文摘
脂肪组织是承认作为一个内分泌器官释放生物活性的因素称为发病。Visfatin最初认定为小说adipokine样活性属性在老鼠身上。这个adipokine以前描述相同的两个分子,即前b细胞colony-enhancing因素(PBEF)和烟酰胺酶phosphoribosyltransferase (Nampt)。增强循环visfatin / Nampt水平已报告在代谢性疾病,如肥胖和2型糖尿病。此外,visfatin / Nampt循环水平与系统性炎症的标志物。在心血管疾病中,visfatin / Nampt最初提出临床动脉粥样硬化的标志,内皮功能障碍,血管损伤,一个潜在的预后价值。然而,除了代理临床标记,visfatin / Nampt是一个活跃的球员促进血管炎症,和动脉粥样硬化。Visfatin / Nampt影响细胞因子和趋化因子的分泌,巨噬细胞生存,白细胞招聘由内皮细胞,血管平滑肌炎症和斑块不稳定使这个adipokine发展的积极因素和动脉粥样硬化的进展。进一步的研究需要充分了解调解机制的细胞行为adipokine和更好地描述因素调节visfatin / Nampt表达和释放所有这些病理情况。只有这样,我们可以得出这样的结论是否visfatin / Nampt代谢疾病疾病治疗的目标。
1。介绍
脂肪组织(在)不再被认为是triglyceride-storing仓库但真正的内分泌器官,合成和分泌多种多样的生物活性因子,称为发病。这些发病可以局部脂肪组织内,还会影响遥远的器官或组织通过其释放到体循环。发病包括细胞因子和趋化因子,如肿瘤坏死因子(TNF)白细胞介素(IL)或单核细胞趋化蛋白1 (MCP) 1,血管活性的凝血因子,如血管紧张肽原或纤溶酶原激活物inhibitor-1, (PAI-1),更具体地说由脂肪组织分泌的蛋白质,如瘦素和脂联素。在过去的年里,发病的发病明显增加了小说如visfatin / Nampt,抵抗素、组织apelin或dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)和其他很多1- - - - - -4]。
发病表现出广泛的功能包括食物摄入量和体重的调节体内平衡,胰岛素敏感性,繁殖,免疫,炎症,或血管内稳态4,5]。在肥胖和2型糖尿病,是一种不平衡adipokine生产一直在本地与炎症、胰岛素抵抗的发病,但也有慢性系统性炎症、心血管疾病、和内皮功能障碍6]。发病的代谢疾病,不仅是关键调解人之间复杂的相声在与其他胰岛素敏感器官如肝脏,骨骼肌,本身,而且对心血管系统产生影响。因此,在过去的几年,有一个日益增长的兴趣在发病的潜在作用生物标志物的低度炎症和metabolic-related心血管并发症。在本文中,我们将特别关注adipokine visfatin / Nampt及其对心血管系统(CV)的影响。
2。Visfatin / Nampt: Adipokine和超越
2005年,时代等人首先描述visfatin作为adipokine老鼠表现出胰岛素类似的属性(2]。然而,预期最初出现的小说adipokine很快钝化时作者必须收回他们的论文由于缺少的再现性低血糖症的属性(5]。Visfatin被发现与前b细胞colony-enhancing因素(PBEF),先前描述的细胞因子促进成熟早期B-lineage前体细胞(6]。
visfatin指内脏脂肪,因为它最初建议visfatin生产的主要是内脏脂肪和皮下脂肪相比在老鼠和人类(2]。然而,其他组织后报告了类似visfatin水平在人类皮下和内脏脂肪组织(7,8]。重要的是,visfatin也见于其他脂肪仓库如血管周的和心外膜脂肪9,10),它可能会发挥旁分泌心血管效应将进一步讨论。在脂肪组织中,visfatin不仅是由脂肪细胞合成和释放也由炎症细胞、激活巨噬细胞,其渗透在明显增加与肥胖的关系(11]。
Visfatin显示内在酶活性作为烟酰胺phosphoribosyltransferase (Nampt),在2002年被报道Rongvaux et al。12]。在哺乳动物中,细胞内Nampt催化救助途径导致的病原反应一步合成的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),一个重要的辅酶在多个细胞氧化还原反应(13,14]。更具体地说,Nampt综合烟酰胺单核苷酸(NMN能否)和焦磷酸无机凝烟酰胺和5-pyrophosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP)。在第二个步骤中,NMN能否转化为NAD的烟酰胺单核苷酸adenylyltransferase (Nmnat) [14]。
在哺乳动物中,两种亚型的Nampt已经描述。细胞内Nampt (iNampt)中起着重要的作用在维护NAD-dependent酶的活动,是参与调节细胞代谢营养供应,成熟和细胞生存14- - - - - -17]。相反,其他同种型,细胞外Nampt (eNampt),由不同的细胞(分泌18]。在本文中,我们将主要关注eNampt interorgan这同种型可能代表一种中介的相声。
在当前的文献,我们发现朦胧地条款visfatin / Nampt PBEF指这adipokine。根据雨果基因命名委员会(HGNC)和老鼠基因命名委员会(MGNC)的官方命名基因和蛋白质Nampt [19]。然而,由于Nampt活动并不总是协调visfatin / Nampt效果,我们将雇用visfatin / Nampt整个审查。
