文摘
巨噬细胞是最丰富的细胞在呼吸道,他们可以在这个环境中有明显不同的表型。我们的知识不同的表型和功能的肺是粗略的,但他们似乎与保护气体交换对微生物的威胁和过度组织反应。肺内巨噬细胞表型变化被发现在许多呼吸道疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺纤维化。本文将概述描述了巨噬细胞的表型,其已知的功能是什么,什么是知道他们的存在在不同的阻塞性和限制性呼吸系统疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化),以及他们如何被认为导致这些疾病的病因和分辨率。
1。介绍
大多数组织巨噬细胞来源于造血干细胞在组织和当地的扩张可以是由于当地现有巨噬细胞的增殖或由于血液单核细胞浸润,取决于环境。传统上认为对外国侵略者的第一道防线,在过去十年的研究表明,他们的角色延伸到组织内稳态的发育过程和维护在许多方面(1,2]。满足这些不同的角色在组织巨噬细胞可以采用大量的表型基于信号收到他们的环境。从在体外研究提出了一种命名法类似于Th1 / Th2二分法,与M1巨噬细胞被称为经典激活巨噬细胞诱导干扰素(干扰素γ)和肿瘤坏死因子-α(TNFα)和M2被称为或者激活巨噬细胞诱导白介素(IL) 4和IL-13 [3,4]。M2的概念已经扩展到M2a, M2b,和M2c包含许多不同的表型标记或者激活,但这些在体外概念已经很难匹配原位组织巨噬细胞。这部分是由于缺乏具体标记内组织和不同表型的观察原位巨噬细胞表型表现为一个连续体,而不是离散实体(5,6]。
巨噬细胞是最丰富的细胞在呼吸道和可以大致划分为两个群体根据他们的定位:肺泡巨噬细胞(AMs)肺泡表面的线和间质巨噬细胞(IMs)驻留在肺泡上皮细胞和血管内皮细胞之间的空间7]。有人建议我不要直接从血液单核细胞产生,而是来自IMs是血液单核细胞和AMs之间的中间。与AMs相比,IMs在吞噬效率较低,但更擅长刺激t细胞增殖在体外(8]。此外,IMs和AMs相反,也发现产生高水平的il - 10,从而抑制DC迁移(9]。尽管IMs和AMs具有不同的功能,它们都属于第一个遇到过敏原和其他威胁到肺内稳态8,10,11]。他们都能够快速处理那些没有扰乱正常的气体交换,因为他们可以采用最有效的基于信号从周围组织的表型。这些表型的变化也与许多呼吸道疾病。阻塞性(哮喘,慢性阻塞性肺病)和严格的呼吸道疾病(肺纤维化)肺巨噬细胞的数量和表型的变化被发现。在本文中,我们将首先简要讨论在体外生成的表型,然后比较这和他们的角色在阻塞性和限制性的呼吸道疾病的发病机理。
2。M1、M2和超越
2.1。M1巨噬细胞
经典激活或M1后巨噬细胞产生干扰素γ和肿瘤坏死因子α或脂多糖(LPS诱导肿瘤坏死因子α生产)的影响下转录因子interferon-regulatory因子5 (IRF5) [12]。他们是必不可少的在宿主防御细胞内病原体通过生成活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)通过调节表达诱导一氧化氮合成酶(间接宾语)和放大Th1免疫反应产生促炎细胞因子il - 12、il - 1β,肿瘤坏死因子α(参见图1)[13]。此外,他们显示增强微生物的吞噬作用,抗原呈递能力,增强生产和分泌基质金属蛋白酶(MMPs)如MMP7和MMP9 [14- - - - - -17]。基质金属蛋白酶的分泌使巨噬细胞迁移在炎症反应,但过度或不受监管的生产导致组织损伤5,17]。
2.2。选择激活
或者激活或M2巨噬细胞命名表明他们的激活状态截然不同于经典激活巨噬细胞。首次发现由il - 4和IL-13 [18,19),这种表型很快发现有更多的兄弟姐妹,密切相互类似但截然不同的功能(5,20.]。已经提出各种不同的名称,但对于本文的目的,我们将采用Mosser和爱德华兹(建议的名称5)和西卡,多亏尤文和(20.]。他们建议或者激活或M2巨噬细胞表型的诱导巨噬细胞il - 4 / IL-13和监管或M2-like细胞的表型特征是高il - 10生产所引起的各种刺激(参见图1)。
2.3。M2巨噬细胞
M2巨噬细胞,诱导il - 4 /转录因子的影响下IL-13 IRF4 [21),在抵御寄生虫的作用,而且他们伤口愈合的巨噬细胞,因为它们被认为是与生理和病理组织重构(5,22]。他们具有调节甘露糖受体的表达和转谷氨酰胺酶2在人与小鼠19,23)和调节表达arginase-1, chitinase-3-like蛋白质3 (Chi3l3,也称为Ym1)和resistin-like分子-α(Relmα,也称为FIZZ1)只在老鼠身上(参见图1)[22,24,25]。他们可怜的抗原呈递功能和展览增加释放铁和清除凋亡细胞和细胞外基质成分(efferocytosis) [26- - - - - -28]。
2.4。M2-Like巨噬细胞
M2-like巨噬细胞也上调甘露糖受体和除了产生高水平的il - 10(参见图1)。他们的刺激引起的,需要结合第二个信号,这是toll样受体(TLR)刺激。最初的信号包括糖皮质激素、前列腺素E2 (PGE2)、抗体免疫复合物,转化生长因子β(TGFβ)和il - 10本身(5]。他们也可能产生TGF的巨噬细胞β除了il - 10,但这并没有严格的M2之间由于重叠显示标记和M2-like巨噬细胞29日- - - - - -32]。
