女士immunotherapeutical代理Treg细胞和其他细胞免疫系统的参与疾病的免疫发病机理。此外,我们将讨论如何免疫学实验室可以提供医生的帮助诊断过程和决定应该使用什么样的生物治疗。
1。介绍
免疫系统的生理功能是抵御外部和内部违反完整性的有机体。外部“敌人”代表主要由细菌;内部尤其是属于潜在的恶性肿瘤细胞起源的出现在我们的生物的复制机制的崩溃。免疫系统的另一个重要的生物功能是预防autoreactive激活T细胞和B细胞,分别,这可能代表一个诱导自身免疫性疾病的威胁。为了避免这种可能性,隐性机制占主导地位(中央)和(外围)宽容了。隐性宽容是基于删除autoreactive胸腺T细胞和B细胞或骨髓,分别在他们成熟的过程中在这些初级淋巴器官(1,2]。像其他生物系统,隐性耐受的机制并不是100%有效,autoreactive淋巴细胞摆脱死亡的一部分和进入外围,二级淋巴器官。在这里,当他们遇到自身抗原,可交叉反应的抗原或免疫系统的失调发展时,他们可以被激活,诱导自身免疫过程。主导宽容介导的机制主要是通过调节性T细胞(Treg)防止这种情况的发生。通过与autoreactive淋巴细胞直接或间接联系,特别是免疫抑制细胞因子的合成,Treg细胞防止他们的激活或抑制效应的活动(1,2]。
2。调节性T细胞和B细胞
调节性T细胞分为两个群体:自然和诱导(自适应)。自然Treg细胞(nTreg)代表一个独立的人口,如B淋巴细胞,NK和NKT细胞。另一方面,诱导调节性T细胞(iTreg)是一个人口发展在免疫反应;他们代表CD4的子集+辅助T细胞(3,4]。
自然的调节性T细胞在胸腺分化。发展,T细胞受体(细胞αβ)必须认识到肽来自自体抗原HLA分子膜提出的树突状细胞(DC);识别是高度密切相关的。此外,costimulatory CD28之间的交互(nTreg)和CD80 / CD86 (DC)以及引起的信号流程或IL-15不可缺少的分化[- 23,5]。
信号过程导致形成不同的转录因子,如BLIMP-1 IRF4, FOXO家族的转录因子,STAT5,尤其是FOXP3 (P3 forkhead框)。它结合DNA和作为转录激活/抑制因子通过招募去乙酰酶抑制剂以及组蛋白乙酰转移酶。FOXP3对nTreg细胞的功能是至关重要的。人类与FOXP3基因的突变(Xp11.23-q13.3)遭受严重自身免疫性疾病称为即综合症(免疫失调,polyendocrinopathy,肠病和x染色体),体现在lymphoproliferation, multiorgan淋巴细胞浸润,和系统性自身免疫性炎症;这种疾病与生活(不兼容6,7]。
nTreg占5 - 10%的CD4细胞+CD8- - - - - -胸腺细胞和它们所代表的外围CD4的整个人口的大约10%+T细胞。nTreg细胞是长寿和对他们的外围维护至关重要- 2中和,从而减少nTreg自身免疫细胞计数和敏化作用[8- - - - - -10]。他们的特点是几个膜分子。典型的,他们表达CD4 CD25、CD5 CD49d, CD69, CD103, CD152 (CTLA-4)和CD357 (GITR)。更典型的低表达CD127的迹象(IL-7受体的α链)和高表达neuropilin [3,11]。
nTreg细胞无能,他们不回应在体外刺激的anti-CD3单克隆抗体、phytohaemagglutinin或同种异体细胞,不产生- 2。然而,他们表达下调T细胞的活动,B, NK, NKT,树突细胞。他们所使用的机制包括免疫抑制细胞因子(il - 10, TGF -生产β和IL-35),诱导凋亡过程和代谢改变靶细胞,和干扰成熟树突状细胞(12- - - - - -14]。
