细胞因子和趋化因子在刺激性接触性皮炎

抽象的

刺激性接触性皮炎是对各种外部刺激的激活先天免疫应答的结果，包括复杂的相互作用，涉及皮肤屏障破坏，细胞变化和促炎介质的释放。在本综述中，我们将专注于涉及刺激性皮炎的发病机制的关键细胞因子和趋化因子，并且对抗过敏接触皮炎和刺激性接触皮炎之间的差异。

1.介绍

刺激性接触皮炎（ICD）是皮肤对各种外部刺激的炎症反应。由于在没有先前致敏的情况下，由于激活先天免疫而导致皮肤损伤的结果[1- - - - - -3.］.ICD是一个由内在和外在因素共同调节的复杂反应[2- - - - - -4］.影响ICD易感性的内在因素包括遗传易感性，例如特应性素质、年龄、性别和身体部位。外在因素包括刺激物的固有性质，暴露量，浓度，持续时间，重复，以及进一步的环境和机械因素的存在。

ICD具有一系列临床特征，可根据刺激物及其暴露模式分为几个不同的类别。提出了十个临床亚型[2］.刺激物对各种细胞因子/趋化因子的影响到目前为止还没有很好地描述，尽管不同的环境损害和随后细胞因子/趋化因子表达的变化可能导致不同的临床表型是合理的。

在本综述中，我们讨论了ICD中涉及的病理生理机制，重点关注关键的细胞因子和趋化因子以及皮肤中的细胞源。此外，我们突出了ICD和过敏性接触皮炎（ACD）之间的关键差异。

2.刺激性接触性皮炎的病理生理学

以前认为作为一种免疫惰性过程，目前正在增加证据表明ICD是涉及皮肤屏障完整性，细胞变化和各种植物介质的扰动的复杂，相互关联的过程[5，6］.

2.1。刺激物和皮肤屏障的完整性

表皮屏障函数的完整性在与刺激物的相互作用和对刺激物的响应中起重要作用[7］.特应性皮炎患者已知有表皮屏障功能障碍，并对各种外源性刺激物有增强反应[8］.特别是，异位性皮炎和聚丝蛋白无效等位基因与增加的易感性和严重性ICD [相关联9，10.］.最近有研究表明聚丝蛋白功能缺失突变与IL-1表达增强相关，IL-1在ICD启动中起核心作用[11.］.

导致皮肤屏障损伤的机制也依赖于刺激物的内在性质。丙酮等有机溶剂可从角质层中提取脂质，从而破坏表皮屏障[12.］.阴离子表面活性剂象月桂基硫酸钠（SLS）可破坏蛋白质结构，例如角蛋白，外皮蛋白，丝聚合蛋白原，和兜甲蛋白，露出新的水结合位点并引起角质层的hyperhydration和解体的脂质双层的[13.- - - - - -16.］.这种皮肤屏障损伤的最终结果是对先天免疫的激活，其细胞变化和促炎细胞因子的产生，例如IL-1α。同时，屏障破坏也会诱导恢复稳态的重复过程[17.］.

２.２.ICD中的关键细胞成分和介质

2.2.1。角化细胞

角质形成细胞在ICD中免疫介质的产生中起主要作用。皮肤屏障的破坏导致预先形成的IL-1的释放α(18.]，这代表了ICD的炎症级联中的初始步骤。很多的体外研究还表明，各种刺激物诱导IL-1α角质形成细胞的表达[5，6，19.- - - - - -22.］.激活的il - 1α随后被认为进一步刺激促炎细胞因子和趋化因子的产生，如IL-1β，tnf-α、IL-6和CXCL8 (IL-8)通过周围表皮和真皮细胞[23.，24.］.

与il - 1α，这是组成型产生的，IL-1β作为生物惰性的前体分泌，其通过通常在静息角蛋白细胞中的蛋白酶裂成活性的17.5kDa分子中[25.］.il - 1β-转化酶(ICE)是一种参与活性IL-1产生的独特加工酶β。在活化的角质形成细胞中，在与诸如肉豆蔻酸酯(PMA)或SLS等刺激物孵育后很容易检测到ICE [26.]，表示ICE的活化可表示在ICD的关键致病步骤通过某些刺激物引起。

