文摘
氧化低密度脂蛋白(oxLDL)和lectin-like oxLDL receptor-1 (LOX-1)是调节炎症。因为炎症和毛细管泄漏的重要性在微循环的损伤,进而导致脓毒症的发展和multiorgan失败,氧化低密度脂蛋白的作用和LOX-1球员肠道炎症的极大的兴趣。事实上,实验期间封锁LOX-1内毒素是有效减少白细胞激活。有几种机制oxLDL可以参与当地和全身炎症,包括细胞增殖、凋亡、毛细血管灌注,leukocyte-endothelial细胞相互作用,内皮激活。本文强调了oxLDL和LOX-1促炎疾病机制相关的证据。我们也表明情况oxLDL时,由于曝光时间,剂量,或氧化程度,参与了疾病的决议。调制LOX-1反应可以用于局部和全身炎症的治疗,但这一目标的成功使用需要进一步理解其产生广泛的影响。
1。介绍
最近,氧化低密度脂蛋白的贡献(oxLDL)白细胞激活和微血管灌注障碍在实验内毒素报道(1]。它认为,氧化低密度脂蛋白和LOX-1可能发挥作用在增加炎症和毛细血管渗漏,这两个因素引起微循环障碍。因为微循环障碍的重要性在脓毒症的发展,和随后的器官衰竭,重要的是要考虑氧化低密度脂蛋白和LOX-1肠道炎症的球员。在本文,我们的目标是介绍文献在局部和全身炎症oxLDL及其与脓毒症的关系发展。我们还讨论的各种机制oxLDL可以参与炎症,包括细胞增殖/凋亡,毛细血管灌注状态,leukocyte-endothelial细胞相互作用,中性粒细胞招聘、激活白细胞和内皮细胞的反应。同时考虑其潜在的促进促炎疾病机制,我们也强调情况时可以参与疾病的决议。很明显,这个轴应该用于治疗肠道炎症和败血症,但重要的文学空白事先需要解决。
2。Lectin-Like oxLDL受体
的lectin-like oxLDL receptor-1 (LOX-1)结合蛋白质一半oxLDL [2]。这种受体在血管内皮细胞(首次研究3),后来被证明是在人类肠道细胞系中表达的4),内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞(5]。有几个因素上调LOX-1,包括内毒素(脂多糖;有限合伙人),剪切应力和氧化应激(5],oxLDL本身的存在(4]。此外,在体外培养平滑肌细胞被证明上调表达的LOX-1炎性细胞因子的存在,包括IL-1alpha IL-1beta, tnf (6]。
的氧化检测可以通过激活白细胞发生,多形核细胞(是否激活7)、巨噬细胞、中性粒细胞(8]。在oxLDL面前,脂质体形成增强白细胞,如图所示1小时后小鼠腹腔巨噬细胞在体外文化(9]。这也是显示在活的有机体内;磷脂分数oxLDL到小鼠的腹腔内注射导致脂质体形成的发展在3小时内(9]。此外,LOX-1的upregulation肠细胞系与增强吸收其他因素(如胰胆salt-dependent脂肪酶)进入细胞(4),反映出整个脂质功能障碍发生的炎症过程。
3所示。LOX-1在实验脓毒症
氧化低密度脂蛋白与内毒素见动物。事实上,LPS-injected仓鼠有更高水平的血清中氧化脂肪酸,即增加4到6倍的共轭二烯和氢过氧化脂质水平的低密度脂蛋白分数和低密度脂蛋白含量的lysophosphatidylcholine 17倍的速度增长。在我们的研究中,我们报告的增加表达LOX-1动物的肠道组织中内毒素,信使rna和蛋白质水平(1]。这些研究表明低密度脂蛋白的氧化有限合伙人注射后,期间会发生在急性感染和炎症条件。
老鼠缺乏LOX-1的表达(即。,LOX-1−−/老鼠)被发现改善了生存在盲肠的结扎和穿刺(CLP)脓毒症模型。LOX-1−−/CLP小鼠炎症反应也较低,促炎细胞因子的水平(例如,tnf)血清和肺损伤的程度(如水肿)。这些老鼠也能从腹膜清除细菌,血,肺野老鼠多(10]。的贡献LOX-1在脓毒症肺组织损伤的发展也观察到在脓毒症的其他模型。腹腔内注射LPS增加LOX-1表达小鼠肺。当LOX-1阻塞在小鼠内毒素,肺组织损伤明显减少,表明中性粒细胞数目减少,低粘附分子的表达(细胞内粘连molecule-1;ICAM-1),激活转录因子NF -减少κB在肺部(11]。这些影响可以解释为什么动物内毒素使用anti-LOX-1抗体已经部分恢复LPS-induced白血球减少症,改善生存(12]。
