鞣花酸谱系在过敏气道炎症实验模型中的影响

摘要

哮喘是一种气道炎症的疾病，其特征在于气道高反应性，嗜酸性炎症和粘液的过度折杂。鞣花酸，衍生自药用植物和水果的化合物，在几种实验疾病模型中表现出抗炎活性。我们使用常规实验模型，在BALB / C小鼠中，与卵巢蛋白敏感，以确定鞣果酸（10mg / kg;口服途径）的效果在过敏气道反应的分辨率中。地塞米松（1mg / kg;皮下途径）用作阳性对照。对照组由非免疫小鼠组成，该小鼠与卵烧蛋白接受挑战。在鼻内过敏原攻击之前或之后施用鞣酸和地塞米松或载体（水）。通过减少支气管肺泡灌洗液（BALF），粘液生产和肺炎的总白细胞和嗜酸性粒细胞数，通过减少IL-5浓度，嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）活性和P-SELETIN，通过减少白细胞血清和嗜酸杆菌的数量来加速气道炎症的分辨率表达，但不活化剂蛋白1（AP-1）和核因子κB（NF-b）途径。此外，鞣花酸增强肺泡巨噬细胞吞噬作用的IgG-OVA涂层珠粒体外，一种用于空气通道过敏原的新预算机制。这些发现在一起，鉴定鞣花酸作为潜在的治疗剂，用于加速过敏气道炎症的分辨率。

1.介绍

哮喘是一种慢性炎症性疾病，是非常普遍和全世界它的特点是白细胞，嗜酸性粒细胞为主，气道高反应性，IgE产生，和粘液分泌过多的募集。过敏性哮喘的病理生理学主要协调由Th2型免疫应答为特征的细胞因子的释放，如白介素（IL-）4，IL-5，和IL-13和趋化因子如RANTES和CCL11 [1-3.］．大多数哮喘患者有症状，可通过标准哮喘疗法易于控制，包括肾上腺素能激动剂、低剂量吸入皮质激素或白三烯调节剂[4.］．虽然这些药物具有有效的活性，但它们也具有各种和严重的不利影响[5.那6.］．因此，需要副作用很少的天然制剂作为化学疗法的替代品。天然产品长期以来被用于民间医学作为各种疾病的替代治疗，包括不同来源的炎症过程。许多药用植物的缓解症状作用可与对抗疗法药物相媲美[5.那7.那8.］．在持续寻求生物活性植物衍生的天然产物的过程中，包括我们自己的几组，已成功地使用实验方法来筛选植物提取物和植物次生代谢物用于药理活性[9.那10］．鞣花酸，一种多酚，广泛存在于水果中（例如，石榴，柿子，覆盆子，黑莓，草莓，桃子和羽毛），坚果（例如，核桃和杏仁），蔬菜和葡萄酒[11那12］．鞣花酸因其抗氧化作用而广为人知;然而，它也证明了其他生物效应，如消炎特性[11-13］．我们的团体和其他人的研究表明，含有它在气道中的鞣酸和提取物的抗炎活动[7.那10那14］．在这里，我们确定了鞣花酸对解决过敏性气道反应的影响。

2.材料和方法

2．1.材料

鞣花酸(纯度≤95% - hplc;美国密苏里州Sigma-Aldrich);地塞米松(deuto - brasileiro, GO, BRA);卵白蛋白(Sigma-Aldrich, MO, USA);氢氧化铝(Sigma Chemical: Missouri, USA);EDTA (Sigma Chemical: Missouri, USA);异氟烷(麻醉forane, Abbott: Abbott Park, USA)。

2.2。动物

本研究中使用的所有动物护理和程序都符合UFTM伦理委员会关于动物使用的指南(协议编号162)，该指南遵循NIH“实验动物护理原则”第162号出版物。85 - 23所示。实验采用雌性BALB/c小鼠(5-7周龄，体重20-25 g)，置于恒温(°C）和湿度（45-55％）在12：12 H光暗循环（07：00 H的灯）下。提供食物和水自由。

2.3。抗原免疫，助推器和气道挑战

通过皮下注射10天，小鼠敏感了10天和7天 μg卵蛋白（III级）加上1mg氢氧化铝，在0.2毫升盐水。之后，敏化方案随后是10个鼻内挑战（第14,15,16和17天） μ克卵清蛋白（OVA）的盐水和50 μL在异氟醚麻醉下，用微管注射入鼻孔[15］．

