文摘
呼吸道疾病,如肺炎构成全球范围内主要的健康负担;治疗肺炎可能产生严重肺炎,因此导致致命的死亡率和发病率。炎症介质之间的平衡是肺部感染的结果的关键;消灭入侵的病原体,细胞因子和其他炎症介质的释放肺泡巨噬细胞和糖皮质激素类固醇(GCs)作用于炎症组件。治疗重症肺炎的GCs发展多年来与不确定的结果。在许多情况下GCs一直没有临床证据管理经验。最近的研究评估有益对治疗重症肺炎的影响提出具体的剂量、时间的管理和锥形剂量。
1。背景
重症肺炎患者代表一个主要关心医生因为死亡率和发病率高归因于这些集1]。在过去的几十年里,许多策略,目的是实现优化严重肺部感染患者的结果。immunocompromisation状态在重症肺炎与多重耐药感染可能导致严重的血氧过低的呼吸衰竭引起感染性休克和致命的结果与多器官功能障碍综合征有关。不仅是殖民的细菌为主要协调人负责但相信过度炎症级联也负责免疫反应的核心。如今,抗菌素治疗不够彻底,显著减少死亡人数严重肺炎,额外的治疗这样的gc可能构成更好解决肺炎的一个重要部分。如果没有适当的治疗,重症肺炎最终都会导致一些并发症包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和败血症。他们的特点是持续的肺部炎症和alveolar-capillary破坏和一般影响危重病人,据估计超过50%的死亡率(2]。我们回顾了最近的报告澄清是否系统性皮质激素影响重症肺炎患者的结果。此外,我们探讨了可能的解释严重肺炎的皮质类固醇的作用机制。
2。糖皮质激素在脓毒症中的作用和ARDS
ARDS常见的,经常是致命的;两肺来源于肺纤维化和脓毒症的病理特性,肺炎,次要是患者死亡的主要病因ARDS(> 3天)。细胞因子水平TNF、il - 6和il - 10在帽(82%)最高致命的严重脓毒症和最低帽没有严重脓毒症(3]。
几十年来,许多研究已经观察意味着GCs败血症休克或降低死亡率;然而,处理不确定的结果。在一开始,它接受了管理高剂量类固醇,使用甲基强的松龙(30毫克/公斤)或地塞米松(3 - 6毫克/公斤),分剂量1到2天治疗严重脓毒症和脓毒性休克患者4- - - - - -6),但后来,高剂量GCs显示可能的伤害和未能减少死亡率(7]。毕竟,gc的热情来评估疗效仍然成为一个话题。
然而,低剂量的GCs成功地减少死亡率(8,9]。几个荟萃分析证实了生存和血流动力学利益有关的使用低剂量氢化可的松(10- - - - - -12]。的早期临床研究低剂量甲基强的松龙(1 - 2毫克/公斤负荷剂量的其次是2毫克/公斤/天)在术后ARDS的早期阶段显示抑制fibroproliferation作为肺损伤的早期状态反应和降低c反应蛋白(13,14]。改善结果,如显著降低血浆及BALF中细胞因子,改善氧合指数,减少肺损伤评分,插件也表示受益GCs ARDS年末(15]。相比之下,高剂量类固醇治疗与死亡率增加有关(16]。
最终,新建议拯救败血症患者运动(SSC)协议是作为国际开发评估由于感染性休克减少死亡率。总结几个要点:stress-dose GCs治疗只有在脓毒性休克血压被确认是不良反应液和血管加压的疗法。高剂量的GCs比得上> 300毫克每日氢化可的松不能管理在严重脓毒症或脓毒性休克。它还表明,gc无法管理治疗脓毒症没有冲击(17]。
3所示。细胞因子表达在重症肺炎
细胞因子在发送信号中扮演重要作用细胞内细胞免疫反应。肺部炎症的重要作用将取决于表达复杂的促炎介质和细胞因子的反应。清规戒律的肺炎是不受控制的细胞因子升高密切相关。一个队列调查严重脓毒症帽其次是器官功能障碍和死亡率显示细胞因子水平仰角发生在82%的受试者帽,而细胞因子浓度在发病最高,减毒迅速在头几天,但仍在第一周升高。活动促炎和抗炎细胞因子il - 10白介素水平显著提高的死亡率(之前18]。