OxLDL和LOX-1也参与一些心血管疾病,例如,动脉粥样硬化(13),自身免疫性疾病,例如,antiphospholipid综合症(14]。例如,外周血单核细胞(PBMCs) antiphospholipid综合症患者被证明产生更多的促炎细胞因子(例如,IFN-gamma和- 2)在oxLDL [14]。由于oxLDL可以由白细胞自己(7,8),这种机制代表了一种恶性循环,增加几种疾病的炎症过程。
4所示。提出的机制
由于广泛的表达LOX-1几个细胞(3,5)和巨噬细胞的能力,中性白细胞等免疫细胞氧化低密度脂蛋白(7,8),有几种可能的方法由oxLDL可以影响炎症过程。这是总结在图1。
4.1。细胞增殖/凋亡
OxLDL和LOX-1与细胞死亡有关。的增长在体外激活血液淋巴细胞部分被治疗oxLDL 48 h后(15]。OxLDL治疗T细胞系(15和心肌细胞16以显示凋亡。在体外研究表明,细胞凋亡增强其他炎症信号的存在,例如,趋化因子受体的表达,细胞因子tnf和IL-1beta的生产。这就解释了为什么这些效应已经被废止的封锁LOX-1 [16]。
重要的是要注意,oxLDL诱导细胞凋亡的能力受到氧化程度的影响,剂量的oxLDL,曝光时间。细胞凋亡诱导的巨噬细胞细胞系通过孵化广泛氧化低密度脂蛋白(100毫克/毫升)或高剂量(200毫克/毫升)的光或广泛氧化低密度脂蛋白(17]。相比之下,巨噬细胞的激活和增殖所引起的低剂量(100毫克/毫升)轻轻氧化低密度脂蛋白。有趣的是,使用较短的孵化时间诱导细胞增殖,即使低密度脂蛋白是高度氧化的低密度脂蛋白和低剂量(100毫克/毫升)17]。
4.2。毛细血管灌注
研究了microhemodynamic参数是否修改oxLDL [18)或LOX-1表达式(1]。仓鼠oxLDL对待或endotoxemic老鼠对待LOX-1封锁,毛细管microperfusion没有影响(1,18]。当endothelial-dependent隔离观察微血管暴露于oxLDL血管舒张,与氧化应激的影响,因为它是恢复了孵化与氧气激进的食腐动物(19]。
4.3。Leukocyte-Endothelial细胞相互作用
4.3.1。内皮细胞粘附分子的表达
有一个增加内皮细胞粘附分子的表达存在oxLDL或与LOX-1表达式。OxLDL治疗被证明刺激THP-1的依从性(人类急性单核细胞的白血病细胞株)人类脐静脉内皮细胞,结合LOX-1和几个粘附分子的表达增加(即细胞内细胞粘附molecule-1 (ICAM-1),血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)和E-selectin)对内皮细胞(20.]。
在另一项研究中,两个黄色瘤tissue-modified LDL (x-LDL)和硫酸铜氧化的低密度脂蛋白(Cu-LDL)能够诱导单核细胞粘附的白血病细胞株U937)对人类皮肤微血管内皮细胞(HDMEC),但这是upregulation有关不同的粘附分子的表达取决于oxLDL。例如,x-LDL诱导upregulation VCAM-1和E-selectin和Cu-LDL调节VCAM-1, E-selectin, ICAM-1内皮细胞(21]。这种机制可能是负责其他炎症介质的影响。例如,c反应蛋白是为了诱导ICAM-1和VCAM-1人类内皮细胞的表达,但这是抑制LOX-1阻塞时(使用LOX-1携带RNA) (22]。
4.3.2。白细胞滚动和附着力