的转录控制表型尚不清楚,但可能包括过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)和cAMP-responsive元件结合蛋白(分子)-CCAAT / enhancer-binding蛋白质-β(C / EBPβ)设在(33]。由于其高的il - 10生产、M2-like巨噬细胞有很强的抗炎活性。这可能是有益的在后期限制炎症免疫反应,但也可能允许肿瘤恶化当与肿瘤相关的(5,13]。到目前为止已经很难区分真正的M2巨噬细胞和M2-like巨噬细胞,因为它们有许多标记,尤其是甘露糖受体。只有il - 10的生产将是一个可靠的标志但使用就更难识别M2-like巨噬细胞(5]。完全不同的组织分布和功能这两个表型因此很难建立的研究发表日期。只要有可能,我们将表示已知的M2和M2-like巨噬细胞的背景下呼吸道疾病。
3所示。巨噬细胞和哮喘
3.1。哮喘
在过去的几十年里哮喘的患病率已迅速增加,,目前有超过一百万人患有哮喘在荷兰(年度报告2011年荷兰肺基金)。越来越多的女性比男性受此影响诊断和治疗气道疾病。哮喘是一种异构的障碍的航空公司,这是慢性发炎和合同容易非特异性刺激的反应。这种所谓的气道代伴随着气道粘液分泌增加和细胞壁,从而导致症状如气喘、咳嗽,胸闷34]。
几个不同的形式的哮喘得到了认可,大致可以分为过敏性和那么nonatopic哮喘。大多数过敏性哮喘病人,这是一个倾向增加一种免疫球蛋白E (IgE)反应。这种类型的特点是肺嗜酸性粒细胞浸润。在nonatopic哮喘没有证据有浓度过敏原特异性IgE,和这种类型的特点是肺中性粒细胞的浸润。一小部分哮喘患者患有严重的哮喘病,包括过敏性和nonatopic特征。严重哮喘的定义是无法控制哮喘症状尽管服用大剂量糖皮质激素,也称为corticosteroid-resistant哮喘(35]。
3.2。哮喘的发病机制
哮喘是传统上被认为是T-helper-2——(Th2)电池驱动的炎症性疾病。激活的th2反应特点是释放细胞因子il - 4, IL-5 IL-9, IL-13。这些Th2-cytokines负责招聘的效应细胞的嗜酸性粒细胞浸润,IgE生产,释放组胺等典型的哮喘症状。先天免疫系统越来越被认为是一个额外的重要的哮喘疾病机制(36]。先天免疫系统的细胞积极协调自适应免疫反应在哮喘37]。除了肺部树突状细胞(DC)占用过敏原和病原体和呈现这些适应性免疫系统,其他细胞重要的先天免疫反应在肺巨噬细胞。他们的角色,然而,在哮喘大大低估了,因此他们对哮喘的贡献主要是未知的(38]。
3.3。巨噬细胞表型和哮喘
在哮喘似乎有效的表型转换受损和巨噬细胞可以导致这种疾病的发病机制。下一部分将集中在每个已知表型的角色在哮喘的发病机制。
3.4。M1巨噬细胞在哮喘
虽然哮喘炎症过程是由Th2炎症,增加证据支持并行开发和M1和M2巨噬细胞参与这种疾病。我们最近发现,在开发house-dust-mite-induced哮喘的M1巨噬细胞富含短模型比控制较长的老鼠和减少暴露(39]。水平的M1抗病诱导剂(干扰素γ和有限合伙人或肿瘤坏死因子α)被发现明显高于哮喘病患者,尤其是在那些有严重疾病的形式(40- - - - - -42]。升高血清干扰素γ与在过敏性哮喘气道炎症的严重程度,这细胞因子与机制,诱导气道代(43,44]。同意这些发现在人类哮喘,这是表明,干扰素γ和有限合伙人导致气道炎症和气道代答在小鼠哮喘模型45,46]。肿瘤坏死因子α哮喘病理是涉及许多方面,包括气道代发展和嗜酸性粒细胞,中性粒细胞的吸引力47,48]。
过敏性和nonatopic哮喘病患者,有限合伙人在房子尘埃与气道炎症的严重程度(49,50]。吸入纯有限合伙人的哮喘患者支气管狭窄和相关联的改变气道代(51,52]。高剂量的有限合伙人管理进入肺部过敏小鼠促进气道代答,中性粒细胞炎症和M1细胞因子il - 12的表情。此外,哮喘小鼠的干扰素γ和LPS诱导的肺巨噬细胞(40]。
M1巨噬细胞极化的影响下转录因子IRF5。结果表明,一个共同的IRF5功能单体型与哮喘和哮喘症状的严重程度。这些协会在nonatopic哮喘病患者更加明显,建议IRF5可能只产生深远影响nonatopic哮喘的发病和严重程度,而不是过敏性哮喘(53]。一个解释可能是,M1巨噬细胞负责招募中性粒细胞,nonatopic哮喘的主要效应细胞。中性粒细胞也主要在更严重的哮喘的表型,和最常用的治疗哮喘、糖皮质激素,不是对中性粒细胞炎症有效(54]。这是按照最近发现corticosteroid-resistant M1的哮喘病患者增加了表达标记巨噬细胞在支气管肺泡灌洗液(BALF) corticosteroid-sensitive哮喘病患者相比,表明M1巨噬细胞还扮演着一个关键角色的发展严重corticosteroid-resistant哮喘(55]。
一些研究表明,M1巨噬细胞行为防患于未然发病过敏性气道炎症的小鼠(56,57和抑制DC的成熟58]。这一项研究,调查的结果是一致的M1的作用细胞因子il - 12在开发过敏小鼠气道炎症。他们表明,中和的il - 12在致敏阶段严重过敏性气道炎症的发展但中和il - 12在废除过敏性气道炎症的发展挑战。这些数据表明il - 12的双重角色:它的作用预防在Th2敏感,但它有助于过敏性呼吸道疾病在过敏原的挑战。白介素中和的效果没有干扰素所示γ基因敲除小鼠,这表明干扰素γ在IL-12-induced效应中扮演着重要的角色59]。