在过去的几年,visfatin / Nampt确实出现了多方面的和无所不在地表达分子施加多个生物行为超出了脂肪组织(20.,21]。事实上,在脂肪细胞中,visfatin / Nampt表示在一个广泛的细胞类型的免疫系统,软骨细胞,羊膜上皮细胞等(11,22,23]。1994年,Samal等人最初提供定性的证据visfatin表达溶菌产物从人类的心,胰腺、肝脏和骨骼肌在mRNA水平(6]。最近,visfatin蛋白表达人类肌母细胞(据报道24)和人类肝细胞,分泌visfatin积极(25]。此外,肝脏和骨骼肌visfatin表达式进一步证实了其他研究[26,27),提高的可能性,这些器官可能的潜在来源visfatin等离子体水平,从而导致代谢interorgan相声。
3所示。循环Visfatin / Nampt炎症的生物标志物,和心血管疾病
3.1。肥胖、2型糖尿病和代谢综合征
肥胖和2型糖尿病代表两个独立atherothrombotic炎症性疾病的危险因素。在代谢疾病,大多数研究报道visfatin / Nampt循环水平升高在不同临床条件下,如肥胖、2型糖尿病和代谢综合征代表atherothrombotic炎症性疾病的独立危险因素(28,29日]。然而,回顾了别人,有冲突的结果在不同的报告研究visfatin / Nampt水平的变化在这些疾病中,循环visfatin / Nampt水平被发现修改的,甚至低于健康对照组(29日,30.]。然而,在过去的几年,一些研究已经建立了积极的联系增强循环visfatin / Nampt水平和动脉炎性疾病,因此支持角色visfatin心血管并发症的潜在生物标志物代谢紊乱。
在过去几年,visfatin / Nampt内皮功能障碍已被建议作为一个标记,一个初始和动脉粥样硬化的发展过程中关键的一步(31日]。在2型糖尿病患者,据报道很强的相关性之间visfatin / Nampt水平和血管内皮功能受损决定肱动脉血流介导扩张(FMD)和肌酐清除率(32]。虽然在后面的工作中,没有发现协会之间的炎症标记物,如高敏c反应蛋白(hsCRP)和纤维蛋白原,也与动脉粥样硬化、评估的评估内膜中层厚度(IMT),所以作者认为visfatin / Nampt更可能不是代理炎症和动脉粥样硬化的标志。此外,Uslu等人已经发现2型糖尿病患者显示增强循环visfatin水平积极与增强内皮功能障碍的标志半胱氨酸的水平。令人惊讶的是,这项工作找不到visfatin之间的正相关水平在2型糖尿病患者和不对称dimethylarginine (ADMA),主要的内源性内皮一氧化氮合酶的抑制剂(以挪士)33]。同型半胱氨酸已被建议作为一个中间因素内皮功能障碍与肾功能之间的关系(34]。
在代谢综合征和2型糖尿病患者,有人建议,增强visfatin / Nampt水平与先进的颈动脉动脉粥样硬化有关,估计是这个动脉内中膜厚度(IMT) (35,38]。事实上,Kadoglou等人提出了visfatin / Nampt循环水平作为一个先进的2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的标志。在病态肥胖患者心外膜脂肪厚度由超声心动图评估有关增强visfatin / Nampt和纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)水平以及内脏肥胖36]。
相反,一些学者认为高visfatin / Nampt水平,而不是描绘变化在动脉粥样硬化过程中更有可能反映出变化的系统性炎症患者的肾和心血管疾病。因此,在接受血液透析的患者,visfatin / Nampt与高敏c反应蛋白水平(hsCRP),被认为是最有力的预测因子之一动脉粥样硬化和血管死亡,但不是与动脉粥样硬化的其他参数如ADMA水平,主动脉脉搏波,肱指数在脚踝的压力,或腹主动脉壁钙化的比例(45]。在这条线,Visfatin / Nampt表达式是调节循环血液中单核细胞从肥胖2型糖尿病患者比非糖尿病的肥胖病人(50),这表明增强visfatin / Nampt表达可能与2型糖尿病有关,而不是肥胖。相反,冲电气et al。51)报道,血清visfatin / Nampt积极与炎症标记物水平,独立于胰岛素抵抗状态。因此,visfatin / Nampt水平变化的意义更准确地代谢疾病仍有待解决。然而,很明显,visfatin / Nampt水平呈正相关的一系列炎症条件下,独立于其他潜在的代谢的影响。因此,血清visfatin / Nampt水平呈正相关,循环炎症标记物,如il - 6、CRP, MCP-1 [40,45,51]。
3.2。慢性肾脏疾病
糖尿病是主要的风险因素的开发和进展慢性肾脏疾病(CKD) [52,53]。CKD患者,visfatin / Nampt水平积极与可溶性的标记内皮功能障碍如血管、细胞间,黑素瘤细胞粘附molecule-1 (VCAM-1, ICAM-1, MCAM-1 resp。) (43,44]。visfatin / Nampt水平和血管内皮功能的关系在CKD不仅仅是描述性的,但也可能有功能的影响,因为visfatin / Nampt水平消极与内皮功能估计(手足口病)在肱动脉血流介导性舒张包括或肾小球滤过率(GFR) [41,42]。事实上,肾移植术后内皮功能的改善与减少循环visfatin / Nampt水平[46]。
3.3。多囊卵巢综合征