2.4。用鞣花酸和对照治疗

按照Rogerio等人的描述，用鞣花酸处理动物[16］．Once ellagic acid demonstrates poor solubility in water the treatment in each animal was carried out with a suspension of ellagic acid in water at dose 10 mg/kg. The suspension was homogenized with the syringe used in the oral administration before each animal treatment [7.］．To study the preventive anti-inflammatory effects, mice received ellagic acid (10 mg/kg) or vehicle (water) by gavage 30 minutes prior to intranasal ovalbumin challenge on days 14, 15, 16, and 17 after sensitization. In a second cohort (therapeutic treatment), the mice were treated with ellagic acid (10 mg/kg) or vehicle (water) by oral gavage on resolution phase on days 18, 19, and 20 of the protocol. As a positive control, the mice were treated with dexamethasone as described in the previous schemes (1 mg/kg; subcutaneous route) [16］．

2．5．白细胞流入支气管肺泡间隙的评估

炎症发生后第18、21或25天，用过量戊巴比妥钠(70 mg/kg，腹腔注射)对小鼠实施安乐死，并收集BALF和肺。气管中插入了聚乙烯插管。BALF使用1 mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)加0.6 mM亚甲二胺四乙酸(EDTA)，置于冰上[16］．总细胞和白细胞分类计数根据阿尔维斯等制成。[9.］．离心后（400×G，5分钟，4℃），收集BALF的上清液并储存在-80℃下，以进行后续细胞因子测定。通过计算使用BALF的分辨率（细胞 - 嗜酸性粒细胞的数量的时间间隔 - 使用BALF（最大值）的分辨率（时间间隔）来量化分辨率[15那17］．

2.6。组织学和免疫组织化学

在选定的动物中，在收集BALF后，收集肺，用10％磷酸盐缓冲福尔马林（v / v）固定，并嵌入石蜡中。组织学载玻片是硅烷化的，将组织切成5-μ然后用Haematoxylin和eosin（H＆E）或碘酸 - 席夫（PAS）试剂（Sigma-Aldrich）染色，用于光学显微镜检查。血脂Chiolar炎性细胞的分数在每个肺部的部分中浸润;分数为0表明没有炎症细胞浸润;在Bronchiolar粘膜下的50％的炎症细胞中，少于五层的比分为1，少于五层;2，在<50％的支气管粘膜下，超过五层炎性细胞;3，少于五层炎性细胞，in> 50％的支气管粘膜下垂;4，超过五层的炎性细胞> 50％的支气管粘膜下垂[18］．单个细支气管中PAS染色(PAS+)细胞的计数如前所述[19］．

为了进行组织学分析，将肺取出，在相同的溶液中放置24小时，置于乙醇(70% v/v)中，然后浸泡在石蜡中。石蜡包埋组织切成厚切片(5μm）。将载玻片通过一系列二甲苯浴将脱氧碱化，并通过分级醇溶液再水化。通过将载玻片浸入95-98℃的水浴中的载玻片，在10mmol / L三羟乙酸钠缓冲液pH6.0中浸入水浴中的载玻片，进行高温抗原检索。与初抗体过夜（山羊抗p-SELETIN（1：1000，Santa Cruz Biotechnology，California，USA）），用PBS洗涤载玻片并与适当的生物素偶联的二抗（1 : 250; DakoCytomation, Carpinteria, CA) for 1 h at room temperature. The sections were then washed in PBS and incubated with streptavidin-peroxidase (1 : 250; Invitrogen) for 1 h. The visualization was completed by the use of 3,3′-diaminobenzidine (DAB) (DakoCytomation) in chromogen solution and light counterstaining with Harris’s haematoxylin solution (Merck, Darmstadt, Germany). Images were obtained with a microscope (Eclipse 50i; Nikon, Melville, NY) and Digital Sight Camera (DS-Fi1; Nikon). Control and experimental tissues were placed on the same slide and processed under the same conditions. Settings for image acquisition were identical for control and experimental tissues. For each mouse lung, three images were obtained. The images were transferred to a computer, and the average pixel color intensity of P-selectin staining was calculated as described in a previous study [20.］．