白细胞和内皮细胞之间的交互存在oxLDL或LOX-1研究在体外和在活的有机体内。表面涂层与LOX-1足以诱导粘附在生理剪切条件下多形核细胞(中性粒细胞)的(12]。血小板也显示绑定到使用LOX-1内皮和oxLDL交互。事实上,消极的磷脂出现在血小板表面被认为是LOX-1配体。因此,存在oxLDL内皮显示增强血小板聚集,导致一个感应的endothelin-1内皮细胞(内皮功能障碍的标志)23]。当copper-oxidized低密度脂蛋白之间的相互作用和流动的红细胞和血小板内皮是使用活体的显微镜检查的,有一个短暂的数量增加platelet-endothelial细胞粘连。重要的是要注意,这种效应是管理超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的抑制,表明oxygen-derived自由基参与oxLDL-induced效应(24]。
几项研究利用oxLDL诱导白细胞滚动和/或粘附于内皮。局部动脉内的注入oxLDL显示增加白细胞滚动在鼠肠系膜小静脉(25]。据报道,也是促进中性粒细胞的粘附和内皮细胞白细胞在体外,在某种程度上依赖于脂质过氧化的程度。局部动脉内的注入oxLDL引起显著增加白细胞粘附和白蛋白漏鼠肠系膜小静脉,而不影响小静脉的剪切速率(25,26]。
管理oxLDL老鼠被证明增加leukocyte-endothelial交互通过增加滚动细胞的数量和减少轧制速度27]。有趣的是,这些影响中,并未观察到怀孕的大鼠(27]。使用另一个模型,在仓鼠,皮肤褶室模型oxLDL政府诱导白细胞滚动和内皮的粘附小静脉和小动脉(18]。这拥堵的作用可能与白细胞粘附,拥堵的如图所示的能力减弱oxLDL-induced白细胞粘附受体拮抗在活的有机体内(18]。此外,他们可能与炎症介质的作用(例如,白细胞三烯)和氧化应激因素(如超氧化物自由基)。
LOX-1的角色是专门检测内毒素的上下文中。我们组已经建模增加白细胞的粘附与内毒素动物肠内小静脉。阻塞LOX-1对白细胞粘附有抑制作用。使用活体的显微镜,我们表明,阻止LOX-1足以扭转LPS-induced增加白细胞粘附肠内小静脉(1]。同样,Honjo et al。12]表明LOX-1封锁抑制白细胞浸润和动物蛋白质分泌endotoxin-induced葡萄膜炎。此外,视网膜微血管似乎减少了交互与动物白细胞内毒素LOX-1封锁后,滚动细胞的数量减少和增加滚动的速度。因此本研究建议LOX-1作为血管拘束专门配体(12]。
4.4。中性粒细胞招募
由于LOX-1表达中性粒细胞,LOX-1检查很重要的功能。LOX-1删除被发现感染的增加中性粒细胞的激活和招聘网站,例如,腹膜CLP-induced脓毒症(10]。这种表型的机制还不清楚,我们在这一点上。
4.5。白细胞激活
4.5.1。炎症信号通路
OxLDL可以调节NF -κB通路。治疗人类PBMCs oxLDL导致增加NF -κB感应(p65核易位)(28),同样的报道对人类脐静脉内皮细胞(HUVECs) [20.)和主动脉内皮细胞表达LOX-1 [29日]。这种效应是与il - 6和表达的增加产量toll样受体(TLR) 2和地oxLDL-treated PBMCs [28),和增加活性氧的水平29日]。
此外,最低限度氧化低密度脂蛋白的治疗LPS-activated据报道,巨噬细胞移植他们的NF -κB和AP-1通路,与炎症趋化因子表达增加(30.]。相比之下,oxLDL可以推迟NF -的激活κB在LPS-treated腹膜巨噬细胞(31日),因此它可能在免疫反应的免疫抑制作用。这些对比报告很可能由于ox-LDL浓度的差异(32]或使用的低密度脂蛋白的氧化程度30.]。
应该注意的是,oxLDL的影响可以特定细胞信号通路的激活。例如,添加铜氧化的低密度脂蛋白在体外文化的血管平滑肌细胞和人类monocyte-derived巨噬细胞诱导MAP激酶的磷酸化,但事实并非如此牛内皮细胞(33]。
4.5.2。细胞因子和趋化因子的生产
