文摘
眼睛是一个模型的器官为当地提供治疗。这证明了有益的治疗玻璃体炎症和其他眼科疾病。然而,某些疾病的慢性限制局部注射药物的有效性。保持这种治疗方法通常需要办公室互访频繁,可能导致病人感染的风险和毒性增加。本文着重于植入式设备和微粒给药系统,目前正在实施和调查来克服这些挑战。植入物目前市场上或接受临床试验包括那些由非生物降解的聚合物,包含更昔洛韦、肤轻松醋酸酯、去炎松醋酸酯,和之初,可生物降解的聚合物,包含地塞米松、去炎松醋酸酯和之初。临床实验intravitreal植入和微粒给药系统,如纳米颗粒、微粒子,和脂质体,也探索了综述文章。
1。介绍
后葡萄膜炎和玻璃体炎症会对视力造成毁灭性的影响。治疗通常需要长期药物治疗的适当控制症状。后subtenon或intravitreal注射免疫调制剂和类固醇短暂持续,需要频繁的政府。渗透后段的局部和全身代理也可以证明具有挑战性,可以与明显的副作用(1]。这些限制,正在努力制定和实施植入式设备缓慢释放药物进入玻璃。眼睛的结构使其成为一个优秀的机关这样的药物输送系统。
Intravitreal药物输送系统涂以可生物降解或非生物降解的聚合物。生物可降解植入的主要优势是,他们不需要删除。这些聚合物的性质一直在以前讨论的“Intravitreal设备治疗玻璃体炎症(2]。“本文描述当前和临床实验的intravitreal交付设备主要关注使用玻璃体炎症。研究其他眼疾,如黄斑水肿、感染,还包括新血管形成来说明这些设备的多功能性和技术及其潜在应用玻璃体炎症。
2。临床使用Intravitreal植入物
2.1。非生物降解的设备
非生物降解的设备植入手术的玻璃是由于规模庞大,除了Iluvien (Alimera科学Inc .市郊区,遗传算法;pSivida Inc .,水城,MA)比其他的小。他们通常需要清除和再植术后新设备的损耗的药物。这些设备是由一个渗透膜科汉解释说,包括含药水库。渗透和不透水聚合物可以分层的缓慢释放的内容(3]。厚度和面积也可以操纵改变扩散率(4]。第一个植入设备的临床使用的眼睛是由一个包含更昔洛韦的非生物降解的聚合物。这药物输送系统,Vitrasert(博士伦,罗彻斯特,纽约),1996年被释放到市场治疗获得性免疫缺陷综合症(艾滋病),相关的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎(5,6]。市场上也Retisert(博士伦,罗彻斯特,纽约)。Iluvien, I-vation (SurModics、伊甸草原、锰),和初(基因泰克,旧金山,CA)端口输送系统仍在临床试验阶段批准在美国。
2.1.1。Vitrasert
Vitrasert更昔洛韦颗粒涂层在聚乙烯醇(PVA)、渗透性聚合物,使药物扩散和乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、不透水、疏水性聚合物限制版本。它包含至少4.5毫克的更昔洛韦和0.25%硬脂酸镁作为一种活性成分。设备是由内部和外部渗透PVA层夹层不连续层不透水伊娃。这种聚合物的结合导致了更昔洛韦的释放率1微克/小时持续5到8个月前再植术是必要的(7]。
Vitrasert表明可有效地治疗巨细胞病毒性视网膜炎在艾滋病患者中,增加了中位数时间进展相比,团体接受静脉注射更昔洛韦(7]。最近的研究表明,在高效抗逆转录病毒疗法的时代,更昔洛韦植入设备效果低于系统性疗法在改善生存和减少传播(8]。
术后并发症与Vitrasert直接相关植入包括白内障、玻璃体出血、视网膜脱离、眼内炎,外层膜的形成9,10]。
2.1.2。Retisert