2.7。肺嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)的测定

肺部肝脏募集肺部通过EPO活动间接测量。除去肺并均化，并如罗伯里奥等人所述进行测定。[20.］．

2.8。肺泡巨噬细胞的分离和过敏原清除

如先前通过Rogerio等人所述，在治疗方案中在治疗方案中获得来自对照或卵磷敏化和挑剔的动物的肺泡巨噬细胞。[17和Gilberti等人[21］．细胞置于96孔板上(细胞/孔）在培养基（RPMI 1640加上含有L-谷氨酰胺和抗生素的10％FC），并在37℃下孵育过夜。除去非晶胞细胞，并将板补充有新鲜培养基。用鞣花酸（1,10或100，对巨噬细胞（来自BALF）进行处理 μM），地塞米松（0.1 μM）或载体（DMSO）并在黑暗中温育（20分钟，37℃）。将鞣花酸溶解在二甲基磺酰砜（DMSO，最终浓度为0.1％），并在1×PBS中稀释以制备所需浓度。在每种处理中，用载体或用鞣花酸处理细胞（1,10和100 μM)或地塞米松(1μm）在肺泡巨噬细胞存在下[22］．制备兔抗卵清蛋白igg - ab包被多珠微球(根据厂家说明书(Polysciences))，并按13珠/细胞的比例加入细胞中。立即(时间0)或15分钟后，用PBS洗涤细胞并加入4%的多聚甲醛。30分钟后，用PBS再次洗涤细胞，并加入fitc标记的山羊抗兔抗体(1:50 0)(35分钟，室温，黑暗)。去除上清液，用PBS洗涤后，将盖玻片上的细胞固定在荧光显微镜下。每次孵育50个细胞，在光和荧光图像中计数珠。因为Abs是不透膜的，只有粘附的非内化珠是荧光的。这样就可以区分内化珠和细胞粘附珠。为了量化粒子内化，从荧光图像和非荧光图像中计算表面结合珠的数量。吞噬指数是由总荧光珠数减去荧光珠数(非荧光图像)得出的内化珠数。 For each cell counted, the number of internalized beads was divided by the total number of beads to derive its phagocytosis index [17］．

2.9。统计分析

数据以平均值±扫描电镜(SEM)报告。用方差分析比较每个个体实验中不同处理的平均值。当发现显著差异时，随后使用Tukey测试进行个体比较。的值被认为是统计学意义的。

结果

3.1。鞣花酸对白细胞募集对BALF的预防效果

我们首先评估鞣花酸（10mg / kg）对过敏气道炎症分辨率的预防效果。因此，在每日过敏原鼻内攻击前30分钟给予荧光酸30分钟，为4d时期（见2） （数字1（a））.在分析的所有时间点（天18天（炎症的峰值;数据未显示），21（图1（b）)和25(图1（c）)、BALF总细胞、嗜酸性粒细胞和/或巨噬细胞的数量，而非淋巴细胞，与对照组相比，载体处理组显著增加。与先前的研究一致[16]我们确认鞣果酸在炎症峰（第18天）（未显示的数据）中的抗炎作用。我们延长了这一结果，我们证明鞣花酸加速了过敏气道炎症的分辨率（第21天）。鞣果酸或地塞米松显着降低了1.03±0.04（载体）的总白细胞数〜50％（）至0.53±0.14（鞣花酸）或0.37±0.06（地塞米松）（图1（b））.用椭圆形酸处理的小鼠的BALF嗜酸性粒细胞数量也减少约0.86±0.07（载体）至0.34±0.08（鞣花酸），而地塞米松治疗降低〜70％（0.23±0.05）（图1（b））.此外，BALF中性粒细胞也从0.09±0.07（载体）降低至0.01±0.00（鞣酸），而在地塞米松治疗中没有计数中性粒细胞。此外，BALF巨噬细胞在0.22±0.11（载体）至0.05±0.01（鞣花酸）中显着降低了鞣花酸处理（图1（b））.观察到组中淋巴细胞数的差异。第25天的结果（图1（c））与第21天相似。鞣花酸和地塞米松将0.08±1.76（载体）的总白细胞的数量降低至1.12±0.23（鞣酸）（)和0.48±0.05(地塞米松)。此外，BALF中嗜酸性粒细胞的数量也从1.37±0.08(对照剂)减少到0.33±0.12(花楸酸)和0.16±0.09(地塞米松)(图)1（c））.各组间淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞数量无明显差异。

