文摘
血管内皮生长因子(VEGF)是一种有效的促进血管新生参与多种生理过程。Intravitreal注射VEGF视网膜新生血管性疾病的治疗了。目前,有四个抗vegf药物使用:贝伐单抗,之初,pegaptanib, aflibercept。抗血管治疗的成功和频率的眼这些药物的安全性至关重要。本文的重点是无菌的眼内炎。在本文中,我们比较治疗后的无菌眼内炎的发病率在四个代理人,审查行为的机制,并讨论导致无菌眼内炎最常见的假设。
1。介绍
血管内皮生长因子a (VEGF)是血管生成的主监管机构1]。药物疗法利用intravitreal注射antivascular内皮生长因子(vegf)代理已经彻底改变了视网膜新生血管性疾病通过抑制血管生成的治疗。贝伐单抗是第一个intravitreal剂用于治疗黄斑水肿继发于视网膜分支静脉阻塞和年龄相关性黄斑变性2,3]。今天,多种抗vegf代理开发包括贝伐单抗,pegaptanib之初,aflibercept。这些代理取得了可喜的成果在各种视网膜疾病的治疗包括年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变(4),新生血管性青光眼(5),早产儿视网膜病(6,眼内肿瘤(7]。今天,intravitreal vegf药物的使用是最常见的intravitreal过程由眼科医生。识别使用这些药物的副作用和适当治疗已变得越来越重要。在本文中,我们将比较不同抗血管的炎症影响代理,区分他们的临床特征,评估可能的机制参与治疗后的无菌炎症的发展。
2。无菌眼内炎的定义
无菌眼内炎(也称为“pseudoendophthalmitis”)被描述为任何急性眼内炎症没有感染,解决没有抗生素治疗,不像真正的眼内炎。文献之回顾发表在PubMed在1945年和2013年6月进行了使用组合关键字如无菌眼内炎、抗vegf, pegaptanib,贝伐单抗,之初,aflibercept,眼部炎症。只包含用英语写的文章。同时,为了避免混淆,只有研究报告非感染性眼内炎是包括在内。
3所示。无菌眼内炎和感染性眼内炎
感染性眼内炎是最害怕intravitreal注射后的并发症。重要的是要区分感染性眼内炎和无菌眼内炎,这两个实体的管理和预后变化很大。而大量由intravitreal抗生素治疗感染性眼内炎病例,无菌眼内炎的治疗已经显示出提示改善局部类固醇治疗(8]。临床特征可以帮助当试图区分两个(表1)。
在文献中,无菌后眼内炎的发病率intravitreal vegf治疗范围在0.033%和2.9%之间(9- - - - - -14]。荟萃分析报告显示变化无菌眼内炎的发病率之间的不同抗vegf代理(表2)。它通常呈现24小时后7天内注射(10,15),有或没有痛苦。疼痛可能是一个迹象的前房炎症的严重程度和玻璃腔。最常见的临床症状是视力模糊和飞蚊症11]。注射后症状陈述之间的时间范围从一天到一个星期10,11,14- - - - - -18]。视力与注射前表示相比大大降低灵敏度,通常返回后注射前灵敏度解决炎症(10,11]。炎症的平均时间分辨率范围从2到12周(11,15,17]和恢复视力之间发生7和9周(11]。此外,从注射的时间与炎症表现似乎并不影响视觉恢复的程度;它只会影响恢复时间的长度10]。此外,之前的历史intravitreal vegf注射不会增加风险或眼部炎症的严重程度在后续注入(11,19]。
无菌眼内炎的临床课程基于临床医生的管理不同。管理包括局部药物的使用,intravitreal抗生素,术后玻璃体切除术有或没有intravitreal抗生素。在此基础上解决问题的时间可以从2 - 42天(表不同1)。炎症持续时间的中位数是六天在接受玻璃体切除术的患者,患者接受三重intravitreal注射7天,4天在接受局部皮质激素治疗的病人24]。虽然这些结果可能意味着局部皮质激素治疗是最有效的,这是不准确的。Chong et al。11]报道只有0.27%,14 16166例,仅用局部抗生素无菌眼内炎解决。很难概括时间分辨率,因为通常的治疗最严重的病例选择术后玻璃体切除术与intravitreal抗生素。沙et al。15]回顾性病例系列报道,临床这两个实体之间差异不显著,因此低阈值与intravitreal玻璃利用抗生素注射可能是必要的。
4所示。药物动力学的vegf代理