与il - 1α， IL-1的后续作用β是多效并涉及树突状细胞和T细胞，细胞因子进一步和趋化因子产生的活化，和粘附分子，例如在内皮细胞和成纤维细胞[ICAM-1的上调5，6，24.，这些都会导致皮肤炎症的长期存在。

ICD的另一个关键细胞因子是TNF-α。tnf-的上调α在皮肤中已经报道刺激物下面的应用程序，如二甲亚砜，PMA，甲醛，三丁基锡，和SLS [20.，27.- - - - - -29.］.此外，TNF-的重要性α在ICD中，先前已被证明是抑制的刺激性反应体内通过施用抗体至TNF [30.］.TNF-的作用α也是脂肪酸，导致主要组织相容性复合体II类分子的表达增加，在角质形成细胞和内皮细胞上的ICAM-1等细胞粘附分子的上调[31.，32.]以及进一步诱导炎症介质，如IL-1，IL-6，GM-CSF，IFN-γ和CXCL8 [23.，33.］.此外,肿瘤坏死因子-α与IL-1一致α尤其作为主报警信号，这触发次级CCL20的释放（巨噬细胞炎性蛋白-3）和趋化因子CXCL8信号[34.，35.］.这些增加的CCL20和CXCL8的水平必须发起免疫细胞如CCR6 + T细胞和未成熟树突状细胞的渗入暴露于刺激物[皮肤的区域的电势36.］.

进一步支持IL-1的核心作用α和tnf-α在ICD的发病机制包括最近的研究已经表明，某些基因多态性与相关增加或减少开发ICD的风险。用TNFα-238多态性个人有发展ICD而个人与TNFA-308等位基因的风险降低有ICD [风险增加37.］.同样，具有IL1A-889 C/T多态性的个体与ICD的发展具有保护作用相关[38.］.

其他与ICD发病机制有关的细胞因子和因子也由角质形成细胞产生，包括血管内皮生长因子(VEGF) [21.，39.，40]及IL-6 [19.，27.，39.］.VEGF主要由角质形成细胞分泌，是一种有效的血管生成介质，刺激内皮细胞的迁移和增殖，促进血管通透性，诱导内皮细胞上粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表达[39.］.IL-6，这是由各种刺激物上调，诱导的单核细胞浸润，并认为在延续皮肤炎症中起重要作用。然而，最近的研究表明，IL-6也可施加在ICD一些抗炎作用和，这些影响可以取决于刺激物[化学性质41.］.此外，反调节细胞因子如IL-10 [27.，42.和IL-1受体拮抗剂[21.特别是在反复使用刺激物时，也会产生抑制炎症的作用。

2.2.2。成纤维细胞

由于刺激物化学物质到真皮或间接通过衍生自角质形成细胞的介质，皮肤参与在ICD中是常见的。成纤维细胞与它们与角蛋白细胞的相互作用保持皮肤免疫系统的稳态相关。衍生的角质形成细胞的释放IL-1α激活的成纤维细胞，以释放其他活性介质如CXCL8，CXCL1（GRO-α），和CCL2（单核细胞趋化蛋白1 / MCP-1）[43.］.此外,肿瘤坏死因子-αCCL2和CCL5（RANTES）的依赖性分泌起到启动刺激性的人朗格汉斯细胞（LCS）的迁移出表皮的作用[44.- - - - - -46.］.

2.2.3。内皮细胞

在暴露于刺激物之后，在内皮细胞上有上调粘附分子和趋化因子，其能够促进进一步的免疫细胞，巨噬细胞和T细胞迁移到皮肤中。有趣的是，据报道，CCL21在ICD中的皮肤淋巴内皮细胞上上调了[47.］.这被认为有助于从皮肤中移除CCR7 +树突细胞（DCS）。

2.2.4。树突细胞

DCs及其细胞因子在ICD中的作用尚不清楚。尽管ICD被认为独立于适应性免疫，表皮lc已被证明在局部接触皮肤刺激物后迁移到真皮[44.，48.］.这种迁移可能是由于IL-1和TNF-的上调α刺激物。此外，向真皮迁移是在成纤维细胞分泌的CCL2 (MCP-1)和CCL5 (RANTES)的影响下发生的[44.］.此外，已经显示，存在来自的CD1a +的LC的IL-10依赖的迁移后的表型开关进CD14 + CD68 +巨噬细胞样细胞中ICD [46.］.虽然推测，这是一个重要的逃逸机制的有害有毒物质，以防止细胞死亡信用证这种迁移和表型开关的意义还不清楚。这些转化的CD14 + CD68 +巨噬细胞也可以具有在快速除去受损组织如皮肤屏障破坏的结果的作用，最后此表型开关也可以用于保持免疫无知，从而避免自身免疫抵押品的产生[46.］.