3.2。鞣花酸的上呼吸道炎症的决议的影响

在气道中鞣花酸的保护作用的看法，我们接下来评估了鞣花酸对熟悉的气道炎症分辨率的影响。在动物是卵磷酸溶的致敏和鼻内攻击的情况下，连续3天（18-20次）施用鞣酸，地塞米松或载体，并且没有进行进一步的过敏原挑战（图2（a））.第21天和第25天计数BALF白细胞。在这两天，与对照组相比，载体处理组BALF总细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的数量显著增加(图)2（b）和2（c））.鞣花酸或地塞米松在每天210％从1.31±0.11（载体）至0.39±0.07（鞣花酸）或0.82±0.07（〜37％）（地塞米松）（左右）（）.鞣花酸或地塞米松处理的动物的中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞数量与对照组相比无显著差异(图)2（b））.第25天，鞣花酸和地塞米松处理降低了BALF中的嗜酸性粒细胞数量(图)2（c））.在这一点上，Balf嗜酸性粒细胞减少了〜80％从1.10±0.12（载体）至0.23±0.05（鞣花酸）或0.38±0.05（〜65％）（地塞米松）。蛋白酸，与地塞米松的不同，从0.10±0.02（载体）增加淋巴细胞的数量至0.32±0.03（鞣花酸）（图2（c））.与车辆处理基团相比，中性粒细胞和用鞣甲酸或地塞米松治疗的动物的动物的巨噬细胞数没有显着差异。

我们接下来确定鞣花酸对确定的嗜酸性气道炎症的解决的影响。决议时间间隔()定义为细胞数量减少到炎症高峰时最大值的50%所需的时间(炎症高峰之间的间隔时间，在第18天)[17］．在药物暴露小鼠中，BALF嗜酸性粒细胞的内源性分解间隔为〜5天(图2（d））.与地塞米松类似，鞣花酸对BALF嗜酸性粒细胞的解毒间隔显著降低(〜2天〜50％的分辨率间隔）与车辆相比（图2（d）），表明过敏气道炎症的更快解决。

我们还确定了鞣果酸对第21天肺中嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）活性的影响。在分析的时间点，与对照组相比，从载体处理组的EPO活性显着增加（图2 (e)）.鞣花酸和地塞米松将EPO活性从2.42±0.16(对照剂)降低到1.54±0.11(鞣花酸)或1.72±0.15(地塞米松)(图)2 (e)）.

3.3。鞣果酸加速肺炎和气道粘液细胞的分辨率

鞣花酸对肺炎症和呼吸道粘液化生也有明显的促进作用。与对照组相比，用药组小鼠的肺水肿加重，肺泡间隔和间质增厚，白细胞浸润(图)3（a）和3 (b)）.此外，载体处理的小鼠表现出粘液生产的增加（图3（a））.鞣花酸和地塞米松处理的小鼠与溶剂处理的小鼠相比，所有上述炎症参数都降低了，特别是白细胞浸润。鞣花酸和地塞米松治疗分别减少了~30%和~60%的气道炎症(图)3（a）和3 (b)）.此外，鞣花酸和地塞米松也使粘液分泌量分别降低了80%和90%，如图箭头所示(图)3（a））.

3.4。鞣果酸对P-选择素，AP-1和NF-的影响B在肺中的表达和BALF中IL-5的浓度

为了评估鞣花酸对分辨率阶段的影响（在第21天），我们评估了P-Selectin，NF-B和AP-1在肺中的表达。在对照组小鼠中观察到组成型p -选择素的表达。与对照组相比，在载体处理、卵蛋白免疫和激发组中，我们观察到沿着支气管上皮的p选择素表达上调。值得注意的是，与对照组相比，鞣花酸和地塞米松处理显著降低了肺中p -选择素的表达(分别降低了35%和33%)(图)4(一)和4（b））.p65 NF-未见明显变化B或AP-1的基团中（未示出数据）。

接下来，我们评估在21天的BALF细胞因子水平鞣花酸的治疗效果。IL-5的浓度在相对于对照小鼠的媒介物处理的小鼠（分别增加图4（c））.鞣果酸和地塞米松降低了IL-5浓度〜88％从220±60μg/ ml（载体）至58±11μg/ ml（鞣酸）和119±27μg/ ml（〜55％）（均匀的）（平均值±SEM）（图4（c））.IL-10、IL-17、IFN-无明显差异γ.群体中的浓度或与车辆处理的组对照（数据未显示的数据）相比。

3．5．鞣花酸通过吞噬增强巨噬细胞对过敏原的清除

我们使用来自BALF小鼠的巨噬细胞，这些巨噬细胞经卵蛋白致敏和鼻内刺激(体外）第21天的协议评估吞噬作用。鞣花酸（1 μM)，类似地塞米松，在15分钟(37°C)内增加了过敏原涂层珠的巨噬细胞吞噬(图5.）.