Visfatin / Nampt最近提出的候选人在内皮功能障碍的发病机制在多囊卵巢综合症(PCOS),主要的雄激素过多症的女性(39]。多囊卵巢综合征的特点是肥胖、胰岛素抵抗和内皮功能障碍。之前它已经被提出,PCOS发病与一个不正常的分泌模式相关联。在这方面,增强visfatin / Nampt水平和表达在PCOS(曾被报导过8,54]。有趣的是,增强visfatin / Nampt水平已经与降低肱动脉血流介导的血管舒张PCOS患者和显著预测内皮功能受损(39]。类似描述的2型糖尿病患者Takebayashi等人visfatin / Nampt水平没有与炎症标记物hsCRP或颈动脉IMT。
3.4。子痫前期
子痫前期是妊娠高血压疾病和心血管疾病(CVD)的风险增加有关在以后的生活中,是孕产妇和胎儿死亡率和发病率的主要原因在怀孕55]。子痫前期股价心血管与代谢综合征危险因素如亚临床炎症、胰岛素抵抗和肥胖。因为visfatin / Nampt水平增强在所有这些病理条件下,一些团体旨在确定visfatin / Nampt可能导致子痫前期。因此,不同的团体有报道增强孕产妇visfatin / Nampt preeclamptic患者的血清水平相比,他们与怀孕的控制(37,56,57]。此外,法绍尔等人也发现之间的正相关性visfatin / Nampt血清浓度与年龄、血压、肌酸酐,游离脂肪酸(FFA)和炎症标记物的il - 6和c反应蛋白(37]。相反,其他组表明visfatin的表达减少,proangiogenic因素,可能与子痫前期的发病机制有关。因此,胡锦涛等人报道,产妇血浆visfatin / Nampt水平下调女性轻度子痫前期和更高程度上女性重度子痫前期(58]。在这条线,它已经被金等人最近报道,在胎盘活检visfatin / Nampt表达减少胎盘visfatin / Nampt水平相比从血压正常的女性59]。在子痫前期胎盘灌注减少是一个初始事件,启动一系列事件导致血管功能改变和高血压。因此,减少胎盘perfusion-induced内皮功能障碍被建议作为原因导致进步的血管收缩,高反应性,放松子宫受损弓状动脉(60]。然而,它最近证明,胎盘灌注受损并不负责visfatin / Nampt感应机制在子痫前期56]。Ognjanovic等人已经证明visfatin / Nampt也是本地胎儿膜中表达和分泌的人类胎盘和羊膜上皮细胞的分泌增加促炎反应刺激如脂多糖(LPS)和il - 1β(23]。另一方面,外生visfatin管理局/ Nampt人类胎儿膜导致炎性细胞因子如il - 1的增加β肿瘤坏死因子-,il - 6 (23,61年]。Visfatin / Nampt也阻止了放线菌素D-induced细胞凋亡,因此建议Visfatin / Nampt防止细胞凋亡的保护作用引起的慢性膨胀,劳动,或胎盘感染61年]。因此,加强visfatin / Nampt水平是否有害因素促进胎盘内皮功能障碍,导致子痫前期或者,如果相反,是一个有利因素预防炎症条件下细胞凋亡,促进血管生成在胎盘,或如果它只是一个生物标志物,仍然是一个悬而未决的问题(62年]。
3.5。急性冠脉综合征
提出了增强循环visfatin / Nampt水平与动脉粥样硬化斑块的发展,从而提出了visfatin / Nampt作为动脉粥样硬化的标志由几组(35,40]。它被描述在冠状动脉疾病(宾馆),特别是在急性冠脉综合征,循环炎症标记物如il - 6和MCP-1积极与visfatin / Nampt水平[40]。患者的冠状动脉疾病(CAD)和急性心肌梗死之间积极联系visfatin / Nampt表达式,建立了不稳定的动脉粥样硬化病变63年]。有趣的是,另一个之间的正相关关系已经建立visfatin / Nampt表达式心包的和periaortic脂肪和冠状动脉动脉粥样硬化(64年),支撑不仅流传,而且血管周的visfatin / Nampt可能产生重要的旁分泌作用促进动脉粥样硬化病变的发展。更高的表达visfatin / Nampt被发现不仅在动脉粥样硬化斑块内的平滑肌64年)而且在泡沫细胞不稳定斑块的患者遭受急性心肌梗死(63年]。因此,它提出了visfatin / Nampt内定位病变可能与动脉粥样硬化斑块不稳定(63年]。在这条线,玉等人最近描述了visfatin / Nampt水平调节流通中的一个st段抬高心肌梗死病人肝素),最急性心肌梗死。此外,作者发现增强visfatin / Nampt表达式在巨噬细胞中冠状动脉斑块破裂。这些结果支持假设leukocytes-derived visfatin / Nampt可能在冠状动脉斑块破裂的发病机制中发挥作用。重要的是,这群曾提出,增强循环visfatin / Nampt水平与相关动脉的闭塞(IRA)和循环(hsCRP水平48和与心肌损害的程度49]。的大量证据,visfatin / Nampt出现相关分子促进斑块不稳定和断裂在不同类型的急性冠脉综合征。
3.6。脑血管疾病
Visfatin / Nampt也提出了扮演一个角色在脑血管疾病(65年]。因此,陆等人证明了等离子体visfatin / Nampt中国人口的增加缺血性中风患者和与这些病人(hsCRP水平47]。在这条线,它最近提出,老化减少细胞内visfatin / Nampt表达小鼠大脑,同时增加visfatin / Nampt循环血浆水平,和大脑中可能导致内皮功能障碍66年]。
3.7。Non-metabolic慢性炎症性疾病