2.2.5。淋巴细胞

皮肤浸润T淋巴细胞ICD的作用还没有很好地界定。在ICD的急性反应，细胞浸润主要由CD4 +淋巴细胞被认为与IL-2和IFN-的增加的水平的γ（Th1细胞相关的细胞因子）以及CD8 +细胞毒性T细胞[20.，49.］.然而，已有研究表明，与Th1相关的CXCR3配体，如CXCL9、10和11是区分ICD和ACD的表达差异最大的趋化因子之一[50.］.这些趋化因子在ICD显著较低水平相比，ACD表示。将需要进一步的研究，以澄清涉及T淋巴细胞的作用和子集。最近，已经显示出其是CD4 + T细胞的子集新颖Th17细胞在ACD的发病机理有牵连。这些T细胞亚群诱导的角质形成细胞从趋化因子和细胞因子释放和激化ICAM-1角质形成细胞依赖性T细胞相互作用从而促进非特异性T细胞诱导的凋亡。目前，如果有类似的机制存在ICD仍不清楚[51.- - - - - -53.］.

２.３.ICD中细胞因子/趋化因子激活级联的综述

虽然ICD中精确的细胞因子/趋化因子激活级联仍不清楚，但很可能在暴露刺激物后涉及的主要细胞因子是IL-1和TNF-α。这两种细胞因子的协同作用导致进一步的活化和细胞因子次级/趋化因子如IL-2，IL-6的释放，GM-CSF，IFN-γ、VEGF、CXCL8、CCL2、CCL5、CCL20及细胞粘附分子的表达[4，5，23.，30.，31.］.假设模型如图所示1。涉及ICD的各种细胞因子/趋化因子和调解器也始终计算在表中1。ICD中涉及的细胞因子和细胞类型表明，皮肤响应的复杂性和皮肤中存在或产生的细胞因子水平的细胞内变化可能负责刺激反应的刺激性和强度的性质。

3.ACD与ICD的比较

尽管存在一些不同的病理差异，但在ICD和ACD之间存在许多常见特征，例如某些组织病理学（例如，细胞浸润，血管扩张）和分子（例如细胞因子/趋化性，上述内皮粘附分子的上调）改变[54.，55.］.这种相似性也被归因于过敏原的刺激潜能，这强烈地促进了它们的过敏原性[56.］.在早期阶段，很可能是IL-1和TNF-α驱动的先天免疫反应参与了ICD和ACD。在ICD的后期阶段，皮肤炎症仍严重依赖于先天的反应。然而，在涉及抗原特异性T细胞ACD适应性免疫应答接管以扩增皮肤炎症[50.］.近年来，鉴定了ICD和ACD之间的一些分子差异。特别地，在过敏原后，已经显示LCS上的CXCR4和CCR7表达，但不通过刺激性曝光后进行上调[46.］.CXCR4和CCR7是重要的趋化因子受体，通过CXCR4- cxcl12和CCR7- ccl19 /CCL21两步相互作用，促进变应原诱导的LC向淋巴管迁移[57.］.此外，CXCL9，CXCL10，CXCL11和的表达已被证明在ACD [被特异性上调50.］.此外，体外利用单核细胞来源的树突状细胞的研究表明，未成熟树突状细胞的某些表型改变，如表面表达标记物(CD54、CD86和HLA-DR)的上调以及IL-1的产生β(58.]和CXCL8 [59.]在ACD相比增加ICD。涉及基因表达分析以前的研究还已经表明，过敏原，但不刺激物可能会导致某些基因如CCL23，CCL4，CYP27A1，HML2，NOTCH3，S100A4，和SLAM DC中，从而提供的基础方法来确定皮肤 - 的上调敏化的化学品[60.］.

4。结论

虽然ICD的确切土地机制仍然仍有待阐明，但越来越多的证据表明，无数细胞因子和趋化因子以及免疫细胞正在积极参与ICD。对ACD和ICD之间的这些机制和差异的更大了解将有助于评估刺激物和对皮肤损伤以及治疗剂的评估。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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