Retisert是一种含有0.59毫克缓释intravitreal植入的肤轻松醋酸酯涂上了PVA和硅层压板。2005年获得FDA批准,成为第一个intravitreal为慢性非感染性葡萄膜炎的治疗设备。长5毫米,宽2毫米,1.5毫米厚的释放率0.3 - -0.4微克/天大约3年。设备插入玻璃腔和缝合巩膜通过术后切口技术类似于Vitrasert的植入。除了慢性非感染性葡萄膜炎,研究也表明植入可有效水肿从糖尿病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO) [11,12]。
批准的临床研究,导致Retisert发现显著减少的葡萄膜炎复发,由前房细胞数量和玻璃阴霾,病人治疗非传染性的后葡萄膜炎。在这个为期三年的研究中,复发率显著植入前一年的62%,下降至4%,10%,20%,1日,2日,分别植入后3年。眼部并发症中遇到植入眼睛,即镜头不透明,增加眼内压(IOP),是重要的。近11%的植入眼睛白内障需要提取研究的时期内。在相同的试验,2年安全数据表明,近100%的phakic病人需要白内障切除。这个比例远远大于葡萄膜炎患者接受类固醇治疗,表明植入本身是导致镜片透明度增加。年底前3年的试验中,67%的植入眼眼压升高了10毫米汞柱以上基线。此外,49%的所需的抗高血压药物相比13.6%基线。遇到其他术后不良事件包括眼睛疼痛(52%)、结膜充血(31%)、结膜出血(29%),张力减退(11%)、视网膜脱离(4%),和眼内炎(1%)(13,14]。
最近的随机控制,2 b / 3期临床试验证明葡萄膜炎的复发的几率较低氟轻松植入眼(18.2%)与那些接受标准治疗相比,或系统性强的松或皮质类固醇治疗(63.5%)。观察不良反应类似于之前的临床试验。然而系统性治疗组,遇到nonocular不良事件(最常见的关节痛和高血压)植入组(25.7%比0%的15]。
一个大型研究招收255名患者(479眼葡萄膜炎),多中心治疗葡萄膜炎类固醇(必须)试验,相比也相对有效性的系统性治疗和氟轻松植入在葡萄膜炎。结果表明,两种方法充分控制炎症,但植入组早期,更经常这么做。在两组视力也同样提高了为期两年的研究的结论。在先前的研究证明,眼睛在植入组要求白内障手术有较高的并发症发生率80%,61%需要治疗眼压,16%与瞬态玻璃体出血。全身治疗是耐受性良好,没有明显的不良事件(16]。
Retisert植入另一个潜在的问题是两个主要组件的离解(缝合支撑和药物水库),除复杂化和潜在威胁。回顾性研究包括27个眼睛发现40.7%的植入物分离的时候删除或交换(17]。
2.1.3。Iluvien
Iluvien是intravitreal植入治疗慢性糖尿病黄斑水肿(测距装置),定义为等于或大于3年的疾病。它是长3.5毫米,宽0.37毫米,含有190微克的肤轻松醋酸酯。由于其体积小,它可以通过25针注射,创建一个自闭孔。材料nonerodible不需要删除,可能导致多种设备的眼睛如果后续需要植入。除了用于测距装置,第二阶段研究湿年龄相关性黄斑变性(AMD),干AMD,视网膜静脉阻塞(RVO)也在过程。Iluvien正在等待FDA批准最近完成的3期临床试验后,也被称为糖尿病性黄斑水肿的肤轻松醋酸酯(名声)试验。
名声的研究评估氟轻松植入物释放率为0.5毫克/天0.2微克/天24-36个月。在36个月,患者的比例上涨至少15分最佳矫正视力(BCVA)得分是28.7%的低剂量和高剂量的27.8%植入组相比,虚假的组的16%。提高至少两条线在糖尿病视网膜病变的早期治疗研究(ETDRS)敏度得分更高比例的患者在低剂量组(13.7%)比虚假的组(8.9%)。敏度没有显著差异之间的高剂量植入和骗局。与Retisert植入,高速率的IOP升高和白内障的形成。白内障手术在80%、87.2%和27.3%,低剂量、高剂量,分别和虚假的团体。不良事件与眼压更频繁的在植入组(低剂量,37.1%;高剂量45.5%)相比,羞愧(11.9%)(18]。这些结果表明,Iluvien植入,尽管相关并发症,在测距装置是有效的,治疗的疾病,目前只有一个FDA批准。