上下文中的其他non-metabolic慢性炎性疾病的特点是系统性炎症反应增强visfatin / Nampt另外报告水平。因此,visfatin / Nampt循环水平增强在骨关节炎(67年,68年)、克罗恩病和溃疡性结肠炎(20.,69年]。此外,在急性肺损伤(ALI)患者,visfatin / Nampt目前被认为是这种疾病的生物标志物70年]。Visfatin / Nampt似乎也发挥作用等几种类型的感染败血症(71年)或子宫内感染(绒毛膜羊膜炎)61年,72年]。此外,visfatin / Nampt也可能有至关重要的作用在增强visfatin以来自身免疫性炎症/ Nampt水平在银屑病(已报告53),类风湿性关节炎(RA) (43),炎症性肠病(IBD)。有趣的是,visfatin / Nampt已被确定为一本小说“普遍慢性炎症的标志”的RNA调节单核细胞来自患者外周血的这三种慢性炎性疾病,它允许歧视慢性炎症患者和健康对照组mRNA表达水平(73年]。
在RA,它提出了visfatin / Nampt炎症可能是一个强有力的中介(67年]。然而,Senolt等人提供的证据之间存在一种正相关的血清水平visfatin / Nampt和B细胞在类风湿性关节炎,总数超过活动的疾病(74年]。事实上visfatin / Nampt水平和利妥昔单抗治疗后B细胞数量减少。
牛皮癣患者,推测visfatin增强水平可能导致动脉粥样硬化和血管并发症常见的并发症中发现这种疾病(75年]。类似地,有人建议,促炎和基质降解活动visfatin RA的上下文中报道的67年)可能有助于提高这些患者的心血管疾病的风险(76年]。然而,增强visfatin水平和心血管疾病之间的关系在这些炎性疾病需要进一步探讨。
鉴于所有这些研究,我们可以得出这样的结论:visfatin / Nampt调节,可能扮演一个角色在动脉粥样硬化和血管内皮功能障碍(表1)。但除了作为心血管疾病的标志,越来越多的证据支持一个角色visfatin / Nampt引发血管损伤的直接因素。在这里,我们将试图总结最相关的以前和最近的证据关于visfatin / Nampt直接行动在心血管系统(图1)。更具体地说,我们将关注visfatin / Nampt对扩散的影响,和血管细胞的血管生成,visfatin / Nampt炎症的影响,细胞外基质降解,最终细胞凋亡/细胞生存。
4所示。直接Visfatin / Nampt心血管行动
4.1。细胞增殖和血管生成
扩散的血管平滑肌细胞(VSMC)是动脉粥样硬化病变的发展的一个特点。重要的是,血管周的visfatin / Nampt可以作为生长因子在血管平滑肌细胞,促进细胞增殖在大鼠主动脉平滑肌细胞虽然Nampt酶活性(10]。Visfatin / Nampt作为球员出现在动脉粥样硬化病变的发展和发展直接促进平滑肌细胞增殖。
异常的血管生成现在被认为是在冠状动脉粥样硬化过程的特征和颈动脉疾病(77年]。在这方面,它也被描述visfatin / Nampt能促进内皮细胞增殖、迁移,形成毛细管浓度的方式在HUVEC [78年- - - - - -81年]。这些增殖效应visfatin / Nampt似乎调解,或至少部分介导的,由一个主分子在内皮细胞增殖和neovessel形成:血管内皮细胞生长因子(VEGF) [78年]。因此,visfatin / Nampt上调VEGF合成和分泌VEGF受体的表达,已提出了调节VEGF(血管生成行动78年,82年]。除了VEGF, visfatin / Nampt移植生产其他pro-angiogenic溶性因素,如纤维母细胞生长因子2 (FGF-2) MCP-1, il - 6,在内皮细胞(82年- - - - - -84年]。事实上,MCP-1和FGF-2也被确认为介质visfatin / Nampt-induced血管生成(82年,83年]。除了在体外研究中,血管生成活动visfatin / Nampt中演示体外和在活的有机体内方法(78年,79年]。因此,visfatin / Nampt能够诱导功能neovessels小鸡绒毛膜尿囊的膜的形成和鼠标人工基底膜塞(79年]。在这条线,它被描述的注入交付质粒含visfatin / Nampt改善肢体灌注在一只老鼠接受单侧下肢缺血(80年]。
此外,visfatin / Nampt增强了表达,蛋白质含量和基质金属蛋白酶的活性,MMP-2/9,这些酶通过降解细胞外基质,促进血管生成而降低自己的水平组织抑制剂,TIMP-1和2,分别78年]。visfatin影响矩阵改造将在下面更详细地讨论。
的前述的proangiogenic属性visfatin / Nampt的adipokine neovascularisation的潜在疾病治疗候选人必须克服限制血流供应,如缺血性中风或macrovascular外围肢体缺血。最近,金等人提出了visfatin / Nampt proangiogenic效应介导的诱导血栓素合成酶(TSA)和随后的酸2释放内皮细胞(HMECs和HUVECs) (85年]。作者更具体地证明visfatin / Nampt upregulation通过酸引发的2是负责visfatin / Nampt-induced血管生成的机制(85年]。
它最近提议visfatin / Nampt施加photothrombosis-induced缺血和神经保护作用在体外和在活的有机体内方法/模型[86年]。因此,杂合的visfatin / Nampt基因敲除小鼠(Pbef+ /−)比野生型小鼠(缺血性病变的显示更大的规模86年]。另一方面,visfatin / Nampt可能导致加剧血管生成导致缺血性心脏病,糖尿病,动脉粥样硬化,并可能因此出现作为一个小说药理治疗这种情况下的目标。
Visfatin / Nampt proangiogenic行动也促进肿瘤的生长。因此,循环visfatin / Nampt水平增强在一些恶性肿瘤如子宫内膜87年)、胃或直肠癌(88年,89年]。NAD酶活性的抑制是一个新兴的治疗策略,癌症治疗(25,90年]。在这种情况下,两个Nampt抑制剂,APO866(或FK866)和csh - 828,被用于临床试验NAD-depleting抗癌药物(91年,92年]。