作品等人的研究表明,患者接受GCs, TNF -的浓度α,il - 1β、il - 6、CRP显著减少在血清和拜尔(支气管肺泡灌洗)(19]。最近的研究还观察了il - 6的生产,IL-17 IL-23, TNF -α巨噬细胞炎性protein-1a,单核细胞趋化蛋白1,keratinocyte-derived趋化因子(KC)和interferon-g水平有优越的抑制效果的克拉霉素和地塞米松(20.]。
4所示。机制作用的糖皮质激素(gc)
抗炎和immuneosuppression gc的过程定义为两种机制:基因组机制和nongenomic机制,意味着之前直接DNA结合(transactivation)因此失活转录因子(transrepression) [21]。首先,ligand-activated草结合,为糖皮质激素响应要素(Gre)在目标基因和转录诱导的DNA代码,叫做transactivation。其次,相声机制,监管GC-liganded GRs调节的基因表达或表达下调炎症如核转录因子,转录因子蛋白质B (NF -B)和激活蛋白1 (AP-1)被定义为transrepression [22]。
另一个机制是GC信号通过膜相关受体和第二信使称为nongenomic通路。这种模式的行动需要不直接和最初影响基因表达的机制,及其不钝化的影响基因转录的抑制剂。Nongenomic机制包括激活内皮一氧化氮合成酶(以挪士)。绑定的GCs GR刺激phosphatidylinositol-3′激酶和一种蛋白激酶激酶,导致以挪士激活和氮oxide-dependent血管舒张。一氧化氮参与许多炎症表现,包括血管舒张和炎性细胞招聘(23,24]。失调系统性炎症表示过度生产的促炎的转录因子核factor-kappaB (NF -B)和失败的抑制作用抗炎转录因子GCs受体肺及肺外器官功能障碍的发病机制的核心在ARDS患者。
5。重症肺炎的重要疾病皮质类固醇不足(CIRCI)
尽管他们优秀的抗炎功效,使用gc疗法往往是克制由于两个主要缺点。首先,长期治疗与GCs往往伴随着严重的副作用,如糖尿病,感染的风险增加,骨质疏松症,高血压等等25,26]。GCs耐药性的发生也限制了许多基于疗法。第二个原因,在正常条件下肾上腺(HPA)轴调节分泌GCs,抑制HPA轴和肾上腺衰竭可能导致gc活动下来调节炎症反应不足严重疾病患者。一些研究调查了肾上腺功能和肺炎的严重程度之间的关系。增加血清皮质醇浓度报告和证明是与严重程度和死亡率在帽27,28]。
ARDS患者的不良预后往往会有失败的抑制炎性细胞因子的转录激活GRs,同时外围地产生TNF -α,il - 1βil - 6,可以刺激下丘脑轴水平独立或协同从而间接抑制免疫反应(29日]。变更GR-binding亲和力也一直在严重脓毒症和脓毒性休克30.]。
所描述的Annane et al .,患者分为有CIRCI如果基线血清皮质醇水平≤10μg / dL或当cosyntropin刺激后血清皮质醇的增加≤9μg / dL。他们还建议甲吡酮测试可能是一个有用的工具诊断CIRCI [31日]。目前,拯救败血症患者运动最初建议的200毫克/ 24小时静脉注射氢化可的松治疗应考虑在脓毒性休克患者没有充分回复液体复苏和血管加压的代理(17]。
6。Glucorticosteroid在重症肺炎的作用:临床证据
重症肺炎的主要原因之一是重症监护室(ICU)承认败血症的患者(32肺炎的发病率随着年龄的增加,感染性休克,抗生素治疗不足、呼吸衰竭、急性肺损伤和其他复杂的与此相关的不良预后因素。使用gc 50年来一直争论的问题。早在1974年,作为先锋,Weitzman和伯杰回顾了临床试验设计的研究报告GCs用于细菌感染(33]。在上一个十年的开始,高剂量GCs被从业者普遍接受。1995年,荟萃分析没有发现对高剂量GCs在脓毒症和脓毒性休克(34),在接下来的几年里另一个荟萃分析发现有利于长期低剂量的gc [35]。