4.讨论

在过去的几十年里，从自然界中发现的新药数量有了相当大的增长[9.那10］．目前治疗气道炎症的方法并没有改变到同样的程度。吸入糖皮质激素和- 肾上腺素能激动剂仍然是哮喘治疗的主干。虽然这些药物是有效的，但它们对长期使用表现出显着的副作用[6.］．因此，非常需要鉴定能够预防或治疗炎性气道疾病的新分子。与其他多酚一样，鞣花酸证明了广泛的生物活性，这表明它们可以对人类健康有益的影响。鞣花酸具有抗氧化，抗炎等活动[13］．几项研究表明鞣花酸在呼吸道中具有抗炎特性[7.那10那23］．在目前的工作中，我们扩展了以前的结果，并首次强调了鞣花酸在气道过敏炎症实验模型中解决气道炎症的作用。鞣花酸可以抑制炎症，主要是嗜酸性炎症，如BALF和肺部的炎症，并减少粘液的产生。这些作用可能与BALF中IL-5浓度的降低和肺中p -选择素的表达有关。

植物化学和药理学研究发现了许多潜在的抗炎物质，特别是那些来自民间医药用植物。Lafoensia Pacari.（Lytheraceae）已被用于传统医学以治疗Mato Grosso（巴西）的胃溃疡和炎症。在生物测定引导的分馏中Lafoensia Pacari.提取物，Rogerio等。[10]所识别的鞣花酸作为负责减少嗜酸性粒细胞募集到小鼠的腹膜腔中诱导的对损伤的化合物组织血糖荚膜派生的β葡聚糖。在卵白蛋白诱导的实验性过敏性气道炎症中也观察到鞣花酸对BALF中嗜酸性粒细胞募集的减少[16］．此外，Lafoensia Pacari.提取物和鞣花酸还证明了小鼠小鼠爪子水肿模型中的抗仙作活性[10］．

埃林兰纳蛋白存在于石榴（菲尼卡·腊饭在肠道内水解为鞣花酸，然后由结肠菌群代谢形成尿石素(A和B) [24那25］．有趣的是，这些鞣花酸的代谢物尿石也显示出抗炎作用，可能促进与鞣花酸的协同作用[26那27］．已经与石榴提取物的研究已经证明在胶原诱导的关节炎的小鼠模型中其抗炎作用〔28]及小鼠模型实验性结肠炎[29那30.］．在急性肺损伤（ALI）（引发LPS）的实验模型中，石榴提取物还会降低小鼠肺部肺部髓过氧化物酶（在多核白细胞中性粒细胞中性粒细胞的初级颗粒中存在的血红素酶）[31]，表明鞣花酸可能参与该过程。事实上，我们的小组表明了鞣花酸在HCl酸引发的Ali中的抗炎作用[7.］．

在哮喘中，复杂的细胞因子和趋化因子网络中介导炎症反应。IL-5对于从骨髓迁移到血液的嗜酸性粒细胞迁移至关重要[32]具体而言支持终末分化和嗜酸性粒细胞前体的增殖以及活化嗜酸性粒细胞的成熟[33］．在分辨率阶段中，通过在肺中减少嗜酸性粒细胞数以及肺部的嗜酸性粒细胞数以及肺中的嗜氨基二氧化酶（EPO）活性，鞣果酸加速了嗜酸性粒细胞炎症的分辨率。这些效应可能与BALF中的IL-5浓度的降低相关。

大量证据表明粘附分子在白细胞控制中起着重要作用;接下来，我们评估了肺中p -选择素的表达，它也被认为是调节炎症组织嗜酸性粒细胞内流的重要靶点[34那35］．我们的研究结果表明，鞣花酸持续降低了卵清蛋白免疫和激发小鼠支气管上皮中p -选择素的表达。因此，报道的抑制p -选择素的表达有望在抑制IL-5的协同作用中促进抗炎作用。

在过敏原驱动的炎症的设置中，需要清除吸入过敏原，以促进炎症的分辨[17那36］．鞣花酸增加了肺泡巨噬细胞对变应原涂层珠的吞噬作用体外没有浓度依赖的方式。鞣花酸促进肺泡巨噬细胞的过敏原吞噬增加体外。因此，鞣花酸证明proresolving机构，用于过敏性气道的反应。

总之，这些结果表明，在气道炎症的鞣花酸的保护抗炎和proresolving行动。鞣花酸降低嗜酸性粒细胞募集和道中的粘液化生;此外，它促进了过敏性气道的过敏原提高通关分辨率。总之，这些结果指出鞣花酸作为治疗候选治疗气道疾病，例如哮喘。

致谢

这项工作得到了Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (no。475349/2010-5)， Fundação de Apoio a Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG;不。01/11 CDS APQ 01631/11)， Rede de Pesquisa em Doenças Infecciosas Humanas e Animais do Estado de Minas Gerais, Fundação de Ensino e Pesquisa de Uberaba (FUNEPU;不。3/2009)和Universidade Federal做Triângulo Mineiro (UFTM)(巴西)。

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