从天真的CD4细胞诱导调节性T细胞分化+辅助T细胞在免疫反应。他们发展特别是在粘膜环境;他们的分化是最好的阐明肠道。iTreg出现后,天真的CD4细胞+暴露于抗原t淋巴球,TGF -β2,和视黄酸由DCs维生素A (2,4,15]。iTreg细胞分化在次优TCR刺激而CD28聚集有关的必要性。像nTreg细胞一样,他们也需要具体的发展;然而,不同的近端部分守恒的非编码序列在其轨迹(CNS1)和不同的转录因子(esp NFAT)。没有系统性疾病相似即当有一个缺乏iTreg细胞(在实验动物);然而,粘膜表面的炎症过程开发(结肠炎、哮喘bronchiale) [16- - - - - -18]。最初,iTreg nTreg细胞很难区分。问题是最近才发现iTreg时解决,neuropilin nTreg不同,表达的数量要低得多(19]。iTreg细胞抑制靶细胞的活动以类似的方式像nTreg细胞(4,15]。
nTreg和iTreg细胞最基本的区别是什么?抑制免疫系统的细胞活动。nTreg细胞主要表达下调autoreactive T细胞的活动,也就是说,那些逃离他们的灭亡在胸腺,例如,那些认识到髓磷脂碱性蛋白(MBP)。iTreg细胞限制活动效应T细胞诱导免疫反应的抗原,例如,那些出现在我们的肠道共生的。nTreg和iTreg细胞不能互换的活动;他们是相辅相成的16]。
B细胞,令我们吃惊的是,也可以作为免疫抑制细胞。他们downregulatory活动介导通过直接接触目标细胞或TGF -β,特别是通过il - 10,或者他们可以诱导激活T细胞的凋亡。其特点膜分子在老鼠身上,没有人类。他们是指定为Breg或B10单元(20.- - - - - -22]。
3所示。多发性硬化的免疫发病机理和视Neuromyelitis
多发性硬化(MS)是一种自身免疫性疾病特征。简而言之,女士的特点是大脑和脊髓脱髓鞘的过程;外围神经系统很少涉及。疾病的病因学仍然是未知的,最有可能是因为女士的一些组合的遗传,环境,和传染性病原体,其中包括巴尔病毒、巨细胞病毒、乙肝病毒、疱疹病毒、人类疱疹的病毒6或7,麻疹病毒、冠状病毒等。病毒之间的关系和支持女士观察病毒感染疾病的频繁发作之前。有可能是干扰素-γ过程中产生感染,免疫病理事件触发导致脱髓鞘[23]。病毒可能拥有类似髓鞘抗原的蛋白质和分子机制的模仿autoreactive激活T细胞。环境因素如供应不足的维生素D似乎支持发展[女士24,25]。此外,MS患病率可能受到前几十年的社会经济变化的影响,与工业化、城市生活、污染、职业暴露溶剂,改变饮食、吸烟习惯,等等。
免疫病理过程首先激活autoreactive T细胞的外围;他们属于TH1,TH17个子集(图1)[23,26]。激活T细胞随后上调粘附分子的表达使他们坚持与膜内皮细胞的中枢神经系统(CNS)。LFA-1和α4β在T细胞和ICAM-1 VCAM-1 1-integrins内皮细胞调解这些交互。VCAM-1大幅持续表达,其表达的调节,细胞通过细胞因子的刺激。使用这种机制的轮回进入中枢神经系统实质主要由TH1细胞。TH17细胞更喜欢他们的趋化因子受体CCR6和CCL20配体之间的相互作用,也持续在少量表达膜内皮细胞(27,28]。同样地,B细胞迁移穿过血脑屏障(BBB)是由相互作用在大脑中CCR7和CCL19 [28]。
进入中枢神经系统,T细胞激活的地方和浸润抗原呈递细胞(即树突细胞和巨噬细胞),而现在肽源于髓磷脂的HLA分子II级T细胞(29日- - - - - -31日]。激活T细胞迁移进入实质以及产生促炎细胞因子(esp。IFN -γ,IL-17),它本身可能破坏髓鞘26]。然而,更重要的是,他们激活小胶质细胞,细胞被认为是主要负责lesional和perilesional轴突杀人。他们的合成细胞因子(il - 12, IL-23,骨桥蛋白)、活性氧和氮中间产品,进一步促进髓鞘的损害导致受损神经传导(26,30.]。
研究实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)感应建议只有TH1细胞最初可以进入中枢神经系统,促进后续招聘(T)H17细胞(32]。他们产生各种细胞因子,特别是IL-17和他们自己杀死人类神经元通过CD4和促进中枢神经系统炎症+淋巴细胞招聘(23,33,34]。然而,或许更重要的是比IL-17生产是他们的gm - csf的合成。该细胞因子支持吸引单核细胞和树突状细胞的中枢神经系统和他们的激活,它们有助于神经炎症的机制。gm - csf此外充当一个积极的反馈循环,它能增强IL-23从抗原递呈细胞的合成,从而进一步维持T的激活和成熟H17细胞(35]。