创新的GCs治疗重症肺炎从出现感染性休克。最初,Marik等人调查没有安慰剂组和低剂量氢化可的松的区别(10毫克/公斤)组(36];相比之下,高剂量GCs(平均的作用677年SD剂量的静脉输液甲基强的松龙508毫克97天)评估作品等人被证明GCs减少系统性和肺部炎症反应(BAL中性粒细胞计数,il - 6和c反应蛋白)在机械通气患者37]。尽管提供好处,这项研究缺乏样本大小和它应注意使用广谱抗生素可能会减弱肺泡细胞炎症反应和缓解机械ventilation-induced肺损伤小鼠的体外实验(38]。
使用gc更始终争论不休;然而,使用stress-dose或低剂量脓毒性休克患者的GCs改善血流动力学功能并提供生存受益(39]。因此,它成为一个转折点,低剂量的GCs成功管理在初步脓毒症复杂的严重限制,它显示一些好处减少死亡率,使用机械通风和保持的长度。虽然这一研究显示gc的有益影响,同样的先前的研究中,少量的参与者可能偏向功效的治疗(40]。这些调查的热情来评估低剂量GCs治疗重症肺炎患者。确认潜在的好处,包括生存优势,减少器官系统故障的数量,ICU时间的长度,和机械通风41- - - - - -44),而其他人则显示一些好处;两项研究最终结果反驳,甚至增加在附带的不利影响45]。
Snijder等人在213年CAP住院病人进行的一项研究显示,40毫克组为7天或安慰剂,随着抗生素,临床结果没有显示差异,c反应蛋白水平不下降,或更快减毒的发热,甚至导致失败。结果表明一个更频繁的高血糖(2.3%比0.9%),以及重复感染发生分别为2.1%和1.9%)和一个病人安慰剂组开发了一种真菌感染后用氢化可的松治疗。不和谐的结果从Snijder等人关于包容的长程肺炎患者导致较高的不利影响。不利影响可能发生由于抵抗抗生素或gc本身(46]。
反弹后最初的抑制炎症的发病率GCs成为一个重要的问题40,42]。在这种背景下,GCs抑制细胞因子和其他炎症介质加速了细菌感染可以是有害的。然而,gc的使用也带来了很大的影响免疫功能的巨噬细胞和粒细胞为主要细胞宿主防御细菌(47]。假设反弹炎症检测到高CRP强的松组2周后的最初拒绝在第一周45]。这可能表明这一事实GCs在前面做带来好处,不管是通过细胞因子抑制机制,激活肾上腺素能,或改善相对肾上腺功能不全,但使用预防措施应进一步调查包括感染的易感性。
如前所述,研究发表在1990年代早期对“大型”gc使用剂量甲基强的松龙(30毫克/公斤)或地塞米松(3 - 6毫克/公斤)分为2天或单丸剂量(48]。以后,研究获得的伤害和大幅增加死亡率高剂量GCs治疗脓毒症。最后,低剂量的GCs < 300毫克/天被成功地应用在脓毒症的研究(49,50]。和现在,建议使用gc在脓毒性休克管理200 - 300毫克/天的氢化可的松(17]。
底层假设成功低剂量GCs在这些剂量减一些炎症反应(51]。改善了周边血管的血管加压的响应(47),增加平均动脉压力,和全身血管阻力52)提高脓毒性休克患者的先天免疫(53)和凝固障碍继发于感染(54]。这些主要原因是低剂量GCs在两个大型试验推荐。因此,医生可以反向冲击和改善生存与GCs [55)所示的前瞻性,双盲研究报道Keh et al。49]。事实上,这种策略也可能在严重的限制;然而,治疗的持续时间可能是3天到2周缓慢而渐进的减少剂量。研究Meijvis et al ., GCs为3天(一天一次管理42),除了在研究Yildiz et al。39),GCs和连续注入管理7天;除了在Confalonieri等的研究。40],GCs接种约为11.4天。相比之下,Salluh等分析结果。457天连续或口头没有改善临床结果;此外,炎症也有反弹的迹象。
7所示。Glucorticosteroid在特定的条件
进展由呼吸道病毒引起的疾病往往复杂重症肺炎。有强有力的证据表明大流行毒株之间的交互和继发性细菌性呼吸道病原体相关的ARDS发生率高,肺损伤(56,57]。先前的研究表明,疾病进展的呼吸衰竭可能主要是由宿主免疫系统尽管降低病毒复制(58]。大量的多种促炎细胞因子释放在肺实质59]。证据表明,皮质类固醇使用能达到足够的控制过度的炎症(60]。
7.1。流感