Visfatin / Nampt增殖的影响并不局限于血管壁,因为Visfatin / Nampt也促进大鼠心脏成纤维细胞的增殖。心脏成纤维细胞的增殖和细胞外基质的过度积累代表心肌纤维化的基础。在体外刺激心脏成纤维细胞通过visfatin / Nampt需要一种蛋白激酶的激活/ PKB和MAPKs p38和物,但不是ERK 1/2 [93年]。皮拉伊等人所描述的,心脏overexpressing Nampt转基因小鼠心脏纤维化表现活跃。此外,重组和adenoviral Nampt交付增加扩散在体外在大鼠心肌细胞,由Nampt-blocking抑制抗体(94年]。考虑到visfatin / Nampt表达periadventitial和顶端心外膜脂肪组织(64年),最近的证据表明,它也由老鼠心肌细胞(分泌94年),不仅循环visfatin / Nampt而且visfatin / Nampt国产简历系统可以发挥不利作用促进心肌纤维化和重构。
4.2。炎症
越来越多的科学证据支持visfatin / Nampt可以直接促进血管炎症通过激活不同的细胞类型包括内皮细胞和血管平滑肌细胞。此外,visfatin / Nampt还可以通过其免疫调节特性有助于血管炎症免疫细胞(69年]。因此,visfatin / Nampt可以对单核细胞产生直接的行动。因此,visfatin / Nampt促进促炎细胞因子的合成和释放,如肿瘤坏死因子(TNF),引发周边单核细胞(63年]。此外,visfatin / Nampt促进巨噬细胞存活率(95年),这可能有助于保持血管炎症。
在人工培养的血管平滑肌细胞,我们组第一次证明visfatin / Nampt可以直接产生炎症的影响。因此,外源visfatin管理局/ Nampt激活ERK和NF - 1/2κB,导致增强表达的诱导一氧化氮合酶(间接宾语)96年]。伊诺是酶促炎症导致生产后续的过氧亚硝基形成特异表达。因此,伊诺诱导内皮功能障碍和血管损伤中扮演着重要角色在糖尿病血管并发症104年]。
另外一些报道认为visfatin / Nampt可以促进内皮细胞激活。在HUVEC, visfatin / Nampt激活炎症相关的转录因子NF -κB (82年,84年,97年)和促进细胞粘附分子的表达,如ICAM-1 VCAM-1或E-selectin [84年,97年),作为关键分子参与白细胞招募和早期proatherosclerotic事件(105年]。Visfatin / Nampt进一步上调一些细胞因子和趋化因子的释放内皮细胞,包括il - 6,引发或MCP-1及其假定的受体CCR2 (84年,98年),从而促进人类THP-1单核细胞内皮细胞的粘附98年]。MAPK ERK 1/2和p38以及PI3K和细胞内活性氧的生成,已经被提议作为负责任的分子引起的内皮细胞炎症visfatin / Nampt [97年,98年]。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶酶超氧化物anion-generating和促炎的内皮功能障碍[密切相关106年]。Boini等人提出了visfatin / Nampt诱发NADPH氧化酶的活化,增加超氧化物阴离子生产导致的微管网络中断gec和肾小球通透性增加101年]。类似地,visfatin / Nampt触发NADPH氧化酶亚基组装和激活通过脂质筏牛冠状动脉内皮细胞(107年),从而导致冠状循环内皮功能障碍。替代NADPH激活,有人建议visfatin / Nampt有害对糖尿病肾病的影响可能是由于部分intrarenal的激活肾素-血管紧张素系统(108年]。不适当的激活肾素-血管紧张素系统是涉及心血管疾病与慢性肾病有关。因此,据报道,visfatin / Nampt导致激活肾素-血管紧张素系统的移植肾素的表达水平,血管紧张素和血管紧张素I和II在剂量依赖性的方式培养的大鼠系膜细胞(108年]。
在另一个临床疾病如心肌梗塞,在STEMI更具体地说,visfatin / Nampt循环水平在巨噬细胞和单核细胞和胞内表达增强(109年]。因此,赵等人得出这样的结论:男性STEMI患者显示visfatin / Nampt表达在白细胞增加,这可能会加重动脉粥样硬化斑块的不稳定的发展109年]。有趣的是,周等人最近报道,visfatin / Nampt促进脂质积累主要通过过多的胆固醇吸收RAW264.7巨噬细胞和腹膜巨噬细胞与载脂蛋白e基因敲除小鼠,加速动脉粥样硬化的过程主要是通过调节巨噬细胞的表达清道夫受体A (SR-A)和CD36 [103年)(表2)。
4.3。细胞外基质
Adya等人报道,一方面visfatin / Nampt调节基质金属蛋白酶的表达和活性(MMP) -2/9和表达下调的表达这些基质金属蛋白酶的抑制剂如TIMP-1和2,单核细胞和内皮细胞(78年]。MMP-2和9中关键酶降解细胞外基质(ECM),从而促进动脉粥样硬化斑块易损性(110年]。
心肌纤维化是ECM的过度积累的结果。正如我们前面所提到的,visfatin / Nampt也可能导致心肌纤维化。因此,visfatin / Nampt不仅促进对大鼠心脏成纤维细胞增殖也上调mRNA表达和蛋白质含量的胶原I和II在这个细胞类型,导致增强的类型我和III胶原蛋白释放93年]。