历史上一直将其视为一个CD4女士+T细胞介导的自身免疫性疾病。然而,CD8的频率+T细胞是比T辅助细胞发炎斑块,和CD8+T细胞在斑块显示寡克隆扩张,脑脊液和血液,这表明他们有致病作用,女士。细胞毒性T细胞破坏髓鞘perforin-granzyme机制,导致其他自身抗原的释放和环vitiosus继续(23,36]。
调节性T细胞免疫调节过程中发挥了重要作用。基于诱导自身免疫过程由FOXP3基因突变引起的,这被认为有缺陷的Treg细胞也可能造成免疫病理过程的发展更常见的自身免疫性疾病。这个假设被证实。nTreg细胞可以促进自身免疫的感应他们的数量减少,其功能的分解,或者只是现实的应对autoreactive T细胞抵抗他们的免疫抑制活动(图2)。女士Treg细胞的作用是有争议的。虽然有报道称nTreg细胞频率降低病人[女士37,38),大多数的研究发现所观察到的类似的频率在健康个体39,40]。然而,一些功能研究使用在体外抑制化验记录缺陷Treg细胞从医学患者(40- - - - - -43]。的活动不足的原因可能是什么nTreg细胞医学患者?这可能是一个复杂的缺陷,如减少coinhibitory分子的表达(CLTA-4、TIM-3 TIGIT)膜,和足够的免疫抑制细胞因子的合成42,44]。在这种背景下,一个有趣的发现是由Schneider-Hohendorf et al。他们披露一个迁徙活动Treg细胞进入中枢神经系统受损患者复发缓和(RR-MS)[女士45]。
过继转移和损耗实验老鼠也提供了证据表明Treg可以控制运算单元的发展和严重性。,例如,在MOG-induced实验性自身免疫性脑脊髓炎的转移Treg细胞减少疾病严重程度和他们也能够抑制MOG-specific T细胞反应在体外(46]。在另一项研究中,在PLP-induced模型中,反向关联不同品系小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的磁化率与频率PLP-specific Treg细胞(47]。这些研究和其他表明Treg细胞影响易感性疾病模型的实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展。
B细胞不完整的血脑屏障。然而,一旦炎症已经开始,他们可以进入中枢神经系统。B细胞、浆细胞和myelin-specific检测到抗体活性脱髓鞘斑块和女士在地区的病人(女士48,49]。最近的研究已经确定了异位脑膜中类似生发中心的淋巴滤泡(50- - - - - -52]。无性繁殖系地扩大B细胞,可能起源于脑膜,可能迁移到薄壁组织和参与中枢神经系统损伤。然而,其他的没有确认结果(53),因此毛囊的作用仍存在争议。
颅内免疫球蛋白的合成通常是寡克隆;准确的目标抗原的抗体,然而,仍然难以捉摸23,54,55]。抗体会导致脱髓鞘的opsonisation髓吞噬作用或通过补体激活。除了抗体生产、B细胞有几个antibody-independent功能。包括抗原表示,T细胞激活和生产的效应细胞因子所反映的引入anti-CD20单克隆抗体的治疗MS患者(见后)。
最终,在之前的十年间,一些作者发现NK细胞缺陷女士,然而,不知道他们是否负责疾病或只是次要的发展反映了正在进行的免疫病理过程(35]。
直到最近,视neuromyelitis(动),也称为德维克的疾病或德维克的综合症,被认为是多发性硬化的一种变体。现在,它代表了一个独立的疾病,一个人自身的免疫系统攻击视神经和脊髓(32]。虽然炎症也会影响大脑,但病变不同于观察到不同于标准的女士,女士的攻击并不由免疫系统的T细胞,而是由抗体针对水通道蛋白4 (AQP4),蛋白质在星形胶质细胞的细胞膜。然而,随着抗体属于IgG1类,其生产需要T细胞(56,57]。此外,Varrin-Doyer等人带来了证据表明T细胞动病人流落到完整的AQP4或AQP4肽(56]。
