玻璃介质在视网膜缺氧疾病

文摘

视网膜缺氧的原因是多种多样的。在缺氧条件下,多种可溶性因子分泌到玻璃腔包括生长因子、细胞因子和趋化因子。细胞因子,通常作为相邻细胞之间的信号,参与每一个重要的生物过程,包括细胞增殖、炎症、免疫、迁移、纤维化组织修复和血管生成。细胞因子和趋化因子是多功能介质,可以直接招募白细胞炎症,网站推广过程中,增强免疫反应,并促进干细胞生存,发展,和体内平衡。现代particle-based流仪分析更为直接、稳定和敏感比常规ELISA的比色读出,但类似于ELISA,玻璃体出血,影响blood-retina屏障的破坏,和高血清水平的一个特定的蛋白质。找到在炎性细胞因子的表达模式具体到一个特定的疾病可以大大有助于理解其基本机制及靶向治疗的发展。

1。介绍

氧气供应提供的视网膜是双重循环。光感受器和更大的部分外网状层接收来自choriocapillaris的营养,而内层视网膜层提供的浅和深毛细血管丛形成的视网膜中央动脉的分支。内视网膜层显示最高灵敏度低氧挑战[1),而外层视网膜层更耐低氧应激(2]。

视网膜缺氧的原因是多种多样的。系统性原因包括慢性阻塞性气道疾病的心血管效应和眼部缺血性症状动脉阻塞性疾病如颈动脉狭窄(3),超高粘度症状、贫血和创伤(4,5]。最常见的局部视网膜缺氧的原因包括视网膜动脉和静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变(DR),视网膜脱离,早熟的葡萄膜炎,视网膜病变。

视网膜组织能够诱导保护机制如糖酵解,血管生成,血管扩张,红细胞生成在缺血条件下(6]。这些机制被认为是公认的重要限制缺血损伤在数小时内丢失的侮辱后,细胞死亡和组织损伤发生7]。

在缺氧条件下,多种可溶性因子分泌到玻璃腔包括细胞因子,趋化因子,生长因子。

细胞因子,通常作为相邻细胞之间的信号,参与每一个重要的生物过程,包括细胞增殖、炎症、免疫、迁移、纤维化组织修复、血管生成(8]。

趋化因子是多功能介质,可以直接白细胞的招聘网站的炎症,增强免疫反应,并促进干细胞生存,发展,和体内平衡9]。

生长因子已发现眼部液体的糖尿病性视网膜病变患者和其他视网膜疾病(10]。

找到在炎症介质的表达模式具体到一个特定的疾病可以大大有助于该病的基本机制的理解,因此靶向治疗的发展。

2。剂量的玻璃介质

最近,particle-based流仪分析方法(PFCAM)建立了克服的一些固有的局限性传统的酶联免疫吸附试验(ELISA),它被用来分析玻璃体炎症介质的多路珠几个障碍(适应症患者11- - - - - -14]。

该技术利用微球作为常规免疫测定固体支持,亲和力测定、DNA杂交分析,随后分析了流式细胞分析仪。总的来说,流的荧光读数仪测定更直接、稳定、比的比色读出ELISA和敏感。ELISA酶需要放大,容易放大的可变性和错误。

流仪系统的敏感性可以增强进一步减少珠子每个测试的数量。这增加细胞因子来捕获抗体的比例在每个测试没有减少的潜在信号强度试验(每个珠子的捕获抗体数量)。PFCAMs比的ELISA展品可再生的板块之间的重大差异的实验和实验。PFCAMs也更准确和可靠的,因为数据计算的意思是许多珠子,每个函数作为一个个体复制。对许多细胞因子、多路复用和uniplexed PFCA化验具有可比性建议多路复用不显著降低试验的总体质量。相比之下,传统的ELISA能力有限。最后,PFCAMs比ELISA当六个或更多更便宜的细胞因子同时测量。

尽管有这些优势PFCAM ELISA,应该记住,无论测试使用,有条件可以改变玻璃的浓度一定蛋白质,独立于眼内的分泌蛋白质本身。

例如,特定蛋白质的高血清水平可能影响其intravitreous浓度。同样,blood-retina屏障的破坏产生提高玻璃液的蛋白质。最后,玻璃体出血,这常常发生在条件如增生性糖尿病性视网膜病变和静脉阻塞,可以产生大量的血清蛋白质,如生长因子、玻璃液。

3所示。氧化应激

氧化应激,这可能发生,因为一个不平衡的生产和消除活性氧(ROS),被认为是一个关键的中介在损伤继发缺血性疾病。

超氧化物阴离子()是一个主要的活性氧。的释放在视网膜缺血证明由电子顺磁共振直接或间接通过显示减少损伤后抗氧化药物的管理如银杏叶提取物761提取银杏叶、维生素E、甘露醇、超氧化物歧化酶和其他化合物(15- - - - - -20.]。

的重要性也表示一种锰超氧化物歧化酶模拟物和转基因锰超氧化物歧化酶基因抑制缺血/ reperfusion-induced视网膜损伤和diabetes-induced氧化应激(21,22]。ROS中形成氧化应激可以直接攻击多不饱和脂肪酸和启动ROS链式反应,导致细胞膜脂质过氧化作用和各种氧化产品,包括醛,它非常活泼,能破坏生物大分子。损伤可能发生远端ROS的初始网站攻击因为醛相对长寿与自由基(23]。