2.1.4。I-vation
I-vation是一种含有0.925 mcg去炎松螺旋缓释植入钛醋酸酯涂布,PVA,伊娃。植入药物洗提2年。它长0.4毫米,宽0.21毫米的措施和通过术后植入巩膜切开术直径小于0.5毫米。螺旋形状的目的是增加表面积可用于药物扩散和巩膜锚设备,而平帽是结膜下坐。这有助于在必要时切除移植。
Twenty-four-month临时I-vation 1期临床试验的结果显示其有效性治疗测距装置。黄斑厚度、光学相干断层扫描来衡量,也减少,视力改善。主要并发症包括IOP升高和白内障发展(19]。2 b阶段试验被终止,没有进一步的临床试验已经完成(20.]。
2.1.5节讨论。初港口交付系统
小说港口交付系统(PDS)之初旨在释放10毫克/毫升一段时间目前正在调查中。该系统的一个独特的特性是加药设备的能力。不受控制的临床试验的第一阶段在新生血管性年龄相关性黄斑变性是拉脱维亚最近完成了。PDS,最初装满150微克的之初,导致改善视力、黄斑厚度持续减少,减少的证据脉络膜新生血管性泄漏与每月注射。虽然最终研究数据等待,该技术显示了承诺提供一个长期替代每月初注射(21]。
2.2。可生物降解的设备
植入物在美国接受临床试验用于眼部疾病包括Surodex (Oculex制药、桑尼维尔CA)和Verisome(图标生物科学公司,桑尼维尔CA)。第三,Ozurdex(艾尔建公司,欧文,CA),已经批准了几个迹象。这些设备是由可降解聚合物,使植入的解散,不再需要提取和降低手术风险。市场上目前有两个这样的设备,都包含地塞米松作为活性成分。
2.2.1。Ozurdex
Ozurdex是dexamethasone-containing intravitreal植入涂在生物可降解聚(lactic-co-glycolic酸)(PLGA)。植入物是由0.45毫米6.5毫米杆放置在玻璃通过术后22码针装置。它含有0.7毫克的地塞米松和释放峰值剂量为2个月,后跟一个低剂量另外4个月。相比去炎松、肤轻松、地塞米松5强20倍,分别,但半衰期较短的比(22]。Ozurdex被批准后黄斑水肿BRVO CRVO和非传染性的后葡萄膜炎。
在休伦湖的研究中,26周的多中心,随机临床试验,229年非传染性的中间或后葡萄膜炎患者被随机分为组接受植入0.70毫克地塞米松,0.35毫克地塞米松或虚假的。Fifteen-letter改善BCVA实现地塞米松组2 - 6倍速度比的骗局。除了改善视力,意味着减少基线中央黄斑厚度还发现在植入组相比更大的骗局在8周。他们在26周没有显著不同。百分比的主题与玻璃霾得分为0 8周为47%,36%,和12%,对于那些接受高剂量,剂量低,分别和虚假的。这种效应维持在26周。不良事件包括IOP升高了23%的0.7 mg治疗组需要药物来降低压力和一个病人需要激光虹膜切开术。白内障发展更大的骗局相比,治疗组,但差异不显著(23,24]。当设备植入患者的黄斑水肿是由于视网膜静脉阻塞在日内瓦的研究中,发现了类似的改善视力。休伦与研究中,发生眼压升高之间不存在显著不同植入和虚假的眼睛一天18025,26]。
单独研究,回顾性图表研究旨在比较结果从临床到日内瓦的研究还显示改善视力和减少黄斑水肿。早期的再处理,定义为标记的6个月时间间隔内的回注,在40.7%和50%的CRVO BRVO的眼睛,分别为(27]。
几项研究对比Ozurdex植入与intravitreal之初在视网膜静脉阻塞正在进行28- - - - - -30.]。此外,良好的结果已经证明了在小案件系列持久uveitic囊状黄斑水肿患者术后玻璃体切除术的历史,辐射黄斑水肿,黄斑水肿从色素性视网膜炎31日- - - - - -33]。
2.2.2。Surodex