类似报道的影响oxLDL炎症信号通路的激活或抑制,其对细胞因子生产的影响也不同。一方面,氧化低密度脂蛋白的治疗可以增加引发的生产从新鲜分离的单核细胞和单核细胞的THP-1细胞系(34],HUVECs [20.],LOX-1 overexpressing人类主动脉内皮细胞系(35]。OxLDL政府也从HUVECs诱导il - 6的生产20.],趋化因子CXCL2和CXCL3 LOX-1 overexpressing人类主动脉内皮细胞系(35),MCP-1从人类关节软骨细胞(36),和动物的肠道组织内毒素(1]。在一项研究中,oxLDL诱导干扰素的生产能力γ和tnf PBMCs建议与oxLDL PAF-like脂质,因为这个函数被PAF-receptor拮抗剂(至少在一定程度上抑制37]。形成鲜明对比,据报道,oxLDL抑制的能力LPS-activated腹膜巨噬细胞产生的细胞因子和趋化因子31日]。
4.5.3。肥大细胞激活/脱粒
有趣的是oxLDL可以诱导肥大细胞脱粒,如图所示,当oxLDL在局部注入大鼠肠系膜(26]。这种效应提出促进leukocyte-endothelial细胞粘附和白蛋白泄漏反应copper-oxidized LDL,抑制的预处理与桅杆cell-stabilizing代理(26]。值得考虑的宽度可以影响免疫细胞oxLDLs;重要的是要注意,变化的影响oxLDL / LOX-1上述细胞因子的生产和炎症信号通路也可能影响细胞的激活状态。
4.6。内皮细胞的反应
4.6.1。活性氧自由基(ROS)和生产
ROS的生成,诱导没有合酶,不,和氧自由基通过HUVECs [20.和主动脉内皮细胞38)被发现增加oxLDL治疗后,甚至早在30秒内孵化的29日]。这是很重要的,因为超氧化物的封锁,使用鞣花酸,在oxLDL HUVECs LOX-1抑制许多下游的影响,包括MAPK的磷酸化和NF -κB通路、细胞因子的产生和粘附分子的表达HUVECs [20.]。
4.6.2。基质金属蛋白酶(MMP)
当人类内皮细胞培养在体外oxLDL对待,他们增加了信使rna和蛋白质水平的膜类型1矩阵金属蛋白酶(MT1-MMP),一种酶,是促进矩阵退化的激活(通过激活pro-MMP2)。这种效应发生在6小时的接触,甚至进一步提高当细胞治疗与肿瘤坏死因子和oxLDL组合(39]。
4.6.3。吞噬凋亡/老化细胞
LOX-1由内皮细胞的表达和相关的中国仓鼠卵巢细胞衰老和凋亡细胞红细胞结合的能力。因此,治疗马伯LOX-1发现这些细胞抑制红细胞年龄的绑定。事实上,奥卡河等人的研究表明,红细胞表面oxLDL绑定到年龄的能力是由于PS凋亡细胞表面的的一部分,因此这种效应增加凝固和抑制凋亡细胞的清除40]。LOX-1作为清道夫受体的功能可能扩展到其他用法。事实上,IFN-alpha-activated树突细胞被发现上调LOX-1,似乎不仅参与细胞凋亡的吸收而且对CD8 T细胞启动(41]。
5。结束语
脓毒症和肠道炎症涉及oxLDL水平的显著变化和LOX-1表达式。研究显示阻塞的疗效或击出LOX-1减少炎症过程和组织损伤发生在脓毒症模型。氧化低密度脂蛋白是由多种细胞产生,它可以绑定到肠内皮细胞,通过培养如图所示在体外和在活的有机体内研究。研究提供了广泛的效应器的证据所调制的upregulation oxLDL和激活LOX-1(总结在图1)。这些措施包括提高leukocyte-endothelial交互,是否通过增加内皮细胞粘附分子的表达或通过增加微循环白细胞的滚动和依从性。他们也显示激活白细胞,明显的激活NF -κB通路、细胞因子和趋化因子的产生和脱粒。除了这些,oxLDL LOX-1可以影响内皮细胞的反应,ROS生产而言,MMP的水平和凋亡细胞的吞噬作用。
本文总结了重大努力,旨在了解oxLDL和LOX-1宽度的影响。然而,重要的是要注意的贡献oxLDL脓毒症的发展是一个相对较新的领域,在比较文学在脂质紊乱的心血管疾病。还有一个重要的需要更详细地检查这个关键调解人,为了能够目标明确控制脓毒症的发展。挑战包括这样一个事实,在某些情况下,oxLDL被证实有抗炎作用。因此,它是至关重要的考虑剂量,曝光时间,研究这个中介时的氧化程度。在未来,具体控制这些元素的能力将决定使用的有效性LOX-1封锁策略来减轻脓毒症的炎症反应。