结果最终产品是众所周知的多不饱和脂肪酸的过氧化反应标记,能够诱导神经细胞凋亡24]。

3.1。一氧化氮

一氧化氮合成的酶没有合酶(NOS)从精氨酸。号存在于三个亚型:神经元(nNOS)和内皮(以挪士)持续表达和诱导(间接宾语)。增强nNOS、以挪士和伊诺表情已报告在视网膜缺氧反应(25]。胶质细胞已经提出的主要细胞类型生产商(26但浸润白细胞也可能是伊诺生产的一个重要来源。

没有被描述有神经保护和神经毒性作用27]。例如,没有产生的以挪士同种型代表一个保护性反应,因为它产生血管舒张和血流量增加,维持视网膜灌注在缺血条件下(28,29日]。

然而,除了这些有利影响,以挪士也参与血管内皮生长因子(VEGF)诱导血管研究进展(30.]。

没有生产从nNOS伊诺有助于细胞毒性导致细胞死亡和轴突损伤。除了自由基的生成,一个号码等通路的n -甲基- d -门冬氨酸(-)介导的细胞内Ca^{2 +}流入和CREB-mediated凋亡蛋白的转录如伯灵顿,不好,Bcl-xl触发没有导致神经元死亡[31日- - - - - -33]。

在视网膜缺血,RGCs死亡据报道是由于伊诺的参与,因为它已被观察到iNOS-positive白细胞进入神经节细胞层和周围RGCs并导致退化。没有在缺氧诱发proapoptotic级联神经组织通过增加磷酸化的bcl - 2 (31日]。其他机制不得peroxynitrite-mediated氧化损伤,导致细胞毒性DNA损伤,和能源衰竭(34- - - - - -36]。

它已被证明,没有可以与超氧阴离子(O2 -)发生反应形成过氧亚硝基(OONO) (37这是毒害神经的。没有孤独,即使在高水平,皮质神经元被报道为无毒,但与O2 -变得神经毒性反应后形成ONOO - [38]。在体外研究表明,形成OONO——VEGF-induced渗透率的增加视网膜微血管内皮细胞(39),通过DNA损伤减少组织损伤细胞抗氧化防御系统和脂质过氧化作用40,41]。

过氧化反应一个共同的目标是多不饱和脂肪酸(欧米伽)存在于膜磷脂。视网膜膜脂质过氧化作用的欧米伽导致膜功能和结构完整性的损失(42,43]。

原因尚不清楚,视网膜内皮细胞似乎特别容易peroxidation-induced受伤,而周,平滑肌细胞、血管周的星形胶质细胞相对耐药(44- - - - - -47]。

视网膜是高度敏感的脂质过氧化反应,因为20%的干重是由脂质含有高水平的不同的欧米伽包括二十二碳六烯酸(DHA);22:6ω−3),花生四烯酸(AA);20:4ω−6)和胆碱phosphoglyceride。视网膜血管,薄壁组织相比,含有饱和脂肪酸如硬脂酸不饱和的包括AA和DHA,但重要的DHA的前兆,二十碳五烯酸(二十5ω−3),没有发现视网膜血管。

大量的证据支持这个想法,氧化应激增加视网膜微脉管系统发展的一个关键因素是糖尿病性视网膜病变(48- - - - - -50]。

大量的证据也表明活性氧的增加和生产在不同的组织和细胞类型糖尿病,或暴露于高葡萄糖后50,51),声称为糖尿病性视网膜病变的血管改变观察。事实上,氧化和nitrosative压力相关的增加细胞凋亡视网膜内皮细胞暴露于高血糖的条件(49,52- - - - - -55]。

已经表明,升高血糖本身产生的ROS水平增加视网膜内皮细胞(49]。

3.2。会引起

视网膜的兴奋性神经递质谷氨酸,释放的光感受器,双极细胞、神经节细胞介导的转移从视网膜到大脑的视觉信号56]。

增强谷氨酸的释放及其在缺血条件下积累在细胞外空间,导致谷氨酸受体的激活,参与缺氧/缺血性神经元死亡[57,58]。

谷氨酸对其行动通过ionotropic (aminomethyl-propionic-acid (AMPA)N-methyl-D-aspartate (NMDA)和kainate谷氨酸受体)和metabotropic受体(59,60]。谷氨酸受体介导损伤报道发生在青光眼、视网膜中央,视网膜动脉分支和静脉遮挡导致视网膜神经节细胞的损失(61年]。

据报道,谷氨酸神经毒性的影响主要发生在ionotropic谷氨酸受体的激活(GluR)。门冬氨酸受体具有高度渗透性Ca^{2 +}(62年- - - - - -65年),他们的激活导致增加细胞内钙含量(61年,65年- - - - - -67年]。