因此,M1扭曲因素(IFN的存在γ,肿瘤坏死因子α或有限合伙人)和促炎介质M1发布的巨噬细胞可以促进哮喘。数据表明,M1巨噬细胞可能有利于防止过敏敏化,但在已经建立疾病他们促进M2巨噬细胞和诱导皮质类固醇的发展阻力。除了在严重的哮喘,M1巨噬细胞的标志也被卷入nonatopic哮喘。
3.5。M2巨噬细胞在哮喘
细胞因子il - 4和IL-13大量出现在哮喘患者的肺,因此它可能并不奇怪,M2巨噬细胞表达的标记与哮喘有关。高浓度的几丁质酶家族成员被发现在哮喘患者的血清和肺,暗示的存在增加了M2巨噬细胞数(60,61年]。事实上,我们表明,哮喘患者有更高比例的巨噬细胞表达甘露糖受体和转谷氨酰胺酶2在支气管活检比在健康受试者[23,62年]。除了金等人表明,严重的哮喘病患者BALF IL-13-positive M2巨噬细胞的数量较多与健康对照组相比(63年]。几丁质酶水平和甘露糖受体阳性巨噬细胞的比例也与哮喘严重程度相关60,62年]。高数量的M2巨噬细胞也发现儿童发生严重的哮喘急性加重(64年]。此外,我们最近的几个模型所示house-dust-mite-induced哮喘M2巨噬细胞的数量与气道炎症的严重程度呈正相关39]。这些临床和动物模型的研究结果表明哮喘严重程度之间的相关性和M2巨噬细胞的数量,但目前尚不清楚M2巨噬细胞积极诱导和恶化的疾病或只是旁观者过敏性气道炎症反应的il - 4和IL-13水平高。
信用的作用M2巨噬细胞恶化的疾病是由过继转移的研究。的转移在体外M2巨噬细胞分化成男性哮喘小鼠气道炎症加剧的航空公司(65年]。另一项研究使用IL-4Rα阳性的M2巨噬细胞显示腹腔内注射的这些巨噬细胞足以增加肺的过敏性炎症反应(66年]。fungus-induced哮喘的不同模型,Moreira等人表明,M2巨噬细胞转移到增强小鼠的肺部炎症和胶原沉积(67年)与哮喘小鼠巨噬细胞处理过。因为M2巨噬细胞和他们的产品已报告在哮喘患者中,M2巨噬细胞可能是一个目标减少哮喘的症状。事实上,Moreira等人的研究在小鼠fungus-induced哮喘还显示,M2巨噬细胞产生的抑制剂治疗导致降低气道代答,粘液细胞增殖、胶原沉积,M2数字控制老鼠相比(67年]。支持这些结果,抑制M2-expressed转谷氨酰胺酶2减少ovalbumin-induced气道代答,ovalbumin-specific IgE水平,炎症细胞的浸润肺组织(68年]。这些研究证实先前的间接证据有关的角色M2巨噬细胞在哮喘的发病机制69年,70年]。
不幸的是,以往的研究并没有决定性地证明M2巨噬细胞发挥决定性作用,过敏性气道炎症的发展。与刚刚所说相反,Nieuwenhuizen等人最近表明,M2巨噬细胞过敏性气道疾病和不需要可能只是高架Th2反应的结果。他们研究的贡献M2巨噬细胞急性、慢性和house-dust-mite-induced利用小鼠废除IL-4R过敏性气道炎症α在巨噬细胞信号。表明,气道代答,Th2反应,粘液分泌过多,嗜酸性粒细胞,胶原沉积没有显著减少影响M2巨噬细胞的发展。然而,M2标记的表达仍然是高老鼠macrophage-restricted il - 4受体-α(IL-4Rα)缺乏与健康的小鼠。这些少量的M2巨噬细胞的存在可能仍然能够加强Th2反应(71年]。
总之,M2标记与过敏性气道疾病的严重程度在人类和老鼠,这表明M2巨噬细胞导致的疾病。事实上,消除M2巨噬细胞在建立疾病药理干预明显减少气道炎症的程度。然而,新的数据表明,M2巨噬细胞并不是必不可少的过敏性气道炎症的发展只是扮演一个旁观者的角色Th2反应的结果。
3.6。M2-Like巨噬细胞在哮喘
报告M2-like巨噬细胞在哮喘的作用。这些巨噬细胞可能起着重要的作用在哮喘的决议,因为他们的il - 10的生产。有趣的是,一个较低的水平的il - 10生产在肺巨噬细胞被发现从哮喘病患者比健康的人72年]。此外,从严重的哮喘病患者巨噬细胞产生高水平的il - 6和引发,但相比,这些细胞il - 10中无法从中度哮喘患者巨噬细胞73年]。
研究过敏性气道炎症的小鼠模型研究了il - 10的角色集中,发现它是一个重要的中介在气道炎症的决议74年),但只有少数研究巨噬细胞il - 10的生产。我们已经表明,IL-10-positive细胞的数量较低在小鼠肺house-dust-mite-induced哮喘控制老鼠(相比39),最近也表明,肺间质巨噬细胞产生高水平的il - 10和防止小鼠气道炎症9]。刺激巨噬细胞的卵清蛋白吸收和TLR配体诱导增加这些巨噬细胞il - 10的生产,这导致低水平的IL-5 ovalbumin-specific IgE和较低的嗜酸性粒细胞数哮喘小鼠模型(75年]。
尽管证据M2-like巨噬细胞在哮喘中的作用是稀缺的,这些发现表明保护作用以来积极通过这些细胞il - 10生产低中度哮喘和缺失严重的哮喘。在小鼠哮喘模型il - 10作为抗炎药。研究哮喘的决议可能揭示是否被这些巨噬细胞il - 10的产量增加。