水通道蛋白4作为一个跨细胞膜通道运输水(58,59]。在星形胶质细胞围绕BBB的过程,一个系统负责阻止血液中的物质进入大脑。目前未知抗体如何导致脱髓鞘。然而,诱导动似乎解决了。最近,一些论文发表指示的存在结构同源性和水通道蛋白之间的大幽门螺杆菌(60),大肠杆菌水通道蛋白Z (61年),而perfringens梭状芽胞杆菌腺苷triphosphate-binding磁带(ABC)转运体通透酶(56)和水通道蛋白4,分别。
主要细胞渗透动病变是中性粒细胞,病变的细胞几乎没有招聘女士和激活可以介导il - 6,引发,g - csf。这些细胞因子水平升高的脑脊液(CSF) (62年)以及IL-17 [63年]。
β干扰素(IFN -β),它被用于治疗MS,不得动治疗处方。不仅存在不应对治疗的患者,但此外,干扰素-β引发严重的复发和加重的疾病在其中的一些64年,65年]。没有治疗动。目前硫唑嘌呤、强的松、利妥昔单抗、环磷酰胺、甲氨蝶呤、米托蒽醌,霉酚酸酯,静脉注射免疫球蛋白、血浆置换联合或交换一直用于治疗。然而,最近,它表明,生物制剂可能是一些好处在改善病人的临床状态。新单克隆抗体、aquapuromab开发也绑定到AQP4,然而不同抗原表位的自身抗体。他们依恋AQP4防止致病性自身抗体绑定到他们的目标,因为位阻,防止其致病性的活动。Aquaporumab激活补体系统,和杀手(K)细胞,防止潜在的损害的靶细胞结合(66年]。
4所示。生物治疗多发性硬化症
更好的理解底层机制女士发现其反映在各种免疫治疗药物的发展。第一个生物剂用于治疗干扰素-女士β(1993),其次是glatiramer-acetate、单克隆抗体,fty - 720等。他们每个人的影响正在进行的immunopathogenic进程不同,试图重建一个先前的生理状态(表1)。然而,必须要强调的一点是,没有一个达到目标;所有改善治疗患者的临床状态;没有人治愈。
4.1。第一行药物治疗
β干扰素是一种细胞因子与更多的免疫调节特性。它会使表达HLA二类分子抗原呈递细胞(apc),导致降低肽表示T细胞。相反,它移植PDL-2抑制分子的表达,而当与PD1膜受体的T细胞,诱导细胞凋亡。干扰素-β还能抑制巨噬细胞的增殖,导致减少他们的数量所以autoreactive T细胞的活化。此外,干扰素,β减少的轮回激活T细胞的差别在中枢神经系统对这些VLA-4粘附分子,这是至关重要的膜结合VCAM-1伴侣的内皮细胞(67年]。
干扰素-β也影响Treg细胞的活动。它移植数量GITR受体的配体树突细胞的细胞膜。之间的交互GITR Treg细胞和GITR-ligands树突状细胞诱导Treg淋巴细胞的增殖,其次是增加它们的数量和更积极的抑制活动。Treg细胞的增殖是通过其他干扰素的效果,进一步支持β;它还会使CTLA-4分子的数量,抑制Treg细胞活动。这样,他们更容易刺激细胞因子,特别是- 2,这是他们基本的自我平衡的细胞因子(68年]。这些实验的结果发现了干扰素-β女士nTreg功能受损患者的治疗被证明是逆转41,69年]。
Glatiramer醋酸(GA)属于第一家族的药物用于治疗女士是一个随机发现的四个氨基酸聚合物髓磷脂碱性蛋白,即L-glutamic酸、赖氨酸、丙氨酸、酪氨酸。通用航空活动的机制可能是基于一个封锁凹槽HLA分子。然而,似乎GA赋予免疫调节特性。证明了诱导,如干扰素-β生产IL-1Ra, il - 1的天然抑制剂,导致抑制促炎的活动。此外,单核细胞/巨噬细胞在GA活动产生更少的il - 1、TNF,最有效的促炎细胞因子和白介素,支持幼稚T细胞的分化的细胞因子TH(图1子集1)。相反,它会增加免疫抑制il - 10的合成(70年]。或许有人认为,GA-activated T细胞进入中枢神经系统和发展他们的抗炎和神经活动(71年]。GA Treg细胞的支持也抑制活动upregulation coinhibitory分子TIGIT和TIM-3 [42,44,72年]。像用干扰素治疗β与GA,导致逆转nTreg细胞功能受损(73年]。