Ca^{2 +}overloadd据报道是一个核心事件在缺血神经元死亡(68年,69年]。

事实上,更高浓度的异常导致不适当的激活钙蛋白酶等酶,核酸酶、脂酶对细胞有害的成分和生成自由基以及线粒体失败原因导致能源枯竭和进一步自由基产量(70年]。

神经元膜的去极化,由于能源失败导致Ca^{2 +}通过压敏电阻器Ca涌入^{2 +}渠道Ca紧随其后^{2 +}端依赖谷氨酸释放(71年进而增加细胞外谷氨酸的积累。谷氨酸受体激活ionotropic导致大量Na⁺和Cl⁻离子诱导渗透肿胀。代理通过谷氨酸NMDA受体激活nNOS [72年和生产没有73年]。

Glutamate-induced AMPA和NMDA受体的激活可以提高肿瘤ncrosis因子(TNF)的生产α(74年- - - - - -76年)和interleukin-1β(il - 1β)[77年显著)。

谷氨酸受体之间的合作和炎性细胞因子可能参与细胞损伤的机制之一。

谷氨酸毒性也导致谷胱甘肽耗竭和氧化应激(78年]。谷胱甘肽是一个主要的细胞抗氧化剂,保护细胞免受氧化应激(79年- - - - - -81年]。增加细胞内ROS对谷胱甘肽耗竭已经在一些研究报告(82年]。去除多余的谷氨酸谷氨酸转运蛋白从细胞外空间终止谷氨酸会是至关重要的。谷氨酸转运蛋白负责的谷氨酸从视网膜的细胞外液。有人建议,积累过量的谷氨酸在细胞外空间可能导致失败的谷氨酸转运蛋白,如GLAST RGCs[附近的83年]。谷氨酸转运蛋白已被描述为有必要防止excitotoxic视网膜损伤和合成谷胱甘肽及其缺乏报道导致RGC变性(83年]。

3.3。炎症的作用

分是通过表达吸引巨噬细胞缺氧地区monocyte-chemoattractant-protein - (MCP) 1。hypoxia-activated巨噬细胞和小胶质细胞,免疫效应细胞在视网膜上,释放肿瘤坏死因子-α已报道的触发因素激活白介素- 8 (IL)的生产,VEGF和MCP-1视网膜血管细胞和/或神经胶质细胞相邻微血管(84年]。

一些炎性分子包括intercellular-adhesion-molecule - (ICAM) 1, TNF -α、il - 1号,发布的cox - 2激活炎症细胞和神经胶质元素发挥重要作用的变性视网膜毛细血管(85年,86年]。表达粘附分子,细胞间粘附分子- 1 (ICAM),和vascular-cellular-adhesion-molecule - (VCAM -) 1内皮细胞促进白细胞粘附和渗透破坏的地区,据报道被TNF诱导-α和il - 187年- - - - - -90年]。ICAM-1是重要的建立跨内皮粘附白细胞在他们运动到组织(91年]。il - 1、TNF -α也可能参与伊诺基因的转录激活(92年,93年]。

增生性糖尿病视网膜病变(PDR)视网膜的环境特点是upregulation伊诺,cox - 2、ICAM-1半胱天冬酶1,VEGF,核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF -κB),和不增加产量,前列腺素E2和il - 1β,以及增加渗透率和leukostasis。局部炎症负责毛细血管闭塞和变性导致ischemia-induced血管生成,从而导致博士(94年]。

增加白细胞粘附(通过ICAM1-CD18)与导致视网膜血管内皮细胞内皮损伤,血视网膜屏障的破坏,毛细血管nonperfusion,缺血导致新生血管形成。整合素抑制α4,形成一个很晚的一部分antigen-4 VCAM-1 (VLA-4)结合,降低TNF -αVEGF, NF -κB和减少白细胞粘附及血管渗漏(95年]。炎症细胞产生的细胞因子发挥核心作用的发病机理PDR通过促进leucocyte-mediated视网膜血管损伤(96年]。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH氧化酶),由中性粒细胞,与白细胞粘附及血管渗漏在糖尿病性黄斑病变和新血管形成。NADPH氧化酶是博士的中介可能通过减少过氧物酶体proliferator-activated-receptor——(PPAR -)γ和激活NF -κB通路(97年]。

在体外、apocynin和超氧化物歧化酶阻止镇压PPAR -γ牛视网膜内皮细胞治疗高葡萄糖[97年]。在这样的环境下,会转换成有利于平衡基质金属蛋白酶(MMPs),远离他们的抑制剂,的基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)。MMP-2 MMP-9积极降低胶原IV,基底膜的主要成分,导致细胞外基质降解血管生成所需博士。

4所示。细胞因子

4.1。肿瘤坏死因子α

肿瘤坏死因子α是一个神经元死亡的炎性介质在大脑和视网膜缺血性损伤后98年]。肿瘤坏死因子-α属于death-inducing配体(迪勒)的家庭;它引发细胞凋亡的外在途径,通过其两个主要受体,TNFR1(过去)和TNFR2(我)。