结合不同子集的数据用于哮喘(参见图2)表明,M1巨噬细胞可以预防哮喘的感应,但在建立疾病可以引起严重corticosteroid-resistant哮喘。M2巨噬细胞与哮喘相关联,他们的存在与更严重的疾病。然而,这仍然是一个有争议的问题是否真正有助于哮喘的发病机理是无辜的旁观者的炎症。M2-like巨噬细胞似乎有利于哮喘的决议通过生产il - 10在哮喘,但不存在或不是功能性的,因此过敏炎症进展。
4所示。巨噬细胞和慢性阻塞性肺疾病(COPD)
4.1。慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病是最常见的一种呼吸道疾病,影响大约320000人在荷兰(年度报告2011年荷兰肺基金)。它预计将在2030年成为全球第四大死因和地方社会巨大的经济负担76年]。肺部炎症造成的慢性阻塞性肺病是由于吸入有毒气体和粒子:在西方世界最常见的吸烟和在发展中国家从室内生物质做饭和取暖77年]。这种疾病的特点是不完全可逆的气流限制,这是由于阻塞性细支气管炎的组合(也称为慢性支气管炎)和破坏肺泡导致领空扩大(也称为肺气肿)78年]。慢性支气管炎和肺气肿的相对贡献的慢性阻塞性肺病表型可以因人而异。
4.2。COPD的发病机制
暴露在烟雾和粒子导致夸张在肺部慢性炎症的人易患慢性阻塞性肺病的发展。呼吸细支气管的粘液生产过剩和逐步缩小描述慢性支气管炎。黏膜、黏膜下层和腺体组织成为渗透和炎症细胞呼吸细支气管壁因水肿增厚和纤维化79年]。慢性粘液分泌过多引起的杯状细胞增生,粘膜下腺体肥大(80年),进一步导致闭塞的小航空公司。这逐步缩小导致毁灭,甚至完全消失,呼吸细支气管。没有多少人知道这些巨噬细胞的作用在这个疾病的一部分,但色素巨噬细胞被发现集群小航空公司,这些都是与peribronchiolar纤维化(81年]。
描述肺气肿的破坏肺泡浸润的结果炎性细胞和巨噬细胞的重要角色。中性粒细胞和巨噬细胞都被招募到肺,因为烟/粒子接触伤害随后上皮细胞释放细胞因子和趋化因子招募他们(82年,83年]。他们被假定是多余的组织损伤的主要效应细胞导致的肺气肿,因为他们的能力产生蛋白水解基质金属蛋白酶如中性粒细胞弹性蛋白酶和巨噬细胞弹性蛋白酶(MMP12) [83年,84年]。增加巨噬细胞和中性粒细胞的数量被发现在COPD患者的气管和肺实质85年- - - - - -87年]。然而,只有实质肺泡巨噬细胞的数量直接与肺破坏的严重程度成正比于肺气肿的COPD患者肺组织(88年]。动物实验证实了巨噬细胞的主导作用,因为删除的中性粒细胞smoke-exposed老鼠并没有阻止香烟烟雾诱发肺气肿,而删除的巨噬细胞(89年]。此外,老鼠缺乏MMP12(主要是由巨噬细胞)是完全免于cigarette-smoke-induced肺气肿,即使他们仍然可以产生嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(90年]。同样,抑制MMP12减少烟雾诱发小鼠气道炎症(91年]。
4.3。巨噬细胞表型和慢性阻塞性肺病
不同的巨噬细胞表型的作用在慢性阻塞性肺病是相当多的研究最近的话题和有争议的问题已经有点违反直觉的结果。基于研究在小鼠和病人的结果研究,M1极化将COPD的发病机制中发挥重要作用。然而,其他研究的结果有质疑这种观点,这是很好地说明了Shaykhiev等人的研究和霍奇et al。92年,93年]。第一批最近研究肺泡巨噬细胞的转录组相比健康的吸烟者和非吸烟者,他们从慢性阻塞性肺病吸烟者肺泡巨噬细胞(92年]。结果显示肺泡巨噬细胞的表型混合后吸烟的差别,对这些M1基因和部分upregulation M2基因,在慢性阻塞性肺病逐步恶化。霍奇等人显示肺泡巨噬细胞的表型混合吸烟慢性阻塞性肺病患者一些M1(表达MHC II)和M2 (efferocytosis)标记向下和向上(促炎细胞因子的生产和DC-SIGN表达式)93年]。在接下来的部分,我们将谈及这场辩论我们讨论不同的表型在COPD的发病机制。
4.4。M1巨噬细胞在慢性阻塞性肺病
几行证据支持不仅M1巨噬细胞的作用,而且作用M1巨噬细胞特异表达在慢性阻塞性肺病的发展。首先,接触化合物烟雾似乎诱导M1巨噬细胞的极化。吸烟是慢性阻塞性肺病的最重要风险因素和香烟的烟雾中包含成千上万的化合物,包括有限合伙人能激活巨噬细胞在肺94年]。的确,增加伊诺的表达在慢性阻塞性肺病患者的肺泡巨噬细胞被发现95年- - - - - -97年),表明极化M1表型。Upregulation伊诺ROS增加和生产可以导致氧化应激。氧化应激已被证明是一个重要的贡献者COPD的发病机制(98年]。吸烟本身当然引起氧化应激,并通过M1伊诺活动增加极化可以添加到这个压力(99年- - - - - -101年]。
此外,许多研究表明,烟雾暴露提高M1的释放促炎细胞因子il - 1β、il - 6、引发和肿瘤坏死因子α(102年- - - - - -107年]。M1-derived细胞因子也在COPD的发病机制中发挥作用。il - 1β、il - 6、引发和肿瘤坏死因子α都被发现是高架在慢性阻塞性肺病108年- - - - - -118年)已发现和在实验设置为持续的气道炎症的发展,肺气肿,粘液生产(102年,119年- - - - - -124年]。肿瘤坏死因子α发现后的小鼠肺气肿发展让大多数吸烟因为缺少TNF受体的老鼠α只有开发温和肺气肿(124年]。此外,老鼠overexpressing肿瘤坏死因子α在肺组织发展慢性炎症和肺气肿(119年,125年,126年]。然而,在人类肿瘤坏死因子的抗体α似乎是无效的在慢性阻塞性肺病,质疑这对人类的慢性阻塞性肺病(细胞因子的相关性127年]。除了肿瘤坏死因子α,M1细胞因子il - 1β也发现了扮演一个角色(102年,120年]。超表达的il - 1β肺气肿肺引起的肺部炎症,粘液化生,气道纤维化小鼠(121年]。综合这些数据显示至少M1巨噬细胞产生的细胞因子在COPD的发病机制中发挥作用。