4.2。二线药物治疗。女士
患者不良反应的标准免疫调节治疗被认为是治疗由natalizumab和FTY720二线治疗。
Natalizumab是人性化单克隆抗体对细胞粘附VLA-4分子,其α4链(VLA-4属于beta 1整合蛋白:α4 /β1)。VLA-4位于细胞膜的T细胞和其合作伙伴分子VCAM-1脑内皮细胞的细胞膜。这样,natalizumab阻止了轮回的激活T细胞进入中枢神经系统,因为他们不成功坚持内皮细胞;宏观上,这一效应natalizumab视为淋巴球增多。natalizumab调节性T细胞不受影响;它的影响无论是数量还是函数。Natalizumab也减少了树突状细胞的数量在大脑的血管周的环境,表明其活动不限制自己只T细胞(74年]。
对一些病人来说,中止natalizumab治疗导致疾病复活。受试者复发或磁共振成像(MRI)在治疗后恶化停止治疗期间有温和的外周淋巴细胞增加。此外,病人携带变异基因编码的一种蛋白激酶相关凋亡减少效率(rs2498804T)降低淋巴球增多和疾病的风险更高复活75年,76年]。
Natalizumab疗法可能与渐进多焦点的脑白质病(PML),一个潜在的威胁生命的并发症。PML被认为是由约翰·坎宁安病毒再活化(JCV),主要在免疫抑制的设置(77年]。其病理活动结果在少突细胞的破坏78年]。natalizumab的其他并发症治疗虹膜的感应(免疫重建炎性综合症),也被称为“免疫恢复综合症。“这是观察到的一些免疫抑制病人康复在他的免疫系统开始恢复然后响应之前获得的机会性感染和压倒性的炎症反应,矛盾使感染的症状恶化[78年,79年]。Treg细胞,诱导,而不是自然的,可能参与虹膜感应因为不适当的诱导条件。然而,natalizumab持有它的位置在多发性硬化症的治疗医生认为病人的风险开发PML或虹膜,当他/她以前的免疫抑制治疗和积极考虑anti-JVC抗体。
FTY720(fingolimod) myriocin的导数,一种真菌代谢物的中药Iscaria sinclarii,是一个批准的其他二线immunomodulating药物治疗,这是一个结构模拟细胞内磷酸化的鞘氨醇鞘氨醇激酶2在活的有机体内。Fingolimod施加其影响通过模仿鞘氨醇1-phosphate (S1P)和绑定四个五S1P受体淋巴细胞结果。差别的掩饰和长期对这些没有来自S1P受体信号,CD4细胞+和CD8+T细胞和B细胞无法出口从次级淋巴组织,导致显著降低这些细胞的外围,他们减少了炎症的招聘网站。大约有80%的淋巴细胞经历这个可逆封存fingolimod 3 - 5小时后应用程序(80年,81年]。
fingolimod数据影响调节性T细胞是矛盾的。有报道声称,它支持他们的扩散和免疫抑制活动虽然它产生这些影响的机制不报道80年]。fingolimod的积极影响Treg细胞似乎是由临床经验为中止治疗会导致复发和感应的症状类似于虹膜(82年,83年]。它可以表明停止fingolimod治疗结果也减少Treg细胞免疫抑制活动,随后效应T细胞的活化。
在其他网站上,也有报告显示fingolimod减少Treg细胞活动。fingolimod的方式会使Treg免疫抑制可能是基于阻塞IL-2-induced扩张,这对他们是必不可少的在活的有机体内免疫抑制活性(8,84年]。然而,临床经验与上述疾病的复发后fingolimod中止不支持这些结果,或临床前实验的结果并不总是需要与这些药物用于真正的治疗的患者。它提醒的事件从2006年superagonistic单克隆抗体anti-CD28应用于4志愿者。抗体支持扩大Treg细胞与小鼠在临床前测试;然而,志愿者,他们诱导细胞因子风暴和临床症状严重威胁着他们的生活85年]。
4.3。女士新兴生物制剂治疗