肿瘤坏死因子-α识别和隔离,因为反血管增生的活动;当注入肿瘤,它导致肿瘤血管逆行导致肿瘤坏死(99年]。

所以,很明显,肿瘤坏死因子-α抗血管新生的影响,但在某些情况下也可能proangiogenic影响。尽管其内皮细胞增殖的抑制作用在体外、持续释放肿瘤坏死因子-α在角膜或注射105单位的重组TNF -α兔子的玻璃腔引起细胞浸润和(NV)在角膜血管新生One hundred.,101年],可能通过interleukin-8等其他proangiogenic蛋白的诱导表达,VEGF和纤维母细胞生长因子(FGF) 2 (102年]。在培养的血管内皮细胞,肿瘤坏死因子-α诱导表达VEGF受体2和neuropilin-1 [103年]。在老鼠身上,皮下植入颗粒含有低剂量(0.01 1 ng)的小鼠肿瘤坏死因子重组-α刺激血管生成,而植入颗粒含有高剂量(1 - 5μg)抑制血管生成证明相反的效果取决于浓度(104年]。

这一悖论的部分原因可能是由肿瘤坏死因子——的能力α2激活胞内信号通路在内皮细胞,导致细胞凋亡(一105年),另一个促进生存和扩散通过激活核factor-kappa (NF - BκB) (106年]。此外,肿瘤坏死因子-α新兵炎症细胞,刺激新血管形成(NV)在某些情况下,抑制其他[107年,108年]。

最后,TNF -的能力αproangiogenic分子的诱导表达会导致不同的效果取决于当地的细胞群的组成及其对肿瘤坏死因子-α。因此,肿瘤坏死因子的影响α在各种组织和疾病过程是很难预测的,必须由实验决定。

水平的提高TNF -α已经被证明是在增生性视网膜病变和动物模型视网膜NV [109年- - - - - -112年]。这些增加的肿瘤坏死因子水平α可能与VEGF合作刺激视网膜NV。TNF -α也可能有助于这一过程在其他方面。例如,白血球已被证明在缺血性视网膜病变的发病机制中发挥作用和肿瘤坏死因子-α是白细胞的化学引诱物(111年]。

肿瘤坏死因子-α也会导致分解血视网膜屏障的112年)这可能是相关leukostasis的刺激,因此TNF -α可能导致过度渗透在缺血性视网膜病变。

在早期糖尿病视网膜病变,视网膜炎症介质释放的增加包括TNF -α85年,il - 1β、ICAM-1和血管紧张素ⅱ(113年]随着活化的小胶质细胞(114年]。可溶性肿瘤坏死因子-αreceptor-Fc混合,如服用依那西普(115年),能够正常血管渗透性和leukostasis;这表明TNF -α导致糖尿病性视网膜病变,可能通过阻止内皮细胞损伤秉承白细胞(86年]。

4.2。il - 1、il - 6和引发

PDR患者增加了vitreal水平的il - 1、TNF -α,诱发ICAM-1表达式(116年]。房水的il - 6和VEGF水平与各自的水平的玻璃及其浓度增加与疾病严重程度117年]。早期阶段与水平升高血清CD105博士(这被认为是参与血管重塑)和vitreal VEGF然后通过减少疾病进展过程中严重PDR (118年]。il - 6 (t细胞激活),引发(中性粒细胞趋化性),MCP-1,和VEGF水平也明显高于玻璃的PDR患者(119年]。通过移行的地震,诱发巨噬细胞活化,提高糖尿病患者的血清2型和背景(博士120年]。符合之前的发现,它已经表明,眼内il - 6的生产,而不是引发似乎PDR(与新血管形成相关的活动117年il - 6],虽然显著线性相关性和引发了(121年]。然而,严重性等级的PDR与il - 6或引发在玻璃液中表达水平。这表明,增加了玻璃的il - 6水平可能是一个主监管机构和新血管形成的一个重要临床标记活动。此外,引发的表情似乎是不同的监管与il - 6反应PDR的过程。因此,白细胞介素发挥重要作用在调节炎症和新血管形成PDR的发展。

4.3。高机动组盒1

高机动组盒1 (HMGB1)蛋白最初30年前描述为一种非组蛋白的dna结合蛋白(122年),参与核小体稳定和基因转录123年]。HMGB1表达神经节细胞层,内部核层,外核层,光感受器的内在和外在部分,和视网膜色素上皮细胞在正常视网膜(124年,125年]。

除了先进的糖化终端产品(年龄),HMGB1的另一配体受体年龄(126年),这有助于加速微和macrovasculopathy观察到糖尿病(127年]。然而,HMGB1可能发挥关键作用在缺血再灌注后视网膜损伤的保护128年),也涉及作为一种重要的内源性危险信号分子放大免疫刺激性的活动分子以协同的方式(129年,130年]。

HMGB1刺激膜波动和维修机械伤的内皮细胞单层,导致内皮细胞发芽,刺激新血管形成的鸡胚绒毛膜尿囊的膜通过愤怒(131年]。HMGB1的至关重要的作用也被证明在糖尿病小鼠ischemia-induced血管生成通过VEGF-dependent机制(132年]。

HMGB1可能发挥作用的VEGF-A upregulation视网膜神经节细胞接触后。已经证明,阻塞与甘草甜素成功抑制HMGB1 AGE-BSA-induced upregulation VEGF-A [133年]。