Surodex 60微克地塞米松颗粒涂层PLGA和羟丙基甲基纤维素。它0.4毫米和1.0毫米的措施提供了持续的释放在前房插入后7 - 10天。Surodex已完成3期临床试验在美国和经批准在中国,新加坡和其他几个国家。它主要研究用于治疗postcataract手术炎症。一项研究表明,在7天内,插入实现更高浓度的眼睛比最大峰值浓度与局部地塞米松滴白内障摘除后(34]。随机临床试验的Surodex作为白内障手术的类固醇药物输送系统显示,植入在减少术后炎症是安全的和有效的。他们的研究包括一组被试接受两个小球在前房,纤毛沟两丸,对照组只接受常规局部0.1%地塞米松。耀斑的得分越低被经验丰富的在植入组相比,控制两个位置没有任何区别。没有遇到的并发症(35]。在最近的一项研究中,Surodex证明是一样有效的局部0.1%地塞米松在减少耀斑postcataract手术没有任何明显的改善迹象。这项研究还未报告的不良事件(36]。
2.2.3。Verisome
Verisome是一种可注射的药物输送系统,提供持久intravitreal疗法。一次注射30-gauge针,材料聚集形成一个小球,坐在后室和缓慢降解药物释放。根据制造商,它的多功能性使其提供小分子,多肽、蛋白质、和单克隆抗体。此外,它可以被制定为凝胶,液体或固体(37]。
第一阶段多中心的一项研究显示去炎松醋酸酯与Verisome制定良好的耐受性和没有injection-related眼内炎、葡萄膜炎等并发症。也证明可有效改善慢性囊状的黄斑水肿(CME)由于视网膜静脉阻塞(38]。2期临床研究新生血管性AMD与之初制定Verisome也证明其有效性。研究结果表明,初注射的频率可能会减少与药物输送系统(39]。
3所示。临床实验的植入物
3.1。环孢霉素
一些动物研究表明,intravitreal交付环孢霉素可以帮助控制炎症后室。PLGA环孢霉素微球输送系统显著降低细胞渗透的严重性,白细胞数,兔子的眼睛和蛋白质含量与葡萄膜炎没有长期毒性(40]。兔子的另一份研究表明,环孢霉素的共轭聚已酸内酯(PCL) / PLGA共聚物更有效地治疗慢性葡萄膜炎相比,口服环孢霉素(41]。环孢霉素中包含一个6毫米直径suprachoroidal植入放置在深层巩膜也被发现是有效的在控制炎症和维护视力在一个马复发性葡萄膜炎模型(42]。
3.2。吲哚美辛
PLGA植入包含7毫克/ 3周公布的吲哚美辛在术后评估模型的兔子。炎症后撕,超声乳化,人工晶状体位置明显减少,虽然后囊浑浊的速度是不变的控制(43]。最近的研究集中在表面消炎痛植入治疗前房炎症的发生(44,45]。
3.3。微粒药物输送
微粒给药系统利用小胶粒可生物降解为长期的药物治疗。这些系统还提供靶向治疗与改善孩子的生物利用度、降低系统性毒性。它们包括脂质体、微粒子和纳米粒子。微粒子和纳米粒子可以进一步细分为微型飞行器或团簇,药物是同质的分散在聚合物基体,和微观——或者nanocapsules,药物包裹在聚合物膜。区别是基于颗粒大小与微粒公认为1到1000微米直径和10至1000纳米的纳米粒子46]。
3.3.1。脂质体
脂质体是胶体球由磷脂、卵磷脂,磷脂酰胆碱等封装治疗药物。亲水药物藏在球的脂质核心,而疏水性药物保持可溶性双分子层之间。因为磷脂组成这些影响是自然发生的,它们与小毒性和生物相容性能够跨越疏水膜。这个交付方法的局限性包括短半衰期、不稳定和最小控制药物释放的时间47]。脂质体的大小也可以基于应用程序的设计。这些注入intravitreally通常直径100 nm - 400 nm根据文献[48]。