过去十年间的发展带来了新的生物制剂,可以调节疾病过程,女士,我们现在很多的见证试验来验证他们的行动模式,福利,和不良反应。其中有小说单克隆抗体(mAb),尤其是anti-CD20 anti-CD52, anti-CD25。
Anti-CD20单克隆抗体结合的激活B细胞和补充系统或杀伤细胞,它们摧毁。减少B细胞的基本原理(和其他自身免疫性疾病)女士治疗是基于他们的其他功能,不仅与生产的抗体。B细胞属于抗原递呈细胞”。他们表达HLA二类分子,吞没了蛋白质抗原,之前绑定到他们的免疫球蛋白受体,随后处理和绑定到他们的凹槽。“HLA-molecule -肽”的表示复杂的T细胞遵循并靠接受costimulatory信号,T细胞被激活(86年,87年]。B淋巴细胞破坏,anti-CD20马伯减少他们的数量,所以表达下调与autoreactive T细胞的能力,从而导致自身免疫过程的衰减。同时,细胞因子在微环境变化感应和扩张的支持Treg细胞(20.,88年,89年]。为什么CD20分子选择?答案是相对简单的:CD20表达在B细胞谱系的前B细胞阶段的记忆B细胞阶段,但不是在浆细胞(90年]。
有三种不同类型的anti-CD20马伯:利妥昔单抗,ocrelizumab, ofatimumab。美罗华和ofatumumab摧毁B淋巴细胞补体系统的激活,而ocrelizumab (ADCC),由依赖抗体的细胞毒性更有利,因为没有促炎的碎片补体激活的结果。此外,创造了巨噬细胞凋亡的身体立即吞没,也没有任何炎症诱导的迹象(91年]。
其他两个单克隆抗体已进入临床试验:阿仑单抗,daclizumab。阿仑单抗(Campath-1H)是mAb-recognising CD52, T和B淋巴细胞的分子表达,自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞、单核细胞、粒细胞,然而,不是造血的前兆。的生物作用CD52似乎参与细胞的激活,至少在T淋巴细胞。结果表明:CD52交联引发他们的激活诱导的类似细胞内酪氨酸磷酸化事件受雇于T细胞受体介导的信号。此外,CD52可以作为costimulatory分子参与Treg细胞的诱导92年,93年]。
阿仑单抗治疗产生非常迅速,几乎完全耗尽CD52-bearing循环,细胞介导的ADCC [94年,95年]。耗尽后,重新的免疫细胞发生不同。三个月内单核细胞恢复正常价值;B细胞计数回到基线数据也三个月,然后甚至增加到大约124%的预处理的水平(91年]。B细胞数量的增加是紧随其后的是浓缩在调节性T细胞。T细胞计数恢复要慢得多,CD4的损耗+细胞持续平均61个月和CD8的+分别细胞为30个月。B细胞数量的迅速崛起可能解释的倾向alemtuzumab-treated开发一些自身免疫性疾病,患者的甲状腺机能亢进和自身免疫性血小板减少症属于最严重的(96年,97年]。
阿仑单抗治疗的患者复发缓和形式的疾病的风险显著降低复发和积累的残疾,这表明,它不仅可以减少疾病活动由于免疫cell-depleting效应,但是也可以执行其他积极的效果。真的,它证明了在autoreactive T细胞诱导神经营养因子的生产提供中枢神经系统神经保护效应。高斯集团等人表明,淋巴细胞来源于alemtuzumab-treated MS患者增强产生大量的脑源性神经营养因子(BDNF)和睫状神经营养因子(据)抗原刺激后髓磷脂碱性蛋白(MBP) (98年,99年]。
Daclizumab是一个结合的人性化单克隆抗体- 2受体的alpha-chain (CD25),从而有效地阻止它的高亲和性的形式的形成。因为高亲和性受体- 2信号促进活化T细胞的扩张在体外daclizumab被设计作为一个治疗,有选择性地抑制t细胞激活和获得批准作为附加标准免疫抑制治疗方案在肾移植急性同种异体移植物排斥反应的预防。根据其作用机理,daclizumab代表T-cell-mediated的理想治疗自身免疫性疾病,随后测试治疗炎症性葡萄膜炎和女士,它显著地抑制靶器官炎症。后来的研究机制的行动导致一个惊喜,而女士;而不是抑制t细胞增殖和细胞因子的生产,这是显示它已经扩大,激活免疫调节CD56明亮的NK细胞,获得大脑实质并杀死了自体激活T细胞(One hundred.,101年]。