因此,HMGB1作为细胞因子或代数余子式放大AGE-RAGE轴的影响,以自分泌/旁分泌的方式,调节分泌的生存因素包括VEGF-A抵消氧化应激。

5。趋化因子

趋化因子是多功能介质,可以直接白细胞的招聘网站的炎症,促进炎症,增强免疫反应,并促进干细胞生存,发展,和体内平衡。

他们分类结构分成四组,指定C, CC,科学家,CX3C取决于数量和间距成熟的半胱氨酸残基的蛋白质。

科学家趋化因子分为两个子组根据序列的存在与否谷氨酸acid-leucine-arginine (ELR)立即之前第一个半胱氨酸的氨基酸在这些细胞因子的主要结构。血管生成的ELR-containing科学家趋化因子。大多数non-ELR科学家趋化因子如interferon-c-inducible 10 KDa的蛋白质(CXCL10 / IP-10)有说服力地chemoattract激活T淋巴细胞,angiostatic [134年]。

5.1。单核细胞趋化蛋白1

阿布El-Asrar et al。135年)表明,在眼睛的玻璃体增生性疾病适应症,CC MCP-1和科学家检测到趋化因子IP-10在高水平不相关血清水平,建议增加本地生产。此外myofibroblasts PDR和增生性玻璃体膜表达MCP-1 stromal-cell-derived-factor - (SDF) 1, PDR膜和血管内皮细胞表达MCP-1 SDF-1,趋化因子受体CXCR3。同一作者发现MCP-1水平在玻璃的情况下主动PDR明显高于那些不活跃的PDR情况下。

集体这些发现提供证据表明,增加MCP-1表达有助于新血管形成和纤维化的发展增生性vitreo-retinal紊乱。

此外香港et al。136年)表明,MCP-1诱发内皮细胞VEGF表达;因此,一个积极的监管之间的反馈回路VEGF和MCP-1表达血管内皮细胞在调节血管生成可能存在。

5.2。Fractalkine

Fractalkine (FKN),唯一CX3C趋化因子家族的成员,被命名为分形几何。西尔弗曼等人证明了FKN在正常培养的微血管内皮和虹膜基质细胞和视网膜在体外(137年]。

玻璃样本PDR患者显示更高FKN浓度与可溶性FKN的控制和immunodepletion PDR玻璃样品引起牛视网膜毛细血管内皮细胞迁移(少36.6%138年]。

因此,FKN出现时,是一个强有力的血管生成中介在体外和在活的有机体内和可能发挥重要作用在眼部血管生成障碍如PDR。

5.3。Monokine诱导干扰素-γ

Monokine诱导干扰素-γ(Mig)主要被称为激活T细胞的化学引诱物,但也有一个angiostatic活动。若林史江et al。139年最近搜集了相当高度的玻璃米格浓度博士患者与对照组相比。作者还发现了一个重要的玻璃米格和VEGF的浓度之间的相关性。目前尚不清楚为什么米格,angiostatic因素,高博士在玻璃,血管生成的主要疾病之一。一种可能性是,米格作为应对upregulation升高VEGF等血管生成因素。第二个假设是,米格博士可能与白细胞的趋化性,而不是angiostatic功能,因为leukostasis被认为是[博士的致病机制之一140年]。

5.4。基质细胞衍生因子- 1

基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1 / CXCL12)是一个科学家趋化因子家族的成员,原本孤立的从小鼠骨髓基质细胞。7-transmembrane-spanning G protein-coupled受体CXCR4是两个受体SDF-1之一。

最近的研究表明,SDF-1 / CXCR4相互作用中发挥着重要作用内皮祖细胞(EPCc)迁移分化、增殖和生存141年- - - - - -145年]。SDF-1是调节在缺血性组织,建立一个SDF-1梯度有利于招聘网站从外周血内皮祖细胞的缺血,从而加速新血管形成(141年,142年]。

此外,SDF-1促进趋化作用从骨髓CD34 +干细胞及其分化成内皮祖细胞在缺血性组织和肿瘤142年,144年,145年]。趋化因子受体CXCR4封锁严重抑制VEGF和SDF-1-induced内皮祖细胞的迁移和会损害内皮祖细胞进入网站的ischaemia-induced新血管形成(143年]。

内皮祖细胞的发现VEGF-mediated迁移也受到趋化因子受体CXCR4抗体指向一个更一般的趋化因子受体CXCR4及其下游信号参与内皮祖细胞归巢机制。

巴特勒et al。146年]报道从PDR患者增加玻璃SDF-1水平。在小鼠模型的视网膜缺血,upregulation SDF-1和趋化因子受体CXCR4在缺血性视网膜中发现。大量的趋化因子受体CXCR4的增加是由于大量CXCR4-expressing从骨髓细胞。药理的封锁,VEGF-induced趋化因子受体CXCR4抑制缺血视网膜新生血管形成。

在小鼠模型的增生性视网膜病变,布鲁姆et al。147年]表明intravitreal注入阻塞SDF-1抗体预防视网膜新生血管形成,即使在VEGF的存在。

最近,它已经表明,基质趋化因子受体CXCR4 + CD34 +细胞密切相关的新船在外层膜在眼睛PDR (148年]。

6。转录因子

6.1。低氧诱导因子

Hypoxia-inducible-factor - (HIF - 1是一个转录因子中扮演着重要的角色在系统内稳态对缺氧的反应。HIF-1控制大多数基因的表达参与适应缺氧环境。HIF-1触发多个基因的激活,导致产生VEGF和其他的血管新生因子(149年- - - - - -153年]。