另一个重要M1-related细胞因子在慢性阻塞性肺病干扰素与作用γ。由CD8 + T细胞,渗入肺在慢性阻塞性肺病88年,128年,129年),可能导致M1极化。诱导干扰素的过度γ在肺引起的小鼠肺气肿改变基质金属蛋白酶的平衡和antiproteases [53]。然而,在人类从吸烟者肺泡巨噬细胞干扰素的表达γ受体和降低干扰素γ信号被发现,表明吸烟后M1极化可能受损。这当然是符合上面所引的Shaykhiev等人发现,M1基因表达下调的肺泡巨噬细胞健康的吸烟者,吸烟慢性阻塞性肺病患者比非吸烟者(92年]。
还发现了M1巨噬细胞产生MMP9,大概是为了使巨噬细胞迁移在炎症反应(5,17]。MMP9 COPD与细胞外基质的分解与COPD患者巨噬细胞有明显高于MMP9的生产与控制巨噬细胞(130年]。此外,过度的人类MMP9在小鼠巨噬细胞诱导肺气肿和肺泡弹性蛋白损失指着M1巨噬细胞在慢性阻塞性肺病发展的作用131年]。
最后,一个重要的性质似乎特异表达的M1巨噬细胞吞噬作用的微生物。M1巨噬细胞是针对杀戮和处理微生物的微生物威胁和吞噬作用的一部分功能(14,15]。慢性阻塞性肺病是常常加剧了感染(132年,有积累的证据表明,减少巨噬细胞吞噬作用在慢性阻塞性肺病可能负责微生物在肺部的持久性133年- - - - - -135年]。这种障碍的吞噬作用并不局限于微生物也似乎给M2-related吞噬功能(比如efferocytosis和甘露糖受体介导吸收(136年,137年]。整体抑制巨噬细胞的吞噬作用无论表型被后来的研究进一步证实了霍奇等人[之前已经提到过93年]。
综上所述,可用的数据表明,M1特异表达的反应在慢性阻塞性肺病中发挥作用,而不是一个M1巨噬细胞数量的增加。M1激活签名调节的某些方面在慢性阻塞性肺病(ROS生成、促炎细胞因子的生产MMP9),但某些方面也表达下调(吞噬,干扰素γ响应能力)。
4.5。M2巨噬细胞在慢性阻塞性肺病
超表达M1-inducer IFN的原型γ可以诱发肺气肿,但是超表达典型的平方米诱导IL-13也是如此。郑等人表明,老鼠overexpressing IL-13肺引起的肺组织病理反映人类慢性阻塞性肺病与巨噬细胞和lymphocyte-rich炎症,肺气肿,粘液化生(138年]。不幸的是,巨噬细胞没有进一步的特点在这项研究中,所以现在还不知道如果IL-13过度激活的巨噬细胞也引起更多的选择。M2巨噬细胞的作用的进一步证据来自由金等人的一项研究显示,病毒感染可以引起一个IL-13-producing M2表型通过与自然杀伤T细胞的相互作用导致慢性气道炎症(63年]。他们还显示更高数量的IL-13-positive M2巨噬细胞在慢性阻塞性肺病患者的肺组织。
在老鼠身上,M2巨噬细胞产生大量的几丁质酶Ym1和Ym2 [139年]。是否选择激活引起的人类同行也尚不清楚,但这个家族的另一位成员,stabilin-1 chitinase-like蛋白质交互(SI-CLP),发现调节在M2巨噬细胞(140年]。是否指向替代激活,几丁质酶家族的许多成员与慢性阻塞性肺病。Chitotriosidase水平,例如,增加在支气管肺泡灌洗和慢性阻塞性肺病的吸烟者,他们也有更多的chitotriosidase-positive细胞在支气管活检和升高的比例比吸烟者肺泡巨噬细胞表达Chitotriosidase没有慢性阻塞性肺病或从不吸烟者(141年]。此外,巨噬细胞chitinase-1选择性地增加在严重慢性阻塞性肺病患者的一个子集142年YKL-40的),而血清浓度显著高于慢性阻塞性肺病在吸烟者比不吸烟者或吸烟者没有慢性阻塞性肺病和负相关与肺功能(143年- - - - - -145年]。有趣的是,YKL-40还刺激巨噬细胞促炎细胞因子的生产和MMP9的COPD患者,建议YKL-40本身实际上诱发更多的M1表型(145年]。
研究调查的数据为M2巨噬细胞基质金属蛋白酶表明可能的作用。如上所述MMP12扮演着一个重要的角色在小鼠肺气肿(90年,91年],MMP12被发现在IL-4-stimulated平方米专门诱导巨噬细胞(146年]。此外,半圆等人显示M2增加肺泡巨噬细胞的极化吸烟者使用MMP12作为替代激活的标志(147年),以及其他许多显示烟雾诱发MMP12在巨噬细胞148年- - - - - -154年]。有趣的是,MMP12生产由巨噬细胞也发现有必要终止嗜中性粒细胞和巨噬细胞大量涌入的炎症反应,因此可能M2巨噬细胞抑制炎症的工具能够开始重建受损组织的155年]。如何联系的潜在proemphysematous M2巨噬细胞的作用仍然是一个悬而未决的问题。
总结,有证据表明在慢性阻塞性肺病M2激活的角色,这证据指向作用导致慢性阻塞性肺病的发展。霍奇等人的数据表明,类似的功能失调的M1激活,M2激活也与减少efferocytosis特异表达,但表达的增加M2 DC-SIGN标志(93年]。
