文摘
了解维生素D的许多生物extraskeletal行为增加了在过去的几十年。的确,维生素D和模拟分子,除了经典的行为对骨代谢,对代谢体内平衡,起到一些有益的作用heart-cardiovascular,大脑和肌肉生理功能,与特定的维生素D受体(VDR)。特别是,VDR受体激动剂有力地控制先天和适应性免疫系统对人体健康有利的影响。VDR配体作为强大的足以保持抗炎作用的免疫调制剂,即使这些影响的作用机理尚未完全阐明。VDR受体激动剂施加显著抑制炎症过程开关辅助T 1中的免疫反应(Th1)辅助T 2 (Th2)主导地位和抵消自信的炎症循环免疫和居民之间的细胞,尤其是通过细胞因子释放障碍。的确,这些分子可以降低干扰素(IFN)的释放全身10 kDa蛋白质IP-10 / CXCL10,一个强大的趋化因子驱动Th1-mediated炎症。根据他们的特点,VDR配体显示潜力被包括在免疫抑制方案,旨在控制汽车,同种免疫的Th1-driven overreactivity,发生,例如,在自身免疫性疾病或移植排斥。
1。介绍
维生素D的概念,经典分类作为管理者的钙/磷平衡和骨代谢,能够作用于免疫系统出现了20多年前(1,2]。从那时起,越来越多的证据证实这些药物对免疫系统的影响抑制到足够维持治疗的管理潜力的几种炎症疾病。此外,流行病学研究表明,循环改变水平的维生素D与更高的易感性相关免疫介导性疾病和炎症性疾病(3]。
免疫调节的多效性的活动VDR受体激动剂依赖他们的干扰能力成熟分化/激活大部分表达VDR的免疫系统细胞,单核细胞、巨噬细胞、B和T淋巴细胞,中性粒细胞,树突状细胞(dc)。例如,维生素D能够抑制细胞免疫响应通过抑制T细胞的增殖和DCs的成熟,最强大的抗原递呈细胞(apc) [4]。因此,维生素D可以极化Th1免疫反应,占据在炎症,向更加监管Th2表型,占据在tolerogenicity,特别压抑Th1细胞因子在免疫细胞基因转录。值得注意的是,VDR受体激动剂能抑制细胞因子的表达和释放居民也在组织细胞,具有明确的抗炎效果。
特别是,我们以前报道的能力两个少或nonhypercalcemic VDR配体,bxl - 01 - 0029和elocalcitol抵消在淋巴细胞和细胞类型不同的人类居民的释放CXCL10 [5- - - - - -7];这是一个关键的趋化因子引发Th1炎性分子过程,在汽车或同种免疫的反应,由几种类型的居民细胞分泌(此外,我们心肌细胞、骨骼肌细胞、管状肾细胞和人体肾上腺细胞)(7- - - - - -12]。
摘要我们打算提供一个概述VDR受体激动剂作为新的药理工具与抗炎作用的免疫细胞和组织居民,特别注意CXCL10,作为一种新的生物分子的目标分辨率的炎症。
2。维生素D
多效性的激素维生素D,也被称为维生素D3或骨化三醇,因为几乎90年前为了防止儿童佝偻病,成人骨软化,hypocalcemic强直(13,14];长时间,它的功能被认为是专门对钙、磷、骨代谢。多年来,旁边的其他维生素D函数的例子,在新陈代谢,心血管系统、肌肉和大脑功能和细胞生长/ differentiation-important影响免疫系统上的记录。事实上,超过25年前,维生素D出现的免疫调节作用[3]从病人观察单核细胞/巨噬细胞后结节病肉芽肿疾病影响既定的合成维生素D的活性形式(4]。维生素D是通过多步合成过程,开始在皮肤上。紫外线(适当的波长:270 - 300 nm) photocatalyzes前体7-dehydrocholesterol前维生素D的转换3或维生素d3,没有任何显著的生物活性,直到其转换到激素活性形式,1,25-dihydroxycholecalciferol。这种转换发生在两个步骤。在肝脏中,维生素d3是羟化25-hydroxycholecalciferol [25 (OH) D3)的酶25-hydroxylase (CYP2R1);在肾脏,25-hydroxycholecalciferol作为衬底的1-alpha-hydroxylase (CYP27B1),收益率1,25-dihydroxycholecalciferol或骨化三醇(1,25 (OH)2D3),生物活性形式。每个形式的维生素D是由特定的疏水性和运输到全身的维生素D结合蛋白(菲律宾)。维生素D行动由24-hydroxylase catabolism-mainly限制在1 (CYP24A1)——结果,24日,25-trihydroxyvitamin D3[1,24日,25 (OH)3D3),复合大大降低船舶亲和力;这种化合物进一步calcitroic酸代谢和分泌尿液。维生素D的新陈代谢是复杂和严格监管15]。在维生素D的新陈代谢速率限定步骤CYP2R1的活动,引起低25 (OH) D3水平,CYP24A1的活动,由高水平的25 (OH) D31、25 (OH) D3为了避免维生素D中毒。在肝脏和肾脏维生素D的合成和降解的主要网站,许多其他组织(结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、大脑和内皮)可以合成和降解活性形式的维生素D。维生素D生物效应对整个交互与VDR,这是已知的在30多个人体目标组织,报道在表1(16,17]。