一些研究人员已经表明,糖尿病因素导致HIF-1生产和血管生成。Treins et al。154年]表明,胰岛素生长因子1刺激HIF-1积累在人类视网膜色素上皮细胞。

VEGF表达似乎是通过双相互依存机制监管。一个涉及HIF-1直接和其他间接nf -κB-mediated cox - 2表达和前列腺素E2生产。急性强化胰岛素治疗糖尿病bloodretinal加剧屏障崩溃通过HIF-1和VEGF (155年]。

这可以解释为什么密集的控制会导致短暂的糖尿病性视网膜病变恶化。

最近,在糖尿病HIF-1a膜的存在已被证实(156年]。HIF-1找到更多和更强烈的糖尿病前膜膜与非糖尿病患者相比,特发性外层膜(157年]。

6.2。核因子(NF)κB

NF -κB是一个无处不在的诱导转录因子,主调节器的免疫反应,细胞增殖和细胞凋亡。NF -κB是在缺氧条件下激活视网膜内皮细胞和周暴露于高血糖症在体外和在活的有机体内。

Frede等人首次报道NF -的作用κB在控制HIF-1基因表达在炎症刺激反应(158年]。后来,NF -结合位点已被确认κB在HIF-1α启动子(159年]。缺氧会导致NF -的激活κB,随后可以绑定到HIF-1α启动子。很明显,这两个转录因子对il - 6可能至关重要的监管机构,在玻璃的PDR患者引发表达式。相反,假设一些作者(121年NF -查不出来κB或HIF-1α活动玻璃隔绝PDR患者样本。然而,这并不排除在本地增加NF -κB或HIF-1α活动,如前面已经记录(160年]。在本地增加NF -κB或HIF-1α活动可能会覆盖在玻璃中提取的总转录因子水平。此外,可能会有一个周期的监管NF -κB或HIF-1α活动在不同低氧条件下161年,162年]。到目前为止,NF -的作用κB或HIF-1αPDR的监管过程弱理解。

7所示。生长因子

7.1。血管内皮生长因子(VEGF)

VEGF家族形式的一部分血小板源生长因子(PDGF)表生的家庭成员包括四个主要和五个小亚型:121年VEGF, VEGF 165年,189年VEGF和VEGF 206;145年VEGF, VEGF 148, 162年VEGF, VEGF 165 b(一种抑制同种型绑定VEGFR-2),和VEGF 183。这些亚型来自替代VEGF-A基因的外显子剪接,位于6号染色体3 (163年,164年)和氨基酸数量进行分类。这些细胞因子与细胞表面受体结合,属于酪氨酸-受体家族(165年]。

VEGF结合酪氨酸-受体,VEGFR1 (Flt-1)和VEGFR2 (Flk-1),和也neurophilins (NP) 1和2,也作为受体。VEGF信号调制的组结合Tie-2受体(166年]。

VEGF-A被广泛的研究,在血管生成和血管生成中起着至关重要的作用164年,167年,168年]。

的功能VEGF-A亚型可以在眼部变化发展。人们普遍认为在成人新血管的形成专门从先前存在的血管周围发芽结果,这一过程被称为血管生成而血管生成,招聘和定义原位分化从循环血管内皮细胞从骨髓内皮前体细胞,通常认为只出现在胚胎血管发展的阶段。

除了血管生成和血管生成,VEGF-A可能参与一些成年人的血管系统的维护,但鲜为人知的作用VEGF-A成人眼脉管系统的维护。不同的研究表明,VEGF在损伤后内皮修复的作用[169年,170年]。

由巨噬细胞分泌VEGF, T细胞、视网膜色素上皮(RPE)细胞、星形胶质细胞、周,平滑肌细胞缺氧和炎症刺激。VEGF分泌由分诱导在体外和在活的有机体内通过hypoxia-inducible-factor- - - - - -(HIF -) 1依赖转录激活(171年]。3-12-fold增加VEGF基因表达被报道在缺氧172年- - - - - -174年]。VEGF可以提高白细胞的粘附血管壁和增加ICAM-1 VCAM-1表达式在大脑和视网膜175年- - - - - -177年]。

的眼睛,缺血性视网膜病变如PDR和早产儿视网膜病变病理事件,通过视网膜毛细血管闭塞,促进视网膜缺血。

一些报告表明,VEGF是关键proangiogenic细胞因子(178年,179年),眼内VEGF水平之间存在明显直接相关和缺血性眼部新生血管形成180年- - - - - -182年]。

增加产量的VEGF和增强渗透性低氧血视网膜屏障已经报道的视网膜和抑制VEGF生产褪黑素减少血视网膜屏障通透性(183年]。

VEGF参与早产儿视网膜病变,博士,年龄相关性黄斑变性,发达国家不可逆转的视力丧失的主要原因从婴儿到老年人(184年]。

7.2。结缔组织生长因子(CTGF)