使用脂质体作为眼部给药系统在肤浅的首次评估疾病通过局部滴注法49]。最近几年,intravitreal政府一直在调查之中。目前,verteporfin(其他人,临床上Inc .温哥华BC,加拿大),benzoporphyrin导数,是唯一眼科脂质体治疗代理人批准。指出在新血管形成的治疗由于AMD,病理性近视,或者假定眼部组织胞浆菌病(50,51]。脂质体两性霉素或AmBisome(基科学,促进城市,CA)表示治疗利什曼病和各种真菌感染在免疫功能不全的患者个人和肾功能损害。它也使用了真菌性眼内炎的标签。脂质体配方少毒性比原生形式从而使交付更高剂量intravitreally [52]。改善药物的药代动力学性质的intravitreal注射脂质体治疗也被观察到在阿米卡星(53],两性霉素B [54),贝伐单抗(55],cidofovir [56),更昔洛韦(57),环丙沙星(58)、克林霉素(59],庆大霉素[60),和妥布霉素61年]。
3.3.2。微粒子
微粒子类似于脂质体在形状和大小,但有更大的稳定性和携带毒品的能力。它们通常由可生物降解聚合物如PLGA和聚乳酸(PLA)。聚合物表面改性可以提高特定的细胞定位和减少由单核吞噬系统退化。微粒子本身,然而,并不是没有风险。组件与脂质体的体内微粒不自然地发现和他们的交互与活细胞和组织不清楚62年]。到目前为止,没有微粒给药系统在市场上。然而,许多微粒和纳米颗粒治疗代理人接受调查改善长期药物输送。
微胶囊含有tg - 0054,水溶性抗血管新生药物在第二阶段的临床试验,是维持在活的有机体内发布3 - 6个月时注射的玻璃。这些解放军微粒,因此,一个潜在的有用的眼睛的制定长期治疗新生血管性疾病(63年]。
组成的PLGA微球和去炎松醋酸酯治疗的潜在效用nine-patient测距装置的初步研究。一毫克缓释微球系统去炎松醋酸酯(称为研究RETAAC)耐受性良好,证明长期药理性能优越而4毫克注射曲安奈德醋酸酯。没有注意到药物或手术副作用在两组64年]。代理的其他微球为眼部持续交付开发包括含阿霉素,pegaptanib,环孢霉素(65年- - - - - -67年]。天然可降解聚合物微球组成的壳聚糖,transcorneal交付无环鸟苷也证明延长药物释放的68年]。
3.3.3。纳米粒子
纳米粒子已经使用,实验,几个眼内给药的治疗药物。注入它莫西芬纳入聚乙二醇(PEG)涂层纳米粒子被发现有效治疗自身免疫性uveoretinitis诱导大鼠实验。自由它莫西芬的注射,然而,并没有改变病程(69年]。去炎松缩丙酮制定在PLGA纳米粒最近在endotoxin-induced葡萄膜炎的兔子模型进行研究。无显著差异的有效性之间存在曲安奈德注射液和纳米颗粒。缓释纳米颗粒,然而,可能会需要更少的政府和改善病人的依从性70年]。Intravitreally注入polyethylcyanoacrylate纳米粒子含有阿昔洛韦、更昔洛韦在一起显示,兔子,但持续的水平也与白内障和耀斑(71年]。
纳米技术也已在实验中实现基因转移疗法。眼周的注射重组色素epithelium-derived因子(PEDF)颗粒能显著降低小鼠脉络膜新生血管形成和猪模型通过增加视网膜PEDF水平(72年,73年]。类似的技术被用于临床试验的第一阶段adenoviral vector-delivered PEDF在新生血管性AMD不错的效果。没有严重不良事件被注意到,但温和,瞬眼内炎症发生在25%的病人和IOP升高了21%74年]。贝伐单抗团簇组成的PLGA还演示了长期释放(90天)。通过改变药物释放速率调整聚合物比(75年]。局部环糊精纳米颗粒治疗测距装置目前正在研究的第二阶段临床研究地塞米松(相比76年]。
4所示。总结
眼睛的结构使得它适合当地交付的一个器官治疗药物。几个intravitreal设备通过炎症过程以及其他病理条件。人工纳米颗粒和微粒子也被开发并展示伟大的承诺持续和有针对性的治疗。多学科的方法,涉及生物医学工程、药理学和分子生物学将继续设计中是至关重要的移植治疗眼部炎症。许多讨论药物输送设备有不同的好处和局限性。这些交付系统,植入拓宽知识,一个安全的和有效的设备,不需要切除或手术植入可能,在未来,可以作为许多眼部疾病的标准治疗。
利益冲突
作者声明没有竞争/利益冲突相关的任何话题。