这样一个分散在几个不同的组织中表达,与代谢酶的存在,表明自分泌/旁分泌机制的行动,除了经典的内分泌激素的影响。
维生素D的显性基因通路,介导的生物效应,包括调节目标基因在靶细胞的细胞核中的复杂(18]。总结,ligand-nuclear VDR作用,维生素D与视黄素X受体形成(RXR)及其配体(9 cis-retinoic酸);这些二聚体随后占领特定的DNA结合位点,维生素D的反应元素(vdr)。与其他转录因子结合,这种复杂引起维生素D响应基因的转录(19,20.]。除了良好的核VDR,一个不太明确的细胞膜受体,介导快速nongenomic行动,已假设[21,22]。维生素D的快速nongenomic行动不影响核转录活动。即使这些维生素D快速机制仍不清楚,有证据表明,快速的启动nongenomic信号可能涉及一个新颖的膜受体的接触(23]或核VDR移位到细胞表面[24]。
维生素D古典基因和“新”nongenomic行动参与几个关键功能的规定,如免疫力,血管生成,分化,细胞凋亡,细胞生长。例如,抑制VDR配体的前列腺细胞生长,生长因子诱导或肿瘤,是施加在快速机制,阻碍了磷酸化/激活生长因子受体(25,26]。特别是,由于其抗增殖和prodifferentiation属性,因为很前(27),VDR配体控制tumoral细胞生长在不同模型的癌症,如前列腺癌、乳腺癌和结肠癌(28- - - - - -30.]。此外,强之间的流行病学联系,前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、和维生素D缺乏记录(31日]。
有趣的是,维生素D也扮演了一个关键的角色在细胞免疫系统控制和分化,对免疫介导的反应有重要影响。
3所示。Protolerogenic VDR受体激动剂的影响
3.1。免疫系统细胞
VDR配体通常发挥抗增殖、prodifferentiation和免疫调节作用在整个激活VDR-either既定的现在或在大多数免疫细胞(32,33]。图1总结了维生素D的影响在不同的免疫细胞类型。的第一个证据,证明了维生素D的免疫调节作用的维生素D-induced分化成成熟的巨噬细胞(单核细胞前体物质34];VDR在单核细胞高表达的假设负责细胞自分泌机制成熟,,事实上,是受缺乏维生素D (35]。单核细胞从血液单核细胞(PBMCs)能够合成维生素D在炎症刺激下,如干扰素(IFN)γ或细菌抗原(36,37];巨噬细胞炎症反应的调节是维生素D的整个监管至关重要的炎症介质的释放,细胞因子和趋化因子等细胞因子和趋化因子。单核细胞和巨噬细胞,维生素D调节自己的影响通过控制船舶和CYP27B1表达和活动;通常在信号的toll样受体)也从事与VDR表达增加。在人类单核细胞接受维生素D, TLR2的表达TLR4和TLR9识别受到抑制,TLR9-dependent白介素6 (IL)分泌改变(38]。维生素D的观察,同时促进髓细胞抗菌活性,还能抑制单核细胞TLR2和TLR4表达,提出了反馈机制,防止炎症反应过度的TLR激活在后期感染(39];APC downregulatory效应可能是维生素D的一个关键机制能够减弱过度Th1-driven下游炎症和避免潜在的自身免疫结果(40]。一些刺激效果也显示在先天免疫,如增加单核细胞增殖在体外或il - 1、抗菌肽(一种杀菌肽)释放单核细胞和巨噬细胞41,42];然而,维生素D对适应性免疫反应主要是抑制的影响。