结缔组织生长因子(CTGF)是一个38 kD半胱氨酸heparin-binding蛋白质丰富,参与刺激增殖,血管生成,迁移,细胞外基质生产、细胞连接,细胞存活率和细胞凋亡147年]。

提出了CTGF tubule-interstitial纤维化中发挥重要作用的TGF -的主要介质β。它已被证明是人类乳腺癌细胞低氧(185年]。

然而,CTGF的低氧诱导表达的确切信号机制尚不清楚。CTGF表达血管床和作用于多种细胞类型。是很重要的血管生长在早期视网膜发育,促进激光损伤后小鼠视网膜缺血的维管组织的反应(186年]。CTGF生产过剩提出途径中发挥重要作用,导致纤维化(187年PDR患者的玻璃。

PDR患者的玻璃有高浓度的CTGF和VEGF和CTGF和VEGF水平之间的比例决定了纤维化的程度和血管生成。提高CTGF水平与VEGF和纤维化,但只有VEGF本身负责新血管形成在PDR (NV)。在体外,CTGF诱导生产纤连蛋白和VEGF表达没有直接作用于血管内皮细胞。CTGF可能促进增殖膜形成PDR但不愈合。它可能涉及间接调节VEGF表达但没有影响视网膜NV [188年]。抗血管治疗可以暂时提示CTGF / VEGF比率对profibrotic环境(189年]。

7.3。干细胞因子(SCF)

干细胞因子(SCF),或者装备配体,是一种多肽生长因子,是一种膜结合蛋白但可能被蛋白酶裂解,如矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9),产生一种可溶性细胞因子(190年,191年]。

自洽场是重要的造血干细胞的存活和分化。自洽场的受体,原癌基因c - kit,表达的是一种酪氨酸激酶,从骨髓内皮干细胞/祖细胞(192年,193年]。

自洽场配体结合导致磷酸化和c - kit受体的激活及其下游信号蛋白,与细胞增殖,细胞粘附和细胞生存以及趋化作用[194年- - - - - -196年]。

几项研究已经证明,自洽场/ c - kit信号促进生存、分化、迁移和毛细管内皮细胞的形成,起着重要的作用在ischemia-induced新血管形成(190年,192年,194年,196年- - - - - -198年]。

阿布El-Asrar et al。199年)表明,(1)PDR膜自洽场显示免疫反应性,c - kit, g - csf,以挪士,和趋化因子受体CXCR4在血管内皮细胞;(2)基质细胞表达了自洽场,c - kit,以挪士,和趋化因子受体CXCR4;(3)c - kit coexpressed +细胞趋化因子受体CXCR4和以挪士;(4)血管的数量表达CD34, c - kit, g - csf,以挪士,趋化因子受体CXCR4和基质细胞的数量表达c - kit,自洽场,以挪士,和趋化因子受体CXCR4在膜活性PDR患者明显高于膜活性PDR患者;和(5)之间有显著相关性的数量表达panendothelial CD34标记血管和血管的数量表达自洽场,g - csf,以挪士,趋化因子受体CXCR4和基质细胞表达自洽场的数量。这些数据支持了这样的观点,即从骨髓细胞促进新血管形成PDR外层膜和自洽场/ c - kit信号可能在PDR的发病机制中发挥作用。

7.4。Insuline-Like生长因子(igf - 1)

igf - 1是当地生产的人眼由多种细胞包括RPE细胞、视网膜毛细血管周,内皮细胞,Muller细胞和神经节细胞。在人工培养的RPE细胞,IGF - 1被认为发挥效应,诱导剂量依赖性增加IGF - 1 r磷酸化和VEGF mRNA水平。IGF-I1也刺激VEGF促进活动在体外,主要通过HIF-1alpha,其次通过NF -κB和AP-1 [200年]。在南印度的队列中,CA 18-repeat基因启动子的igf - 1是涉及对PDR的易感性和与临床严重程度相关201年]。

7.5。纤维母细胞生长因子(FGF) 2

纤维母细胞生长因子(FGF) 2是迅速发布在愈合过程中,提供一个早期刺激内皮细胞增殖的急性期后受伤。FGF-2似乎能够上调VEGF生产和行为协同刺激angiogenesis-platelet-derived生长因子,改变经济增长因素3。

7.6。促红细胞生成素(Epo)

促红细胞生成素,血红细胞的刺激,也是一个促进血管内皮细胞增殖和血管生成202年]。促红细胞生成素和VEGF对缺氧(203年)导致ischemia-induced血管生成。促红细胞生成素和VEGF均提高了玻璃的PDR患者和彼此独立的行动204年]。

促红细胞生成素水平高于VEGF及其抑制抑制视网膜NV在活的有机体内和在体外。抑制促红细胞生成素和VEGF抑制视网膜NV导致超过时受到抑制。在体外抑制内皮细胞增殖的Epo导致衰减PDR (205年]。在oxygen-induced视网膜病变小鼠模型,抑制促红细胞生成素导致抑制视网膜NV在活的有机体内视网膜血管内皮细胞增殖和抑制在体外(204年]。尽管这证据可能诱使我们目标促红细胞生成素在视网膜血管的发展策略中,我们必须认识到其神经保护作用的视网膜细胞(206年]。

