文摘
中风是一个重要的公共卫生问题由于其高发病率和死亡率,和高速率的残疾。高血压、心血管疾病、动脉颤动,糖尿病,吸烟,和酗酒都是中风的危险因素。临床观察表明,炎症也是一个直接的中风的危险因素。中风患者血浆中炎性细胞因子的水平高,免疫细胞,巨噬细胞和淋巴细胞等,指出在中风病灶。这些炎症的事件被认为是由于中风。然而,最近的研究表明,血浆炎性细胞因子或可溶性粘附分子水平高的病人没有中风,和抗炎治疗是有效地降低中风发病率不仅动物模型,但在人类身上。他汀类药物可以降低中风发病率通过抗炎作用是依赖和独立的降胆固醇作用。这些报告表明,炎症可能直接影响中风的发病。小胶质细胞和血液单核细胞/巨噬细胞扮演重要角色在中风的发病和加重炎症病变。我们回顾最近的研究结果对单核细胞/巨噬细胞在中风的作用。
1。介绍
中风是第三大死因和残疾的主要原因在工业化国家。缺血性中风是最常见的类型的中风发生在约80%的中风(1]。一个不太常见的中风是出血性中风,发生由于蛛网膜下腔出血和/或脑出血。高血压、心血管疾病、动脉颤动,糖尿病,肥胖,吸烟,酗酒是中风的危险因素是(2),即使有轻微的差异在这些因素的影响在缺血性中风和出血性中风。然而,一些中风患者没有任何这些风险因素,表明其他风险因素存在。多年来,临床观察表明,血浆炎性细胞因子水平增加中风发作后,和免疫细胞尤其是单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞,存在于中风损伤和夸大脑损伤有关。在临床,血浆炎性细胞因子水平升高,c反应蛋白(CRP),和趋化因子与未来心血管风险相关联3]。等离子体水平的可溶性细胞间粘附molecule-1 (sICAM-1)和sE-selectin观察增加很大颅内动脉疾病和小动脉疾病(4),等离子体水平的ICAM-1和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)指出高在缺血性中风和心肌梗死患者(5,6]。流行病学研究表明,升高白细胞计数与首次心肌梗死和缺血性中风的风险(7- - - - - -9)和复发性心肌梗死的风险和缺血性中风高危人群(10]。这些观察表明,炎症事件发生在中风患者和增加中风复发的风险。最近,临床和动物实验显示,这些炎症事件发生前中风发病。等离子体水平的可溶性血管细胞粘附molecule-1 (sVCAM-1) sICAM-1, sE-selectin, MCP-1高架原发性高血压患者在缺乏其他疾病(11- - - - - -13]。抗炎策略被证明抑制中风的发病率在人类和动物模型。这些报告表明,炎症可能是中风的一个危险因素。我们回顾最近的研究结果对炎症的作用,尤其是单核细胞/巨噬细胞,在缺血性中风是主要类型的中风。
2。单核细胞/巨噬细胞和中风
2.1。动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是中风的主要危险因素之一,和单核细胞/巨噬细胞间接影响大脑诱发不稳定斑块,斑块破裂在动脉粥样硬化病变14]。我们认为动脉粥样硬化是一种炎症性疾病及巨噬细胞仍旧扮演了一个重要的角色在起始和动脉粥样硬化病变的进展(15]。积累的单核细胞/巨噬细胞在血管壁发生早期动脉粥样硬化(15]。除了吞噬氧化低密度脂蛋白,巨噬细胞分泌interleukin-1(il - 1)、肿瘤坏死因子-(肿瘤坏死因子-),转化生长因子-1 (TGF -1)。这些炎性细胞因子和生长因子诱导内皮功能障碍,平滑肌细胞的迁移和增殖,细胞外基质生产纤维斑块。在后来疾病阶段,激活巨噬细胞分泌的几类中性细胞外蛋白酶,包括丝氨酸蛋白酶、组织蛋白酶,基质金属蛋白酶(MMPs) (16]。血液单核细胞已经表达低水平的几个基质金属蛋白酶(17];然而,接触矩阵导致快速upregulation广泛的基质金属蛋白酶。细胞生物学实验识别机制过度MMP的生产会导致斑块破裂,直接破坏的细胞外基质(18)或间接通过行动,促进巨噬细胞的死亡19)和血管平滑肌细胞(20.]。不稳定斑块破裂可能导致血栓性中风发病。
2.2。在大脑