在T细胞,不仅维生素D抑制增殖,也和干扰素- 2γ基因和蛋白质表达(43- - - - - -46),可能通过与vdr VDR-RXR复杂的相互作用在基因的启动子47,48];它能抑制IL-17 CD4 - 2表达+T细胞、CD8降低+T细胞介导的细胞毒性(49),整体效果对一块Th1-mediated响应。th2型耐受性反应也被直接增强il - 4的生产(4]。虽然维生素D被刺激调节性T细胞的发育和分化(Treg)增强他们的抑制功能50- - - - - -52),直接影响T细胞分化和功能仍然是未知的,因为幼稚T cells-differently效应/记忆T细胞表达VDR在非常低的水平(42]。然而,很明显,Treg细胞分化是一个关键的事件连接维生素D和适应性免疫,与自身免疫性疾病的潜在好处和骨干与排斥3,42,53,54]。人们普遍认为这些免疫抑制功能实质上由维生素D诱导的耐受性DCs (54- - - - - -56]。在DCs中,维生素D抑制分化和功能,在减少的表达主要组织相容性复合体(MHC)二类分子CD40, CD80和CD86 [4,57- - - - - -59]costimulatory蛋白质;IL-23,降低il - 6和il - 1260),同时增加il - 10的生产。这些事件也反映净减少Th1细胞支持Th2-mediated事件作出响应。通过降低il - 6和IL-23生产,维生素D可能抑制也Th17细胞,另一个T细胞子集深深地参与炎症反应;虽然维生素D Th17监管的确切机制仍不清楚(3),似乎维生素D-mediated Th1和Th17镇压发生在蛋白3 (Foxp3 Forkhead框+)Treg细胞扩张3]。此外,B细胞增殖、浆细胞分化和免疫球蛋白(免疫球蛋白)分泌也受到VDR配体(1,61年APC),也许在他们的影响和T细胞(62年]。维生素D可能发挥关键作用在维护B细胞内稳态的调节自身抗体生产;值得注意的是,维生素D缺乏的修正可能改善B细胞介导的自身免疫性疾病(63年]。最后,很可能由巨噬细胞内源性产生维生素D, DCs, T细胞的生理调节先天和适应性免疫反应(64年- - - - - -67年]。免疫细胞,事实上,似乎不是简单的目标VDR受体激动剂但是负责激活/失活的维生素D代谢产物(68年]。
3.2。器官/组织居民细胞
VDR受体激动剂的能力修改T细胞和DCs的功能不仅取决于VDR表达在这两种类型的细胞,但也存在共同的目标在他们的信号转导途径,如核因子B (NF -B) (69年]。NF -B是一个转录因子众所周知发挥关键作用的促炎细胞因子和趋化因子的生产和发布不仅被免疫系统细胞(70年),但值得注意的是,由不同的组织细胞,如前所报道(7- - - - - -10,12]。基于抑制NF - VDR受体激动剂能力B细胞,激活组织居民强烈减少当地的趋化因子的释放器官/组织细胞发生;反过来,这反映了降低招聘的Th1细胞,巨噬细胞和DCs的炎症。VDR受体激动剂的特性特别适用于治疗炎症参与汽车或同种免疫的响应,因为它抵消机制自信的炎症细胞免疫和居民之间的循环。潜在的治疗应用less-hypercalcemic VDR兴奋剂bxl - 219自身免疫性1型糖尿病(近年来一直在强调nonobese糖尿病(NOD)小鼠,保留类似人类疾病的发病机制。在这个模型中,bxl - 219诱导的NF -Bp65核易位与CXCL10生产降低了胰岛细胞有关,即使在存在引发刺激toll样受体激动剂;这反映在显著降低Th1细胞器官浸润[71年]。同样,我们报道,elocalcitol或bxl - 628, nonhypercalcemic VDR受体激动剂,损害NF -Bp65和STAT1核易位在人类此外与我们直接显著降低细胞因子诱导CXCL10释放。这种效果,除了由CD4 Th1和Th17-cytokine分泌减少+T细胞,让elocalcitol潜在药理工具治疗自身免疫性甲状腺疾病(5]。
4所示。CXCL10
趋化因子及其受体是迄今为止关键炎症期间成为immunointervention[新靶点72年,73年]。
在趋化因子,CXCL10中起关键作用的启动和维护Th1-polarized响应在自身免疫性疾病或移植物损伤;它似乎是直接链接到相关疾病的发病机制,而不是一个通用的炎症状态(11]。CXCL10属于科学家趋化因子亚科和调节先天和适应性免疫反应通过控制白细胞贩卖(11,74年]。在促炎的情况下,CXCL10由几种类型的免疫细胞分泌,由不同的细胞类型,以及[11]。通过结合受体CXCR3 CXCL10施加其行动。值得注意的是,局部组织分泌CXCL10代表的驱动力细胞毒性免疫CXCR3-positive细胞的招募,如T、自然杀伤(NK) B细胞,巨噬细胞,DCs (75年- - - - - -77年]。特别是,亚型受体激活导致的CXCL10-induced趋化性Th1细胞招聘到炎症网站(78年),而B亚型的激活,有选择地表达在人类微血管内皮细胞,参与血管生成抑制(本质上是79年]。