最终,对淋巴细胞的作用的诱导和MS的治疗,还应该提到一个可能诱发和扩大病人自身的Treg细胞在体外并随后恢复病人(102年]。Treg细胞可能会阻止启动自身免疫反应和抑制建立autoreactive效应细胞的功能。系统成功测试模型的实验性自身免疫性脑脊髓炎的女士的研究披露,转让MBP-reactive Treg细胞阻止疾病在免疫前和预防复发后,管理疾病的发作。相关的效应被认为只有当髓鞘抗原Treg细胞转移,但不是多克隆Treg细胞(46,103年]。这可能代表一个障碍可能使用Treg治疗MS,相关抗原显示不是很好。
5。实验室免疫学和临床实践
近年来,我们的见证大幅增加我们的知识在特定的免疫病理过程,女士已反映在一个更好的和更有效的治疗,我们概述了不久之前的段落。然而,仍有一个问题,实验室指标应该纳入考虑当医生考虑什么类型的女士将最适合一个特定的病人治疗。跟踪特定的人群外周血T细胞及其子集的肯定告诉医生对治疗免疫系统的反应。例如,CD56的扩张程度明亮的NK细胞和T细胞的比率下降CD56(靶细胞)明亮的NK细胞(如效应细胞)可能是一个有用的生物标志物指示daclizumab治疗反应。然而,我们目前的知识,辅助T细胞的可塑性子集和再分化的能力从一个到另一个子集(例如,TH2 TH1,等等)。104年将使我们更加关注细胞因子。如果一个概要文件更偏向促炎细胞因子在抗炎的费用,这将表明,病理过程更加密集和治疗是低效率的。例如,抗炎il - 10之间的比例和促炎的il - 12与疾病有关的活动,例如,如果患者对干扰素-β治疗,il - 10白介素比例增加(105年]。
一些粘合剂的监测水平和costimulatory分子(VLA-4, LFA-1, VCAM-1、CTLA-4 TIM-3)遵循相同的目标。例如,如果一个患者对干扰素-女士β治疗,他/她的水平在外周血粘附分子减少(105年]。如何对待它,当改变治疗,应该使用药物组合是否仍在医生的自由裁量权。此外,女士不是一个统一的疾病;相反,它有自己的优势的基础上的细微差别免疫病理过程的一种类型,它流行不同的女士在每一个病人。显然,我们理解底层机制和它们之间的联系,更多的基础研究将有助于医生的决定。
的缩写列表
| ADCC: | 锁定细胞介导细胞溶解 |
| APC: | 抗原递呈细胞 |
| BBB: | 血脑屏障 |
| BLIMP-1: | B-lymphocyte-induced成熟蛋白质 |
| 巨细胞病毒: | 巨细胞病毒 |
| CTLA: | 细胞毒性T淋巴细胞抗原 |
| DC: | 树突细胞 |
| 运算单元: | 实验性自身免疫性脑脊髓炎 |
| EBV: | 巴尔病毒 |
| FOXO: | Forkhead盒子啊 |
| 具体: | Forkhead盒P |
| GITR: | 激素性肿瘤坏死因子受体论基因 |
| gm - csf: | 集落刺激因子 |
| 移植物抗宿主病: | 移植物抗宿主反应的疾病 |
| 乙肝病毒: | 乙型肝炎病毒 |
| HLA: | 男人的主要组织相容性复合体 |
| HSV: | 单纯疱疹病毒 |
| 干扰素-β/干扰素-γ: | 干扰素β/γ |
| IL: | 白介素 |
| IL-1Ra: | 白介素1受体拮抗剂 |
| IRF4: | 干扰素调节因子4 |
| 马伯: | 单克隆抗体 |
| MBP: | 髓鞘碱性蛋白 |
| MOG: | 髓鞘少突细胞抗原 |
| NK: | 自然杀伤细胞 |
| 帕金森病: | 程序性死亡 |
| PLP: | 含蛋白脂质蛋白 |
| STAT5: | 信号传感器和转录激活5 |
| 识别: | t细胞受体 |
| TIGIT: | t细胞搞笑和ITIM域 |
| 蒂姆: | t细胞免疫球蛋白粘蛋白的蛋白质。 |
承认
这项研究是由教育部的研究项目斯洛伐克VEGA 1/0810/12。