Visfatin / Nampt也提出了促进肾纤维化、慢性肾病的一个典型特征。CKD的上下文中,visfatin / Nampt促进纤维化大鼠系膜细胞移植的合成等关键profibrotic分子转化生长因子-β1 (TGF -β1),PAI-1和I型胶原蛋白,从而增加心血管疾病的风险(111年]。这些结果提供的证据visfatin / Nampt小说因素促进心脏和肾纤维化是否直接移植胶原和基质金属蛋白酶分泌或间接导致纤维化的移植等经典纤维化介质的分泌TGF -β或PAI-1。
4.4。细胞生存/凋亡
有冲突的结果有关的角色visfatin / Nampt细胞生存和凋亡的调节。一方面,细胞内visfatin / Nampt过程中扮演着重要的角色在维护NAD-dependent酶的活性调节细胞新陈代谢(14- - - - - -17]。另一方面,细胞外visfatin / Nampt施加在几个心血管细胞凋亡效应和促进细胞生存。因此,它已经表明,visfatin / Nampt变弱细胞过氧化氢诱导细胞凋亡在人类内皮细胞(99年),大鼠VSMC [10),在两个鼠心脏成纤维细胞(93年和心肌细胞94年]。
一些工作建议visfatin / Nampt可以施加直接的心血管效应。在培养的小鼠心肌细胞发生缺氧复氧,visfatin / Nampt管理的复氧时,触发延迟细胞死亡,至少部分归因于延迟线粒体渗透性转换孔开放注射(mPTP药物)通过氧化应激。注射的mPTP药物是一个非特异性线粒体频道,开业的第一分钟的再灌注心肌细胞死亡的关键因素(112年]。小鼠心脏特定Nampt超表达提出了防止心肌损伤心肌缺血和再灌注(113年]。静脉管理visfatin / Nampt再灌注时减少梗塞大小的老鼠模型缺血再灌注(114年]。相反,皮拉伊等人报道,两个外生visfatin / Nampt和visfatin / Nampt超表达促进心脏肥大和[不良的心室重构94年]。
另一方面,细胞内Nampt活动被公认为发挥核心作用在平滑肌细胞细胞成熟和生存在体外(16,17]。Van der转向等人已经证明iNampt为了诱导成熟是至关重要的,防止过早衰老在人类VSMC [16,17]。
张等人报道,visfatin / Nampt淘汰赛(Pbef杂合的老鼠+ /−)受到photothrombosis,脑缺血模型,显示更严重的脑损伤和神经元变性与野生型小鼠相比86年]。脑缺血大鼠模型,Nampt超表达在大脑阻止神经元死亡115年]。因此,visfatin / Nampt可能代表一个有趣的药理工具来治疗心脏和来自缺血再灌注脑损伤。
重要的是,visfatin / Nampt促进巨噬细胞生存通过一种机制涉及释放il - 6 (95年]。此外,visfatin / Nampt还能抑制嗜中性细胞凋亡在临床和实验脓毒症(71年]。因此,visfatin / Nampt可以帮助保持细胞介导炎症在这adipocytokine浓度升高的网站。
4.5。血管张力
损伤内皮血管扩张性的反应是血管疾病(最早的标志之一116年]。到目前为止,只有稀缺和矛盾的报告分析的直接行动visfatin / Nampt血管张力调节。
在人类脐静脉和冠状动脉血管内皮细胞(HUVEC;HCAEC),细胞外visfatin / Nampt能增强内皮一氧化氮合酶(以挪士)表达和活动导致增强的生产(80年]。这在体外研究不支持角色visfatin / Nampt内皮功能障碍的生物标志物在临床疾病如慢性肾病或2型糖尿病之前总结。因此,这种效应以挪士,没有生产有益的作者,没有考虑他们相关的内皮细胞增殖和血管生成视为两个有害proatherosclerotic事件(80年]。类似地,据报道,visfatin,除了一个器官浴触发器的放松去甲肾上腺素(NA)预约大鼠主动脉环117年]。
相反,夏等人表明visfatin / Nampt抑制vasorelaxant应对BK牛冠状动脉通过膜筏集群(NADPH氧化酶激活102年]。在这方面,我们的团队提供了第一个证据visfatin / Nampt作为一个活跃的球员在人类内皮功能障碍。因此,我们建议,除了新颖的生物标志物在临床条件下,visfatin / Nampt活性剂促进内皮功能障碍。我们已经表明,visfatin / Nampt损害endothelium-dependent风头在老鼠和人类肠系膜微血管(One hundred.]。重要的是,endothelium-dependent放松施加的障碍visfatin / Nampt由NADPH氧化酶激活并要求Nampt酶活性。Visfatin / Nampt直接增强NADPH氧化酶活动确定HUVEC微血管和老鼠。相反,Nampt抑制剂,APO866 apocynin NADPH抑制剂,防止visfatin / Nampt-induced受损内皮血管舒张(One hundred.]。在反对放松对visfatin / Nampt去甲肾上腺素婚约主动脉环Yamawaki等人所描述的我们没有观察到任何影响visfatin / Nampt NA-induced血管收缩在大鼠肠系膜微血管117年]。我们的结果符合NADPH氧化酶的活化visfatin / Nampt牛冠状动脉内皮细胞由夏等。因此,使用更深入的研究在活的有机体内和在体外方法需要完全理解的能力visfatin / Nampt损害血管舒张。
5。的作用机制Visfatin / Nampt简历系统
5.1。胰岛素受体