因此,在炎症局部CXCL10生产站点负责干扰素之间的正反馈循环γ第Th1细胞和居民细胞,进而释放CXCL10干扰素γ刺激,总结在图2(80年]。通过这些机制主导Th1-type细胞因子和炎症反应发生一起同时th2型。差别反应对这些
CXCL10的感应,重要的防止细菌和病毒感染,描述与炎症过程紧密相联的-或自体免疫反应。关于后者的,不同的自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE),系统性硬化症(SSc),多发性硬化症(MS)、自身免疫性甲状腺疾病、阿狄森氏病,近年来,与一个增强的组织表达CXCL10,不仅增加循环水平(81年- - - - - -85年]。
CXCL10-CXCR3轴起着关键作用的移植物衰竭的发病机理和器官排斥。事实上,CXCL10是促进和放大的关键主机alloresponses负责急性同种异体移植物排斥反应(86年- - - - - -91年]:CXCL10——或者CXCR3-gene-deficient老鼠显示永久心脏移植的移植86年,92年]。在心脏和小肠的同种异体移植物排斥反应模型,CXCL10与单克隆抗体中和延长同种异体移植物生存(86年,87年]。CXCL10术表达水平与人类肾(79年)、肺(89年),和心脏90年,91年同种异体移植物的拒绝。此外,术CXCL10表达与损伤程度、排斥,甚至损失的器官11]。
CXCL10循环水平也增加,伴随着人类接受者接受器官移植的排斥率(如肾脏、心脏、肺、肝脏),心肺旁路,同种异体干细胞移植(SCT) [11,93年]。重要的是,CXCL10高移植前血清水平可能预测风险发展的急性排斥和慢性同种异体移植物血管病变(CAV)在不同的人体器官排斥设置(11]。特别是,移植前血清CXCL10评估可能有助于未来的决心使用免疫抑制治疗,肾脏和心脏移植(11]。
5。VDR受体激动剂和CXCL10
VDR受体激动剂的protolerogenic属性,正如上面所讨论的,使他们合适的候选人作为自身免疫性疾病或移植排斥的免疫抑制剂,由马修显然总结和Adorini,因为很前(94年]。的在活的有机体内一些VDR受体激动剂对炎症介质的影响/过程在不同的疾病中描述表2(95年- - - - - -102年]。
VDR受体激动剂,除了开关的能力从Th1、Th2免疫系统细胞平衡优势,能够抵消CXCL10由几个居民生产和释放细胞类型(5- - - - - -7]。的确,正如前面提到的,VDR配体可以防止CXCL10释放由人类此外或小鼠胰腺细胞,我们与潜在好处在自身免疫性糖尿病或甲状腺炎(5,53]。这些数据是特别有趣的流行病学研究的结果强调之间的负相关性观察维生素D水平和一些自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎,或女士SSc,似乎趋化因子参与(103年];此外,维生素D摄入量在生命早期动物模型倾向于常见的自身免疫性疾病(RA、女士和自身免疫性前列腺炎)成功地阻止了疾病发生(4,96年,104年];同样,补充维生素D在童年早期似乎能够防止在近年发展(105年];因此,血清维生素D水平通常是减少患者近年来(106年),与维生素D缺乏和主题倾向疾病发展的(4,107年]。
值得注意的是VDR兴奋剂有利影响已被证明在不同的模型实验器官移植well-heart [98年,108年- - - - - -110年)、肾(111年,112年),肝脏(113年,114年),胰腺胰岛(71年,115年- - - - - -117年)、皮肤(99年[],小肠移植入98年因为他们推迟急性和慢性同种异体移植物排斥反应。后者的效果,最有趣的方面的潜在的临床应用,还包括减少血管内膜的thickening-for示例中,由于血管平滑肌和内皮细胞增生,与免疫细胞浸润的程度,与VDR受体激动剂治疗后(118年]。值得注意的是,许多VDR受体激动剂的免疫调节性能良好的急性和慢性同种异体移植物排斥可能依靠他们的能力抑制CXCL10生产器官靶细胞,也就是说,β胰岛移植细胞在小鼠模型(54)或人类心肌细胞和肾小管细胞(6,7在心脏或肾脏移植。的利益,在我们的手中,CXCL10 elocalcitol和bxl - 01 - 0029显著减少分泌,没有细胞毒性效应在居民和免疫细胞,不同于大多数当前的免疫抑制剂。的确,VDR配体不变心脏,肾,CD4细胞+T细胞的生存能力,特别是CXCL10释放(6,7]。这种效应与维生素D的概念在活的有机体内扮演关键的角色免疫内稳态维护没有严格的免疫抑制剂的影响(68年]。