单核细胞/巨噬细胞直接扮演了一个重要的角色在中风大脑。小胶质细胞,大脑的常驻巨噬细胞,血液单核细胞/巨噬细胞形态和功能相似的角色在中风21,22]。小胶质细胞被激活快速反应脑损伤(23]。这种激活发生在几分钟内缺血发作和诱发炎性细胞因子的生产,包括il - 1和肿瘤坏死因子-,加重组织损伤(24- - - - - -26]。后居民的快速激活小胶质细胞,血液免疫细胞渗透到几天的脑组织在数小时内21,22]。小鼠模型和人类的最新数据显示,血液巨噬细胞缺血性脑组织,招募到最丰富在卒中后3 - 7天内27- - - - - -29日]。相比之下,居民已经迅速激活小胶质细胞灶性脑缺血后1天。居民小胶质细胞存在于病变甚至在四到七天。这些报告表明,居民脑损伤后立即引起小胶质细胞的激活,然后血液巨噬细胞浸润。另一方面,据报道,巨噬细胞存在于大脑前中风病患者发病自发性高血压大鼠(SHRSP) [30.,31日]。这些发现表明,血脑屏障的改变和巨噬细胞激活发生中风的发病之前,和这些变化可能诱发中风发病。
2.3。活化的免疫细胞
中性粒细胞和淋巴细胞也观察到中风病灶。在缺血性中风小鼠模型中,巨噬细胞在缺血12小时后已经开始出现。另一方面,淋巴细胞(B - t淋巴球)和中性粒细胞显著增加在缺血后3天32]。根据这一观察,据报道,巨噬细胞产生炎性细胞因子和移植在内皮细胞粘附分子,从而促进中性粒细胞积累和迁移进入大脑(33]。这些数据表明,巨噬细胞浸润发生之前其他免疫细胞和巨噬细胞激活吸引其他免疫细胞进入中风病灶。不同亚型的t淋巴球发挥微分作用的中风。CD4+TH1细胞通过释放促炎细胞因子可能进步中风,包括2、白介素、干扰素-和肿瘤坏死因子-,而CD4+TH2细胞可以通过释放发挥保护性作用抗炎细胞因子il - 4、IL-5, il - 10, IL-13 [34]。然而,中性粒细胞在中风的确切作用尚不清楚。
3所示。单核细胞/巨噬细胞和高血压之间的关系
高血压是中风的主要危险因素和认知能力下降和痴呆的一个主要原因是(35]。有高血压和中风死亡率之间的线性关系(36]。高血压可能诱导内皮细胞功能障碍以及巨噬细胞激活和渗透进入大脑。有新兴的证据表明,单核细胞/巨噬细胞浸润导致高血压[37]。
3.1。内皮细胞功能障碍
内皮细胞功能障碍是第一步的单核细胞/巨噬细胞渗透到大脑。高血压可能诱导内皮细胞功能障碍(38),血管炎症血管腔(39),和单核细胞粘附40]。据报道,高血压提升或加重内皮功能障碍,引起ICAM-1的表达,P-selectin,单核细胞粘附在老鼠模型中(40]。激活NF高管腔内的压力B在一个器官培养模型小鼠颈动脉(41]。在人类中,协会长期或严重高血压炎症标记也被记录。循环水平sICAM-1, sVCAM-1、sE-selectin MCP-1增加在原发性高血压患者13,42]。增加水平的粘附分子和化学引诱物分子可以诱导单核细胞粘附和迁移到皮下血管表面损伤aortae和大脑。
3.2。单核细胞/巨噬细胞活化
高血压可能直接影响血液单核细胞。血液单核细胞,激活单核细胞总数大于在自发性高血压大鼠与纯种京都的老鼠相比,代表血压正常的控制(43,44]。另一方面,降低血压和血管紧张素转换酶抑制剂抑制内皮功能障碍和皮下巨噬细胞的数量在主动脉45]。在人类中,循环单核细胞从原发性高血压患者preactivated相比在血压正常的健康的人。il - 1外周血单核细胞分泌刺激血管紧张素ⅱ所示是明显高于原发性高血压患者与血压正常的健康人(46]。
3.3。肾脏功能障碍
肾脏炎症细胞积聚在血管周的地区,和在高血压大鼠肾小球周围47,48)和高血压(49]。有广泛的血管周的白细胞的浸润肾脏双重转基因老鼠窝藏人类肾素和血管紧张肽原基因。在一项研究中,强调的是血压升高的炎症的作用,吡咯烷二硫代氨基甲酸,NF的抑制剂B,阻止动物单核细胞/巨噬细胞浸润,ICAM-1和诱导一氧化氮合酶的表达,减少和降低血压48]。也有证据表明巨噬细胞浸润的肾小球高血压动物(50)和人(49]。单核细胞/巨噬细胞在肾脏调节血压通过炎性细胞因子的产生和调制的肾素血管紧张素醛固酮系统(51,52]。另一方面,药物作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统预防和调节炎症(53]。单核细胞/巨噬细胞可能扮演一些重要的角色在炎症和高血压之间的相互影响。