Visfatin / Nampt基石等人提出的最初是作为一个潜在的有益工具能够绑定并激活胰岛素受体的触发降糖属性(2]。然而,两年后,作者收回他们的论文,以及胰岛素受体的作用在visfatin / Nampt-mediated行动仍然是一个争议的问题(5]。在这条线,降糖行动visfatin / Nampt已经很难复制。然而,在心血管疾病中已经提出胰岛素受体介导的在体外影响报道visfatin / Nampt引发和TNF -由人类外周血单核细胞(分泌63年),的MMP-9 upregulation THP-1单核细胞(63年),或由大鼠系膜细胞增强葡萄糖摄取118年]。相反,胰岛素受体的作用已经被丢弃在一个广泛的细胞类型,包括血管细胞和巨噬细胞10,95年,97年]。
5.2。Nampt活动
Nampt酶活性已被建议作为一种替代机制visfatin / Nampt简历中的操作系统。因此,药物抑制iNampt APO866减少细胞生存和促进衰老VSMC [17]。相反,eNampt活动提出了施加proatherogenic平滑肌细胞的影响。王等人报道,visfatin / Nampt PVAT可以通过一个eNampt-dependent促进平滑肌细胞增殖机制(10]。
此外,封锁的胰岛素受体并不影响的报道炎症效应visfatin / Nampt APO866时平滑肌细胞,Nampt的抑制剂,完全阻止visfatin / Nampt-induced炎症信号(96年]。此外,我们表明,visfatin / Nampt受损endothelium-dependent放松在老鼠和人类肠系膜微血管通过其内在eNampt活动(One hundred.]。因此,在Nampt抑制剂的存在APO866, visfatin / Nampt有害影响内皮是预防。这促炎eNampt活动的进一步支持的观察炎性细胞因子分泌的白细胞是由eNampt活动(119年]。
另一方面,它已经被提出,eNampt可能增强细胞内NAD+水平提供更高的抵抗氧化应激的心肌细胞缺血再灌注(113年]。相反,一个有害的角色也被提出了心肌梗死eNampt活动。因此,Montecucco等人最近表明,治疗的Nampt抑制剂APO866减少心肌梗死大小、嗜中性粒细胞浸润,活性氧(ROS)生成在梗塞的心在活的有机体内小鼠模型的缺血和再灌注120年]。此外,外生APO866管理预防CXCL2-induced中性粒细胞招募,从而减少neutrophil-mediated组织损伤的老鼠在体外(120年]。因此,药物抑制Nampt出现作为一个有效的治疗工具减少平滑肌细胞增殖,炎症,内皮功能障碍和氧化stress-mediated组织损伤的心肌梗死。
在这方面,一些血管和肾行动visfatin / Nampt也被归因于Nampt活动的产物,NMN能否[10,96年,One hundred.,115年]。NMN能否Nampt的产物,在大鼠平滑肌细胞施加growth-factor-like活动,通过MAPKs ERK的活化1/2和p3810]。类似地,我们组表明,NMN能否Nampt能够繁殖的产物激活ERK 1/2-NF -κB visfatin / Nampt引起的信号通路,导致伊诺upregulation人类VSMC [96年]。此外,NMN能否能够在老鼠和人类微血管损害endothelium-dependent放松。类似地,NMN能否调节NADPH氧化酶活动大鼠微血管和HUVEC模仿visfatin / Nampt施加的影响。然而,NMN能否并不总是复制visfatin / Nampt行动[95年),这表明visfatin / Nampt可能有其他额外的行动机制。
有趣的是,它最近提出,visfatin / Nampt可以诱发前列腺素E(2)(铂族元素(2))在软骨细胞合成Nampt活动和胰岛素受体激活(121年]。这种双重的作用机制是否可以外推到的一些不利影响visfatin / Nampt简历系统需要进一步探索。
5.3。其他机制
正如之前提到的,PBEF首次发现作为免疫调节细胞因子能够协同白介素7 (IL-7)和干细胞因子(SCF)促进前b细胞集落形成6]。胰岛素受体的作用在visfatin / Nampt-mediated细胞因子释放被丢弃(69年]。类似地,引起的凸轮的upregulation visfatin / Nampt人类内皮细胞不依赖胰岛素受体激活(84年,97年]。在这方面,李等人报道,visfatin / Nampt-induced生存下的巨噬细胞内质网压力并不是由Nampt活动也通过胰岛素受体(95年]。因此,李和其他作者提出的影响visfatin / Nampt单核细胞和内皮细胞的激活可能是由一个未知的受体介导的。有趣的是,夏等人提出了visfatin / Nampt可能作为炎症或死亡受体的配体(102年]。因此,他们建议visfatin / Nampt endothelium-dependent血管舒张的障碍影响牛冠状动脉可能通过死亡受体介导,导致信号的形成平台称为膜筏(夫人)102年]。支持这个观点的原因是visfatin / Nampt增强酸性鞘磷脂酶(ASMase)活动。ASMase是一种酶,促进膜筏的集群(MR)导致MR-associated跨膜信号。这ASMase转移到通过近端溶酶体膜贩运和质膜融合在刺激的死亡受体(122年]。Visfatin / Nampt药物或基因沉默了集群先生和由此形成的信号平台或signalosomes先生在冠状动脉ECs。的药物抑制ASMase与阿米替林和基因沉默siRNA几乎完全废除visfatin / Nampt对血管内皮损伤的影响。此外,作者声称死亡受体激动剂FasL模仿visfatin施加的影响/ Nampt endothelium-dependent血管舒张(102年]。然而,这一假设并不符合该visfatin / Nampt心肌细胞凋亡的影响。此外,它最近报道,visfatin / Nampt氧气peroxide-induced心肌细胞凋亡的保护作用,而不是通过抑制死亡receptor-dependent凋亡通路,但最有可能作用于p53-mediated, mitochondria-dependent凋亡信号,通过参与AMPK在H9c2心肌细胞信号通路123年]。