这个观察可以特殊的意义的VDR受体激动剂可能作为dose-reducing代理添加到常规免疫抑制剂在器官排斥管理或自身免疫性疾病。维生素D类似物成功地减少了传统免疫抑制药物的剂量在实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)模型(4];,此外,在实验性自身免疫性脑脊髓炎的维生素D模拟TX527, calcemic活动下降,授权干扰素-的保护作用β和CsA方案,这表明这种化合物可以被视为临床干预[女士102年];感兴趣的是,CXCL10和主题之间的关联影响与女士已被证明119年]。
在器官移植、添加剂或协同效应是报道与VDR配体和环孢霉素(CsA),他克莫司(fk - 506)队和西罗莫司(120年]。低剂量的组合CsA的VDR受体激动剂导致明显降低和白介素- 2表达和增加il - 10在肾移植112年),可能通过减少肾生物活性改变生长因子(TGF)β。此外,paricalcitol VDR活化剂,加上trandolapril,血管紧张素转换酶抑制剂,改善阻塞性肾病小鼠模型(121年]。在人类,一个回顾性研究报告说,维生素D政府能够延缓肾移植物丢失在接受传统的免疫抑制药物的病人122年]。在人类孤立管状肾细胞,添加bxl - 01 - 0029 fk - 506队允许低剂量达到相同的抑制作用在细胞因子诱导CXCL10分泌(7]。
6。评价和结论
鉴于VDR受体激动剂的多效性的影响,根据多方面的交互与免疫和居民细胞,似乎强制性鼓励研究这些分子,在光的properties-due功能平衡免疫系统稳态不古典“免疫抑制剂”——似乎最佳候选人Th1-driven炎性疾病的新治疗药物解决。应该鼓励大型安慰剂对照、随机对照试验之间的一些差异报告在活的有机体内和在体外维生素D及其类似物的影响,根据化学结构(侧链配置)和靶细胞(123年]。许多临床试验或正在进行的一些调查人员测试的治疗应用维生素D或其衍生品在炎症过程潜在的不同病理条件和疾病,也就是说,代谢和/或肾脏疾病(ClinicalTrial.govNCT01752244 NCT00656032),炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎,ClinicalTrial.govNCT00122184 NCT01426724),肌肉骨骼疾病ClinicalTrial.govNCT01417923 NCT01400009),和心血管疾病(ClinicalTrial.govNCT01331317)。在这种情况下,它是特别感兴趣的临床试验评估维生素D饱满,炎症和CXCL10 (ClinicalTrial.govNCT01570309)在冠状动脉疾病。
值得注意的是,VDR配体能够阻止CXCL10,这是一个潜在生物标志物监测炎症状态,但更重要的是本文的主题,它代表了一个异常的治疗目标,;调整,它可能是可行的治疗接受器官移植的患者(11]。
此外,另一个好处与VDR配体的加入到标准免疫抑制方案对骨质疏松有关他们的保护作用[124年]。事实上,免疫抑制药物往往与对骨骼有害的影响。和在一起,维生素D代谢产物是骨质疏松的更广泛使用的分子治疗。与第一批方差(118年,125年),维生素D类似物也无力的骨疾病患者表示。
最后,众所周知,因为很久以前,维生素D不显著干扰保护性免疫反应对感染性病原体(126年)和显示抗肿瘤的性质(127年),都非常相关的利益为了避免机会性感染或肿瘤发展,经常与免疫抑制有关。
尽管到目前为止,许多优点总结,VDR在诊所受体激动剂的使用是直到现在限于calcipotriol,维生素D模拟局部应用治疗牛皮癣(128年]。
维生素D的限制在治疗应用中无疑依赖于系统性毒性与长期摄入这种激素;事实上,supraphysiological剂量的维生素D必要达到局部有效浓度较低(约10−10米)与血钙过多的不良风险(3,129年]。因此,新的分子免疫抑制特性的引入不会引起明显的血钙过多一段时间以来一直强烈建议(130年]。事实上,药物开发工作应该继续设计维生素D类似物保留进一步明显的免疫调节和hypercalcemic效力之间的分离。因此,使用分子bxl - 01 - 0029或elocalcitol少或没有hypercalcemic活动,因此,没有系统性toxicity-seems适合包含在免疫抑制方案,因为他们自己的潜力降低当前免疫抑制剂的剂量,因此,减少免疫抑制相关的副作用。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。