4.6。M2-Like巨噬细胞在慢性阻塞性肺病
没有尝试的角色区分平方米,M2-like巨噬细胞在慢性阻塞性肺病。两项研究报道il - 10在慢性阻塞性肺病的背景下。哈科特等人的一项研究显示减少il - 10在LPS刺激后COPD患者的肺组织生产与肺组织肺功能正常的患者(156年]。Takanashi等人表明,il - 10的水平和IL-10-positive巨噬细胞在慢性阻塞性肺病患者痰液和健康的吸烟者相比减少健康不吸烟者(157年]。这将表明M2-like巨噬细胞受损在吸烟和慢性阻塞性肺病,因此不能抑制持续的烟雾引起的炎症。
结合数据用于M1, M2, M2-like巨噬细胞(参见图3慢性阻塞性肺病),似乎是一种巨噬细胞功能失调的疾病,而不是一个特定的偏振状态的疾病。巨噬细胞在慢性阻塞性肺病促进持续的炎症和组织损伤,但无法有效的抑制炎症,因为他们已经失去了吞噬微生物和凋亡的身体能力和产生抗炎细胞因子il - 10。
5。巨噬细胞和肺纤维化
5.1。肺纤维化
肺纤维化是一种疾病,包括一系列限制性肺疾病的肺结构特点是进步的和不可逆转的破坏由细胞外基质(ECM)过度沉积的(158年]。而ECM的形成通常作为一个重要的组织愈合后肺损伤的过程,连续损伤可能会导致异常的伤口修复和纤维化进展。的间质纤维化,最终导致器官故障由于干扰肺的架构,使受损的气体交换,最终死于呼吸衰竭(158年]。仍在某些情况下,纤维化病变局部肺的有限区域,因为最初的起因是移除,例如肺结核或真菌感染后,在等在结节病、特发性肺纤维化(IPF)整个肺纤维化过程继续扩散的方式(159年]。
IPF是最常见和最危险的肺纤维化疾病。慢性和缓慢发展的原因不明疾病一起使它困难的疾病诊断和治疗。IPF的发病率估计似乎是增加,目前每100000人(7 - 16例160年]。与IPF患者诊断一个贫穷的预期寿命平均生存的2 - 5年161年]。目前还没有有效的治疗方法用于这些病人,因为没有治疗已被证实有效的治愈,甚至阻止纤维化的进展(159年]。
5.2。肺纤维化的发病机制
来描述肺纤维化的发病机制和能够解开复杂交互的巨噬细胞,组织修复受伤后可分为四个不同的阶段:应急组织修复的凝固阶段,然后打击煽动代理炎症阶段,其次是形成疤痕组织的纤维化阶段更多永久性修复,并最终解决瘢痕组织和修复组织内稳态的决议阶段。在纤维化的部分或全部这些阶段是提供如下将讨论。
肺纤维化的结果被认为是重复损伤肺泡上皮细胞层衬里。这种损伤启动凝血级联,以防止严重失血和维持体内平衡。这包括由上皮细胞血小板聚集和纤维蛋白的生产,这是必不可少的fibrin-containing血栓形成(162年]。修复受损组织的功能,纤溶酶原激活物(PA)最终分解纤维蛋白矩阵。在肺纤维化改变凝血级联本身和愈合血栓的分辨率会影响疾病。受损的纤维蛋白降解例如可以恶化上皮细胞生存(163年]。受损的解决凝块可以是由于缺乏PA (164年)或增加产量的PA抑制剂PAI-1 PAI-2 [165年]。
细胞损伤而且引发肺组织的炎症反应。已经很难调查前,这一阶段的角色纤维化,因为患者通常表现为晚期疾病。然而,炎症反应已经广泛研究LPS-induced炎症在人类(由Rossol et al。166年])。结果表明:上皮细胞损伤诱发一些细胞因子和趋化因子的释放,引发大量的中性粒细胞,紧随其后的是单核细胞对抗煽动代理(167年]。像TGF上皮细胞也释放生长因子β,肿瘤坏死因子α阿尔法,表皮生长因子(EGFα)促进组织愈合通过激活成纤维细胞,这是胶原蛋白的主要生产者和其他ECM蛋白(168年,169年]。
控制炎症活动,然而,是必不可少的一个合适的伤口愈合过程(169年]。失调的炎症阶段重要的作用对M1巨噬细胞一直被认为是重要的纤维化的过程。的抗炎药物,如糖皮质激素没有肺纤维化患者的治疗效果使得这种假设不可能(170年]。现在新流行的假设是肺纤维化可能当纤维化阶段和/或决议阶段发展成为[特异表达171年]。
从炎症阶段进展到下一阶段的组织修复,需要抑制炎症。释放il - 10和TGFβ抑制了炎症,促进ECM生产myofibroblasts [172年]。TGF的影响下βPDGF由受损上皮细胞和血小板,纤维母细胞分化成myofibroblasts,增殖,产生ECM蛋白(173年]。此外,他们开始生产自己的TGFβ维持组织愈合(174年]。在肺纤维化这个阶段可能是特异表达myofibroblasts增多和增加产量的ECM在肺纤维化。M2巨噬细胞数量的增加也与这一阶段有关,因此这些巨噬细胞是建议在纤维化的发展发挥重要作用[169年]。
最终修复上皮细胞的屏障和删除多余的ECM正常肺功能恢复至关重要。克服肺泡上皮型细胞的损失(AEC我),肺泡上皮II型细胞(AEC II)成为增生性和暂时恢复生产的上皮细胞层和ECM myofibroblasts [168年]。通常这些II型细胞会回复到原子能委员会我和恢复体内平衡。然而,当伤害重复这似乎并没有发生;ECM不断产生,原子能委员会二世继续增殖没有恢复回原子能委员会。在一个适当的组织愈合反应,ECM的过剩产品删除再次获得完整的肺功能。巨噬细胞是重要的细胞退化和占用ECM组件。为此他们生产基质金属蛋白酶及其抑制剂(组织金属蛋白酶抑制剂,TIMPs)。基质金属蛋白酶的活动之间的平衡和TIMPs是重要的维持组织内稳态175年]。基质金属蛋白酶和TIMPs升高患者和肺纤维化小鼠模型(176年),但其资产显然是中断的最终结果是一个多余的ECM的肺。