大多数大流行性流感A / H5N1和部分季节性和H1N1大流行性流感患者导致恶化的结果,他们可能很快就会发展到耐火材料hypoxemia-in需要机械通风,因此患有严重肺炎频繁复杂,ARDS和插件。治疗的评估使用gc人类禽流感是有限和缺乏的情况下。GCs已经应用于临床,H5N1患者的管理与ARDS在香港,越南,印度尼西亚,泰国;关于混杂因素没有证据显示有益治疗H5N1患者的GCs [56,61年- - - - - -63年]。
后,一些动物研究已经进行了关于gc使用禽流感。地塞米松的功效,一个强有力的和持久的糖皮质激素,不是抑制反应的急性呼吸系统综合症的发展与H5N1病毒诱导小鼠ARDS [64年]。
卡特的文章进行了回顾,并指出由于混杂因素和事实,没有大型随机临床试验进行,它是不可能获得任何结论,但gc可能生效如果在低剂量和服用足够的时间(7 - 10天)60]。
甲型H1N1流感爆发以来,少数患者可能导致快速进行性肺炎后急性肺损伤(ALI)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。GCs经常被设置为辅助治疗除了抗病毒治疗和其它测量为了抑制免疫反应造成的损害。
Burn-Buisson等人发现,早期的gc(平均初始剂量270毫克当量氢化可的松每天平均11 d)患者的甲型H1N1流感肺炎与ARDS可能有害,与高死亡率和更可能有重复感染(65年]。有益效果改善肺损伤评分、多器官功能障碍评分,和低死亡率报告奎斯佩Laime等人长期低剂量的GCs严重ARDS患者得到甲基强的松龙(1毫克/公斤/天)和其他人收到氢化可的松(300毫克/天)的时间天(66年]。更好的临床结果也提供奖赏等人一起,GCs早期抗病毒药物管理局肺炎喘息和可能没有喘息由于H1N1可能防止病人发展为重症肺炎(67年]。
添加低剂量甲基强的松龙注入的压力剂量(1毫克/公斤/ 24 h),救援治疗7天还显示断奶医学界和侵入性机械通气,并逐步降低CRP水平和原降钙素水平。其他2研究与意义相关有益的治疗重症患者对其他疗法,而且导致迅速改善与解决肺浸润,可能降低甲型H1N1流感的病毒载量57,68年,69年]。相反,研究由Liem等人认为用甲基强的松龙治疗(1 - 3毫克/公斤/天7天)发展到死亡率(65%比29%;)[70年]。其他的研究表明,没有利益在改善症状,但GCs增加死亡率(71年- - - - - -73年]。这些发现是类似GCs治疗治疗禽流感(74年]。
GCs用于流感患者合并更高的死亡率。一个重要的是,流感病毒与严重的病毒性肺炎,事实上弥漫性肺泡损伤可能发展,高病毒载量反映强烈的细胞因子的反应,和系统性炎症。建议gc可能发挥作用在增加病毒的复制。当然,最终的效果恶化症状和疾病与死亡率。
7.2。“非典”
自2003年爆发以来,呼吸道疾病,由冠状病毒引起的或众所周知的非典,很快传遍世界各地;许多研究已经证明了经验gc疗法治疗“非典”。当时,因为国际疫情的紧迫性不允许时间功效研究,医生在加拿大和香港最早的患者静脉注射病毒唑治疗,广谱抗病毒活性,然后接着实证GCs治疗和其他治疗75年,76年]。
阿娴等人证实,早期氢化可的松政府发起了< 7天与显著提高后续相关的疾病血浆病毒载量在第二和第三周;病毒血症持续时间也会延长(71年]。Ho等人建议最初使用脉冲甲基强的松龙(500毫克/天)有更有效的好处,如减少ICU承认,提高机械通气和死亡率;也同样是安全与低剂量(77年]。因此,低剂量GCs也提供了更好的预测SARS病人的症状和改善肺功能(78年- - - - - -80年]。121年广州SARS病人的研究,152年的重要病人(79.6%)接受GCs平均日剂量的133.5102.3毫克,这显示有益GCs对死亡率和缩短住院天数的影响(76年]。