8。肾素-血管紧张素系统(RAS)

人类视网膜血管紧张素受体(ATR) 1型和ATR-2。博士在人类的模型和低氧诱导视网膜血管生成,RAS是调节导致生产VEGF, PDGF,和CTGF导致微血管并发症、血管生成、细胞增殖、纤维化(207年]。

RAS施加其影响生物活性的一代家庭血管紧张素肽其中血管紧张素ⅱ(ANG II)和ATR-1 ATR-2受体是最有特点207年]。新出现的证据表明,一个眼RAS激活博士和可能导致进步改变周等视网膜细胞,内皮细胞,神经元和神经胶质。kallikrein-kinin系统(乐),缓激肽(BK)和胰激肽及其羧肽酶代谢产物,des-Arg (9) BK, des-Arg(10)胰激肽,通过BK效应肽发挥他们的行动1型(BK-B1)和BK 2型受体(BK-B2)。RAS和kk损伤视网膜血管和神经胶质在通过生产VEGF和CTGF博士(207年]。RAS也涉及通过Angⅱ博士的进展。Angⅱ诱导VEGF,紧密连接蛋白的丧失导致的完整性破坏马上回来。血管紧张素受体阻滞剂阻止Angⅱ受体减少视网膜内皮细胞,促进VEGF生产紧密连接蛋白的恢复从而防止博士在其早期阶段的进展208年]。之间存在重要的相声RAS系统、先进的糖化终端产品(年龄)及其受体(愤怒)。年龄法案通过的愤怒导致糖尿病微血管并发症导致PDR (209年]。CCN1 / Cyr61属于cysteine-rich 61 /结缔组织生长因子/肾胚细胞瘤基因的过表达(CCN)的家庭。年龄的下游效应在糖尿病视网膜和协同工作与VEGF可能导致眼部血管生成和PDR模型氧诱导视网膜病变(OIR)在小鼠和链脲霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠。两个水平CCN1信使rna和蛋白质是生长在玻璃STZ大鼠和PDR患者(刻意)[210年]。AGEs-RAGE-induced VEGF表达被认为导致PDR新血管形成。Olmesartan,血管紧张素ⅱ1型受体阻断剂,抑制血管生成通过抑制AGE-induced NFK-b子活动,因此NFKb-mediated愤怒表达(211年]。年龄也诱导损伤的视网膜的周,保护PEDF表达式。因此,减少PEDF表达式可以放大年龄对RPE完整性的影响导致PDR (212年]。

9。其他介质

9.1。Periostin

Periostin是一个分泌细胞外基质(ECM)的蛋白质在正常的纤维发生或病理纤维化和直接与其他ECM纤连蛋白等蛋白质,tenascin-C,胶原蛋白和V,肝素。高度的结构和序列同源性的periostin fasciclin 1和转化生长因子β全身表明periostin扮演了一个角色在细胞粘附和迁移213年]。

吉田et al。214年)显示的浓度periostin玻璃的PDR患者明显高于病人没有PDR的玻璃,不同于VEGF的浓度或bFGF,它与维管组织的膜的存在显著相关(有限)。periostin之间的相关性和VEGF的差异可能是因为视网膜VEGF是调节在早期阶段,以应对缺血前有限体积法的发展(215年,216年]。

9.2。组织Apelin

组织Apelin第一次被确定为孤儿G-protein-coupled受体的内源性配体,已从1998年的牛胃中提取[217年]。组织Apelin信号最近被确认为一种重要的贡献者血管生成(218年]。据报道,已组织apelin信使RNA和信使RNA是血管系统中高度表达,特别是在内皮细胞(219年,220年]。

在体外,组织apelin刺激视网膜内皮细胞的增殖和迁移和血管形成221年]。

组织Apelin可能导致有限体积法的形成在PDR的发展和组织Apelin可能不是直接由VEGF。因此,组织apelin信号可以代表一个新的有前途的治疗目标在病理新血管形成与PDR (222年]。

9.3。脂联素

脂联素(APN)是一种多肽激素产生只在脂肪细胞和血液循环达到很高的水平。在实验研究中,比例导引可以起到消炎和antiatherosclerotic作用和抑制血管内膜增厚,血管平滑肌细胞增殖在机械受伤的动脉。血浆APN浓度减少肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、冠心病和高血压223年]。几项研究已经表明,APN具有消炎作用,因此可能会消极地调节动脉粥样化形成的过程(224年]。APN的角色发展的微血管疾病(如糖尿病视网膜病变、肾病)在很大程度上是未知的。

PDR患者,房水APN水平显著高于后记录在对照组和倾向于减少intravitreal贝伐单抗(225年,226年]。这些增加的APN水平可能代表一个本地修复内皮功能障碍。

循环的APN水平与血液炎症标志物水平,最高的慢性炎症性疾病的存在。这种效应的差别是由一种对这些肿瘤坏死因子-α的水平在2型糖尿病长期增长。这些言论突显出与炎症的关系背景和标明比例导引的作用作为一个内生调制器的微血管功能和炎症。

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