5.3。巨噬细胞在肺纤维化
巨噬细胞肺纤维化的发病机制中发挥重要作用,但其作用是复杂的。它们参与的许多组织纤维化的治疗反应,特异表达,也可以采用许多表型。这种复合物研究纤维化作用极大。在接下来的部分,我们将讨论什么是了解每个巨噬细胞表型的贡献每一阶段的纤维化。
5.4。M1巨噬细胞在肺纤维化
我们发现没有研究报道M1巨噬细胞在肺纤维化的存在除了一个Nagai等人的研究表明folate-receptor-beta (FRβ-)阳性巨噬细胞高IPF患者相比控制(177年]。以前这些巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α和氧自由基,因此很有可能M1巨噬细胞(178年]。
了多方面的证据表明,M1巨噬细胞可能发挥作用在炎症阶段以及肺纤维化的决议阶段。作为一种反应对上皮细胞损伤,单核细胞被雇来的炎症和分化成巨噬细胞M1在促炎细胞因子的影响。一旦激活,M1巨噬细胞本身产生TNFα,il - 1β、杀人和氧自由基和吞噬微生物抗感染或删除一个外生代理(179年]。许多研究表明,这些促炎细胞因子、氧自由基与纤维化发展(180年- - - - - -188年]。在这项研究中,Nagai等人FR的消融β表达M1巨噬细胞在炎症阶段bleomycin-induced纤维化废除纤维化发展(177年]。然而,建立纤维化炎症的贡献的重要性受到了挑战因为消炎药物,如糖皮质激素没有肺纤维化患者的治疗效果(170年]。这一观点的一项研究证实了长臂猿et al。他们研究了新招募的炎性巨噬细胞在小鼠模型bleomycin-induced肺纤维化和显示消耗的tissue-resident巨噬细胞和/或炎症循环单核细胞在炎症阶段并不影响发病或纤维化后,发达程度炎症阶段(189年]。另一项研究指出,M1细胞因子TNFα有有利影响肺泡上皮细胞复苏,因此也有助于解决(190年]。
在解决阶段,巨噬细胞参与过度ECM的降解和吸收矩阵组件(189年,191年]。损耗的巨噬细胞在复苏阶段受损纤维化的决议减慢ECM的降解189年]。目前还不清楚什么样的巨噬细胞负责ECM的降解,但一个案例可以为M1巨噬细胞,这些已被证明产生一些基质金属蛋白酶包括MMP7和MMP9。MMP9的水平被发现增加肺的IPF患者,这可能反映了肺的失败尝试去除多余ECM的,可能是由于同时增加抑制剂TIMP-1 [192年- - - - - -194年]。
巨噬细胞也很重要在随后的ECM组件通过endocytosis-mediated机制。目前还不清楚如果这是局限于一个特定的表型,但所涉及的受体建议更多的M2表型,因此这将M2巨噬细胞上的下一个部分中讨论。
总之,M1巨噬细胞在炎症阶段很重要,但他们的存在并没有影响到随后的纤维化阶段。在疤痕组织的决议,巨噬细胞的降解ECM是不可或缺的。这可能与一个M1表型,因此它可能是有益的刺激招聘M1巨噬细胞逆转纤维化。
5.5。M2巨噬细胞在肺纤维化
有大量的证据表明,Th2反应在肝纤维化的发展十分重要,而IL-13 profibrotic反应中的主要细胞因子(195年- - - - - -202年]。IL-13水平更高的肺纤维化患者相比,控制,和从这些纤维化肺巨噬细胞隔离产生IL-13比从控制肺巨噬细胞203年]。因此也不奇怪M2巨噬细胞与肺纤维化相关,尽管我们无法找到直接显示数字出版物M2巨噬细胞增加肺纤维化患者的肺部组织。我们确实发现一项研究显示高数量的M2巨噬细胞在IPF患者BALF相比控制和两个研究显示高数量的胰岛素样生长因子(IGF-I)阳性和PDGF-positive间质巨噬细胞在肺组织的IPF患者与控制(204年- - - - - -206年]。这些标记都是重要的profibrotic调解员,陈等人的最近的一项研究显示,表达IGF-I与arginase-1和不与巨噬细胞il - 10的表达表明真正的M2巨噬细胞表达IGF-I(而不是M2-like子集207年]。这是一个研究在老鼠身上;因此还有待调查人类也是如此。
标记上发现或产生的M2巨噬细胞也被发现增加肺纤维化。水平的galectin-3 carbohydrate-binding凝集素,是必要的选择激活(208年),高BALF IPF患者相比,控制患者的209年]。此外,IPF患者巨噬细胞产生更多的人类M2标记CCL18比控制巨噬细胞,这与肺功能测试参数(负相关210年]。IPF患者也有更高的血清和肺YKL-40 chitinase-like蛋白质含量的控制相比,尽管还不清楚几丁质酶是真的替代人类巨噬细胞激活的标志(211年]。arginase-1也是如此,这是一个标志人类M2巨噬细胞在老鼠但其特异性的讨论(22]。然而,从IPF患者肺组织arginase-1在巨噬细胞的表达高于正常肺组织(212年]。最后,循环单核细胞从系统性硬化患者肺纤维化显示增强profibrotic表型的表达增加CD163,替代激活人类的标志(213年]。