之前讨论的可能机制intravitreal注射后,炎症是很重要的检查这些药物的药代动力学性质,特别是在玻璃内活动的持续时间。贝伐单抗的intravitreal半衰期使用ELISA方法的范围从4.32到9.82天(41- - - - - -43]。同样,之初的intravitreal半衰期大约是7.15天(44]。在恒河猴的一项研究中,pegaptanib被发现的玻璃半衰期约3.9天(45]。目前没有报告使用ELISA aflibercept的药代动力学性质。利用PET / CT检测i - 124标记抗vegf代理,Christoforidis等人报道了intravitreal半衰期之初,贝伐单抗,aflibercept [46,47)是2.82,4.22,和4.58天。他们的研究结果证实了前面描述的两舱制药代动力学衰减模型和快速的初始阶段,其次是较慢的阶段被邹et al。48]。
5。Antivascular内皮生长因子药物
针对vegf在眼部新生血管性疾病的治疗首先需要了解人类VEGF-A基因。人类VEGF-A基因是由八个外显子有六个原则氨基酸亚型(121、145、165、183、189和206年)(1]。VEGF121自由扩散,而VEGF189 VEGF206主要是约束和隐藏在细胞外基质。这是由于heparin-binding领域中发现更大的VEGF如VEGF189和VEGF206亚型。VEGF165属性的扩散和约束形式的VEGF (1]。目前有四种抗vegf药物用于治疗眼部疾病,它有不同的isoform-binding特异性。
Pegaptanib (Macugen;Eyetech / OIS制药,梅尔维尔,纽约,美国)是第一个批准用于治疗湿性AMD的抗血管治疗。这是一个适体,选择性地结合和中和VEGF-A165的同时,仍能保留较小的亚型,缺乏heparin-binding域如VEGF121和VEGF110 (49]。视力的大规模、随机对照试验报告12例1190例眼内炎(1%)虽然九12可能违反相关注射准备协议,如未能使用眼睑窥器。2年后,在1024年有4例患者的眼内炎(0.4%)(39]。没有报告病例的无菌眼内炎(39,40]。
初(Lucentis;基因泰克,南旧金山,加利福尼亚州)被设计作为一个强有力的抑制剂的VEGF亚型与affinity-matured antigen-binding片段(Fab)来自贝伐单抗。这被开发成Fab片段,因为人们认为它小包装会增加其扩散能力作为anti-VEGF-A剂相比,其母贝伐单抗。之初,与其母贝伐单抗相比,具有更高的亲和力VEGF与更大的力量。作为一个抗体片段,它缺乏域激活compliment-mediated细胞毒性和Fc受体免疫细胞50]。主眼相关不良事件之初是眼部炎症。许多大型研究报道的频率眼部炎症或假定的眼内炎在0到12.7%之间。下面这些试验的结果。
眼内炎症的速度在码头试验使用之初被发现2.6%12]。在码头的研究中,没有严重的葡萄膜炎或眼内炎病例的使用之初(28]。在伊凡试验中,只有一个案例开发的610(0.1%)葡萄膜炎(34]。港口研究小组报道0.7%的眼内炎和0.4%的炎症与intravitreal之初(30.]。维持研究利用之初,报道没有发作249例无菌眼内炎的研究(29日]。第一年的结果集中研究显示,严重的眼部不良事件相关的更频繁地眼内炎症(11.4%)和眼内炎(1.9%;4.8%包括假定的情况下)31日]。在为期两年的专注研究中,眼内炎和严重的眼部炎症发生在2.9%和12.4%,分别之初+ PDT病人组(32]。应该注意的是,本研究使用冻干制定之初,之后停止。锚试验280名病人中,假定发生眼内炎2例(0.7%)和严重的葡萄膜炎发生在1例(0.35%)在第一年13]。拉达等人的频率1.9%后眼部炎症intravitreal之初和贝伐单抗注射无统计差异两种药物(35]。总的来说,假定利率的眼内炎两种药物之间的或严重的炎症是类似的。
贝伐单抗(阿瓦斯丁;瑞士罗氏公司,巴塞尔)最初是美国食品和药物管理局批准的药物治疗胶质母细胞瘤、转移性结肠癌,先进nonsquamous非小细胞肺癌,转移性肾脏疾病。这是一个长篇murine-derived人性化单克隆,非选择性对VEGF-A抗体。这是一个明显增大分子可能不那么有效视网膜VEGF渗透和亲和力。相比之初(Lucentis),这是一种抗体片段,贝伐单抗的Fc片段可能使其更免疫原性或促炎。与Fc常数较大分子碎片和抗体结合Fab片段与抗体的免疫原性,比独自片段。