2003年10月,世卫组织建立了一个国际SARS治疗研究小组在管理非典和展示最佳的治疗方案来应对非典。这个系统回顾总结报告的影响利巴韦林,lopinavir,例如(LPV / r), GCs, I型干扰素,静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白),或康复的等离子体与(1)冠复制抑制体外,(2)SARS患者的死亡率和发病率,和(3)对ARDS成人患者的影响(81年]。
7.3。肺孢子虫肺炎(PCP);
耶氏肺孢子菌肺炎(PCP)仍然是最常见的高危患者机会性感染人类免疫缺陷病毒(HIV)。卡式肺囊虫肺炎贡献作为最常见的致命的传染性疾病之一,不仅在感染艾滋病毒的患者还在non-HIV患者免疫抑制状态。
辅助GCs在降低死亡率和发病率的有效性p .卡式肺艾滋病患者的肺炎已经证明在许多临床试验。Briel等人一个荟萃分析的六个随机临床试验表现在过去的十年中表明,辅助GCs治疗是预防p .卡式肺肺炎。辅助GCs治疗总体死亡率的风险比为0.54(95%置信区间0.38 - -0.79)在1月,0.67(0.49 - -0.93)在3个月的随访。建议,在这些患者中,辅助GCs可以防止机械通风的必要性和降低死亡率(82年]。甲氧苄氨嘧啶联合一起GCs为主剂预防治疗反应好导致患者低氧血症(83年]。
GCs显示几个好处与艾滋病毒相关的条件和辅助治疗卡氏肺孢子虫肺炎。现有的数据支持使用强的松在每天80毫克和锥形超过3周的管理严重P卡式肺肺炎(78年]。6 - 8周内逐渐减少剂量的GCs在T细胞修复是一个合理的选项。还假设GCs治疗可能受益艾滋病毒感染CD4损耗减少自身免疫性组件。然而,有潜在的副作用,可能在免疫抑制状态,与细菌感染的发生率较高,单纯疱疹和带状疱疹发生,卡波西氏肉瘤(和潜在的发展84年]。似乎相关风险因素是否PJP non-HIV设置中可能是进化免疫抑制剂治疗。GCs之前使用的最频繁的特约代理(85年- - - - - -87年]。
最经常观察PJP潜在疾病血液恶性肿瘤(54%)、固体器官移植(17.4%),炎症性疾病(13%),和固体癌症(10.8%)(81年]。脑瘤患者接受GCs也怀疑是在风险(88年,89年]。缺乏效益和风险因素增加PJP证明在这些高剂量患者GCs系统性红斑狼疮患者(90年]。除了这些负面结果,应用程序的有益作用non-HIV患者认为辅助高剂量GCs强的松(≥60毫克每日等效)改善复苏严重成人non-HIV卡式肺囊虫肺炎(91年]。GCs之前,在一起,或稍后与特定抗生素治疗能降低呼吸道并发症,迅速解决建筑扭曲在胸部HRCT non-HIV免疫功能低下的患者(92年]。
直到有更多的证据来指导实践,从业人员应继续评估和识别潜在的病人登记治疗和预防,并考虑风险和收益的辅助GCs艾滋病毒和non-HIV病人。
8。结论
GCs提供的证据研究疗效显著减少水平的系统性炎症反应和机械通气时间、ICU停留,和降低死亡率。GCs也有一个广泛的减少细胞因子的释放,如血浆白细胞介素- 6的水平,中性粒细胞计数,血清中CRP水平,落下帷幕。
尽管没有足够的证据表明gc可以被视为辅助治疗因其有害影响,仍然未知的临床结果,我们应该考虑是否应对GCs是无效的,有效的,或有害影响的药物剂量和持续时间管理。我们总结了低到中等剂量的GCs提供了有益的结果。GCs执政期间潜在好处的效果可能会减少如果治疗没有之前缓慢逐渐减少(39),可能导致反弹炎症注意到增加CRP值(30.]。更好的理解之间的交互系统GCs和免疫反应是必要的在推荐他们使用治疗重症肺炎。
直到新研究的结果已经在进展发表,这似乎是合理的,有些病人可能受益于使用gc,如某些病因,重症肺炎患者肾上腺机能不全,和那些与贫穷回应发展脓毒性休克液体复苏演习和灌注加压胺。我们建议未来的研究要注意招收一个标准化治疗方案,包括时间、剂量、配方,持续时间,逐渐减少的长度。
作者的贡献
阿里亚尼Felinda和刘Kaixiong本文同样起到了推波助澜的作用。
确认
这项研究是由国家基础研究计划(973计划)(2013 CB531402),在中国上海主题项目首席科学家(07 xd14012)和上海领导人才项目(没有。036年,2010年)。