实验性肺纤维化模型揭示了更多关于M2巨噬细胞在肺纤维化的作用。损耗的巨噬细胞在肺纤维化的纤维化阶段减少ECM的沉积在这个器官189年]。确认M2巨噬细胞的作用,Ym1和arginase-1测量之前和之后的巨噬细胞耗竭。这两个标记显示切除后的肺巨噬细胞表达下降。M1标记伊诺没有显示减少表达式,表明M2巨噬细胞主要是负责纤维化的发展。此外,M2标记MMP12被证明是至关重要的发展的纤维化引起的过度激活Fas [214年和依赖IL-13纤维化的模型215年]。
有一些证据或M2巨噬细胞如何导致纤维化的发展。上述生产IGF-I和PDGF对成纤维细胞增殖及其转换ECM-producing myofibroblasts [173年]。此外,FIZZ1(也称为resistin-like分子α)被发现在成纤维细胞(增加ECM生产216年),但最近的一篇论文Pesce等人表明FIZZ1实际上改善肝纤维化发展负调节Th2-dependent反应(217年]。这个矛盾的发现强调了其他新发现还表明,M2巨噬细胞可能antifibrotic。机械研究的模型Schistosoma-induced肝纤维化与特定IL-4R的删除α髓细胞防止替代激活的巨噬细胞纤维化发展不需要显示,M2巨噬细胞(218年]。此外,相关研究在M2巨噬细胞与小鼠缺乏arginase-1显示arginase-1-expressing M2巨噬细胞纤维化的抑制和解决需要(217年]。这与结果相关的ECM组件似乎是由M2巨噬细胞。吸收这些组件是由不同的甘露糖受体27由糖蛋白),牛奶脂肪球表皮生长因子8 (Mfge8) [219年]。甘露糖受体当然是一个已知的M2标记,对Mfge8这还不清楚。甘露糖受体2和Mfge8被证明减弱纤维化在不同的模型219年,220年]。
总而言之,M2巨噬细胞坚决与纤维化相关开发,但新的证据表明,他们实际上可能有助于解决纤维化。他们的存在在纤维化可能解释为清除多余的ECM失败的尝试。在文献中描述的相互矛盾的角色可能是困难的结果分离平方米,M2-like巨噬细胞的影响,因为这两个子集是很难区分的。M2-like巨噬细胞可能是一个更有可能促进纤维化的候选人将在下面讨论。
5.6。M2-Like巨噬细胞在肺纤维化
M2-like巨噬细胞的特定作用尚未研究肺纤维化,但M2-like巨噬细胞可能是重要的在过渡炎症对组织愈合。签名的标志M2-like巨噬细胞il - 10,这是规范抗炎细胞因子与profibrotic行动。高浓度的il - 10和增强生产肺泡巨噬细胞il - 10的已报告在几个纤维化疾病,包括IPF (221年- - - - - -223年)和系统性硬化症患者间质性肺疾病(213年]。其在肺抗炎行动说明了阿姆斯特朗et al .,一项研究表明,il - 10抑制TNFα生产在LPS刺激后肺泡巨噬细胞(224年]。此外,一些研究在老鼠身上使用bleomycin-induced纤维化的模型表明,il - 10变弱bleomycin-induced炎症,从而减弱纤维化发展(182年,225年,226年]。然而,超表达il - 10在肺部的老鼠被发现profibrotic [227年]。太阳等人发现,诱导il - 10在克拉拉细胞过度诱导纤维化纤维细胞招聘和激活的巨噬细胞对M2表型。肺中的il - 10水平上升的IPF患者可能因此导致纤维化的过程。抗炎细胞因子TGF profibrotic的生产β也符合这个角色的抑制炎症,促进组织修复这个子集的巨噬细胞。TGF是否β生产仅限于IL-10-producing M2-like巨噬细胞亚型还有待调查。
总之,M2-like巨噬细胞可能促进纤维化的候选人。他们可能招募或损坏引起的上皮细胞抑制炎症和开始修复。事件的持续损害不断诱导或招募和超表达的il - 10可能导致纤维化。由于糖皮质激素也能诱导M2-like巨噬细胞,这可以解释为什么这些药物不是对纤维化有效,甚至可能是不利的。这是说明了我们的发现,当糖皮质激素是专门送到肝巨噬细胞在肝纤维化模型,纤维化实际上变得更糟的是(228年]。
总的来说,当前数据在巨噬细胞在肺纤维化的发展表明,巨噬细胞是重要的细胞在这种疾病的发病机制(参见图4)。M1巨噬细胞在炎症中是十分重要的阶段,也可能是重要的解决疾病,尽管这一假设需要测试。平方米,M2-like巨噬细胞是高度与纤维发生有关。然而,新的数据表明,M2巨噬细胞实际上可能预防纤维化而M2-like巨噬细胞促进纤维化的发展。因此,理解这两种表型的关键为肺纤维化研究区分M2和M2-like巨噬细胞。
6。结论
肺巨噬细胞的文献总结本文清楚地表明,巨噬细胞是重要的维持在肺组织内稳态。通过自己的能力改变表型可以调节反应自我平衡的威胁没有损伤器官的功能。可用的文献也表明,当表型转换功能失调或者当一个特定表型的某些方面变得不正常,病态发展。然而,巨噬细胞的分布数据子集在健康肺组织和疾病是非常缺乏对人类以及呼吸道疾病的实验模型。
一般来说,哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化疾病的特点是在肺巨噬细胞亚群的变化(M1, M2, M2-like)。看起来不同的子集之间的相互作用的变化,也就是说,平衡,和其功能的变化引起的疾病,而不是一个特定子集的存在。下一个挑战将是特别改善特定功能的一个子集在活的有机体内或专门改变表型为阻塞性和限制性的呼吸道疾病的新治疗方法。
利益冲突
作者没有利益冲突声明。
承认
这项工作是支持的从荷兰3.2.10.056哮喘基金会的资助(BNM)。