约翰逊等人进行的一项回顾性单中心研究报道贝伐单抗注射后眼内炎症的发病率是1.3%,693注射26]。同样,乔治欧普罗斯等人的眼内炎症发生率0.3% 2500年之后注射贝伐单抗(25)和日本岛等人的眼部炎症发生率0.2%后1300注射16]。在一个小研究,使用相同的贝伐单抗,5的35例(14.3%)患者发生严重的眼内炎症(22]。然而在这项研究中,80%的患者接受贝伐单抗注射之前没有眼内炎症发作。类似的许多特定的眼内炎症的发病率在中国已经报道,80名患者的116(69%)接受眼内炎症(24]。本研究涉及内毒素引起的炎症。
Aflibercept (Eyelea Regeneron公司,肌体NY)利用融合多种内源性受体组件创建所谓的VEGF的陷阱。它与高亲和力结合的多种亚型VEGF-A VEGFR1配体,VEGF-B,胎盘生长因子(PIGF)。符合这个更高的亲和力,VEGF陷阱演示了一个更高的能力阻止VEGF-mediated动员和人类内皮细胞迁移51]。
这是FDA批准的2011年11月,在前三个月后批准,一群小例报道injection-related眼部炎症(37]。这份报告表明aflibercept与无菌炎症在0.05%的情况下,与痛苦远远超过其它抗剂(60%)。aflibercept批准之前,疼痛的临床特点往往可以被用来区分无菌炎症和眼内炎。这个报告使得临床医生更谨慎,更倾向于用intravitreal抗生素治疗。亚组分析在这项研究中没有发现任何变量显著影响视觉的结果或决议的天数。此外,何鸿燊等人看着aflibercept的短期结果在245例5个月和报告没有例眼内炎38]。最近,美国社会的视网膜专家治疗监测委员会(曾经TSC)在2013年8月曾经年会报道,至少有41例无菌眼内炎中超过800000 aflibercept注射在美国2011年12月至2013年6月。虽然一些报告的这些病例中对局部皮质类固醇治疗和观察,其他人则与更严重的炎症,像感染性眼内炎有关。曾经的TSC的结论是,没有明确的模式发现预测这些事件。
6。假设
有几种假说与无菌炎症的病因次要intravitreal注射vegf。制造商的指导方针,抗vegf代理准备状态,药物应该在2 - 8摄氏度冷藏(36 - 46摄氏度),防止光线,存储在原来的纸箱,直到使用,使用后8小时内被打开(10]。这个协议的任何变化可能导致退化的代理与免疫原性(52,53]。
眼睛可能山免疫反应后的抗体分子之前接触毒品。一个报告发现83%的无菌炎症的发生率intravitreal注射后之初。的29例(0.03%)必须永久退出这项研究中等到严重的炎症。在这项研究中,炎症是低级的自限性和没有增加重复注射或增加剂量(18]。虽然这些结果并不支持这种免疫介导的假设,不同的抗vegf代理之间的免疫原性变化。
细菌内毒素污染一直在报道抗体制备的药品生产阶段(24,54]。在王等人的研究,共有116名患者被注射了3瓶的假冒贝伐单抗与80名患者随后发展中眼内炎症。中内毒素的存在证实了玻璃体标本的实验室测试。他们得出的结论是,内毒素检测应该考虑作为实验室调查的一部分,开发非感染性炎症的病人。这些研究表明,内毒素污染在准备个人整除的是可能的。虽然这也许能解释集群的无菌注射患者眼内炎病例相同的批处理,它不太可能解释散在病例的原因。
虽然系统性使用抗vegf代理没有描述吸引炎症反应,在眼睛的封闭系统,可能抗vegf明显反应。多个案例系列已经描述了一个高的比例(35 - 78%)的无菌眼部炎症后intravitreal注射从单一抗vegf代理。
Yamashiro等人连续报道14例眼内炎后intravitreal注射贝伐单抗的同样很多。19眼,注射后14显示眼部炎症。玻璃这些病人的样本显示非传染性的[的病因19]。同样,佐藤等。在一份报告中,14.3%的35例(5)后被指出发展严重的眼内炎症intravitreal注射贝伐单抗的。在所有5例玻璃体切除术进行没有任何诱发微生物或微生物的增长(22]。解决与类固醇治疗5例。这些报告支持微量内毒素污染导致无菌眼内炎的可能性。王等人发表了一篇回顾纸,116名患者注射假冒贝伐单抗。这些患者中,69%开发无菌眼内炎与内毒素水平(内毒素)检测到高达36欧盟/毫升(贝伐单抗标准< 2欧盟/毫升)[24]。这些患者共享上述典型的临床特征与78%的受影响的病人恢复视力预先灌浆法。
总之,无菌炎症intravitreal vegf注入的不良事件应包括在病人同意在所有抗vegf代理。急性眼内炎症最常见的贝伐单抗(后36少),可能由于严格的净化过程的药物。在大多数情况下,炎症解析和视觉回到基线。历史的前炎症不会增加风险与随后的注射。
利益冲突
作者声明没有竞争/利益冲突相关的任何话题。