6。Visfatin / Nampt来源与潜在的简历的影响
内脏脂肪组织最初提出是循环的主要来源visfatin /人类Nampt [2]。Visfatin / Nampt等离子体水平提出了人类与内脏脂肪的数量由电脑断层摄影术(2]。然而,进一步的证据表明,visfatin / Nampt表达相似的水平在人类皮下7,8]。如前所述,visfatin / Nampt在血管周围和心外膜脂肪,因此可以以旁分泌的方式作用于心血管系统(9,10]。事实上,心外膜释放外植体几乎在同一水平上腹部坐在(9]。心外膜脂肪(EF)现在被认为是一种真正的内脏脂肪组织(增值税)仓库周围的心脏。心外膜脂肪的影响仍然是相对自然的和正在密集调查,以探讨其对心血管疾病的贡献由于其合成和释放一些炎症发病的能力。事实上,心外膜脂肪已被建议作为一个标记内脏肥胖的124年和作为心血管风险的指标125年]。
我们曾提到过,巨噬细胞代表visfatin / Nampt在[的主要来源11]。符合该炎症的性质visfatin / Nampt,其他循环cytokine-producing细胞类型被描述为visfatin / Nampt来源,即激活淋巴细胞,单核细胞、嗜中性粒细胞(6,63年,71年]。
因此,它并不引人注目,visfatin / Nampt据报道从动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞表达35,63年,109年]。然而,除了表现在巨噬细胞、泡沫细胞,visfatin / Nampt还发现在不同的细胞类型中血管壁。因此,visfatin表达式被报道在冠状动脉和主动脉VSMCs [64年]。单个报告Lovren等人提出了人类内皮细胞(HUVECs和HCAECs)作为额外来源visfatin /血管壁内Nampt [80年]。在这条线,visfatin mRNA表达据报道在内皮细胞(126年]。
这些观察结果表明,除了细胞循环,其他细胞类型的动脉粥样硬化病变可以代表一个额外的来源这adipocytokine,可能会达到高局部血管壁内的浓度。
心肌细胞有最近被发现作为visfatin / Nampt-secreting细胞类型(94年]。的确,visfatin / Nampt由心肌细胞分泌增强应对压力,提出了诱导通过激活JNK1心脏肥大和纤维化,p38和兵。这些结果表明visfatin / Nampt是一个积极监管机构心脏肥大和不良的心室重构(94年]。因此,虽然增值税可能导致循环水平的主要来源visfatin / Nampt,我们不能忽视的影响visfatin / Nampt PVAT等脂肪仓库或EF简历系统以旁分泌的方式行动。此外,visfatin / Nampt激活免疫细胞,容易被招募到血管壁,或局部合成visfatin / Nampt心肌细胞或血管细胞也可能以自分泌的方式有助于visfatin / Nampt简历的报道影响系统。
7所示。结论
2005年,visfatin / Nampt被确认为一种新的adipocytokine建议有益代谢紊乱的背景下,作为一个与降糖样活性的性质。时代的收缩和同事结合越来越多的证据支持一个角色visfatin / Nampt代谢疾病突然转移这adipokine从朋友到敌人的作用。然而,在这一领域的最新进展,问题“visfatin / Nampt:朋友还是敌人?”,答案应该是“根据场景。”
正如本文所讨论的,越来越多的临床证据支持角色visfatin炎症生物标记甚至预测,在几个代谢疾病和内皮损伤。
重要的是在体外,和体外方法已经提供了证据,visfatin / Nampt可能对心血管系统产生直接有害的行为,包括细胞增殖、单核细胞/巨噬细胞激活和招聘、血管炎症和重塑,所有这些导致动脉粥样硬化病变的发展。在这种背景下,心血管药物抑制的行为visfatin可能代表一种新型治疗方法预防和治疗代谢疾病的并发症。在同一条线上,抑制visfatin proangiogenic行为也可能是有用的在治疗但病态暗示过多的新血管形成。事实上,目前正在进行临床试验的早期阶段在这个方向。在这种背景下,心血管的药理抑制行动visfatin / Nampt可能代表一种新型治疗方法预防和治疗代谢疾病的并发症。
另一方面,有益的行为也提出了visfatin / Nampt visfatin / Nampt表明政府以来的有利影响ischemia-related临床条件下,如中风、外围肢体缺血,或心肌缺血-再灌注,它可能成为一个有益的药理工具。
虽然visfatin已经出现在过去年的背景下,作为一个有前途的药物目标心血管并发症,仍然需要进一步的研究来理解的影响在不同的场景中visfatin和临床条件和评价的真正价值visfatin作为治疗目标在心血管系统。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突披露。
确认
这项工作是支持由计划Nacional de + D (saf2011 saf2011 - 28011 - 24648),皇家社会诺拉德Farmacologia-Almirall Fundacion Eugenio Rodriguez帕斯卡。塔尼亚Romacho的接受者从马德里基金会奖学金。康塞普西翁Peiro和卡洛斯·f·Sanchez-Ferrer从事成本行动BM1005 ENOG。