4所示。动物模型
4.1。病患者自发性高血压大鼠
SHRSPs是独一无二的遗传模型,模拟微脉管和实质的变化自发中风(54,55]。微血管的改变和脑实质损伤也许不仅仅是高血压的结果,和内皮细胞功能障碍(56)和炎症可能在脑损伤中发挥作用55]。这个动物模型被用来研究炎症(巨噬细胞)的贡献。在SHRSP,高盐饮食的情况下,普伐显著延迟中风的发病和治疗减毒的转录炎症生物标记(MCP-1 TGF -1,il - 1和肿瘤坏死因子-)[57]。吡格列酮、过氧物酶体proliferator-activated受体-受体激动剂,减少中风复发的风险在2型糖尿病患者58]。在SHRSP,吡格列酮延迟中风的发病通过改善血管内皮功能障碍,抑制脑部炎症,减少氧化应激(59]。低剂量乙酰水杨酸(阿司匹林)推迟了中风的发病SHRSP通过抑制炎症(60]。除了药物治疗外,饮食限制已被证明对SHRSP延缓中风的发生通过抑制的全身和局部炎症,包括巨噬细胞渗透进入大脑(31日]。
4.2。大脑中动脉闭塞
永久或短暂性大脑中动脉闭塞是一种公认的方法诱导焦点在小鼠或大鼠缺血性中风。大脑中动脉阻塞产生高度可再生的病变,巨噬细胞主要是渗透到缺血性损伤的核心(61年]。焦缺血性中风模型是一个接近人类的中风和产生一个异构病理,包括坏死核心和能利用的半影[62年]。然而,小手术技术的差异也许可以解释不同的效果在梗塞[63年,64年]。此外,由于大脑血管解剖学差异,不同品系小鼠显示出不同的结果(65年,66年]。此外,动物在手术条件,如血压、血液气体,体温,麻醉影响的结果。因此,标准化和质量控制是非常重要的在使用这种动物模型。
4.3。高血压老鼠用盐加载
有很多高血压动物模型(67年];然而,手术治疗是需要在这些模型诱发中风。最近,这些高血压老鼠已经被用于研究自然中风。摄取过多盐诱导频繁的胸腔或腹腔出血在筑波高血压老鼠,这是人类肾素和血管紧张肽原转基因小鼠(68年]。大出血发生由于发展的主动脉瘤和主动脉破裂在主动脉弓和附近的肾动脉。主动脉的血管病变进展和结构退化的媒体。不幸的是,大脑病理学中没有评估这个模型(68年]。随后,自发使用人类肾素和血管紧张肽原转基因高血压中风模型小鼠,但不是筑波高血压老鼠,据报道(69年]。在这个报告中,高盐饮食和L-NAME饮食诱导脑干出血,小脑,合理和基底神经节,类似观察高血压患者。这不是澄清是否这些小鼠模型显示缺血性中风;然而,这些高血压老鼠,尤其是肾素和血管紧张肽原转基因小鼠,为实验中风研究是有用的。
5。炎性细胞因子
炎性细胞因子,如il - 1、il - 6和TNF -,被激活的小胶质细胞和巨噬细胞分泌在中风病灶和诱导趋化因子的表达,招募更多的循环单核细胞/巨噬细胞病变,导致进一步的脑损伤。然而,每个细胞因子在中风的作用是复杂的。
5.1。Interleukin-1
最近,il - 1被认为是中风的治疗目标。慢性增加il - 1表现在大脑中导致白细胞浸润,增加MCP-1和ICAM-1表情在小鼠模型70年),这是一个表型也出现在中风病灶。此外,大量的研究已经证明,抑制il - 1的释放或动作明显减少缺血性脑损伤动物模型。il - 1和il - 1双基因敲除小鼠表现出极大地降低了缺血性梗塞体积与野生型小鼠相比,(71年]。在动物模型研究的荟萃分析,il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra),代表最先进的方法来修改il - 1行动,减少梗塞体积在局灶性脑缺血模型72年]。在人类中,静脉注射的II期临床试验IL-1Ra与安慰剂比较急性中风患者目前正在进行(73年]。此外,IL-1Ra基因多态性是缺血性中风的危险因素(74年,75年]。这些报告表明,il - 1的抑制信号可以防止中风的发生。
5.2。白细胞介素- 6
前瞻性队列研究和系统性回顾显示血浆il - 6水平与缺血性和出血性中风后的不良预后显著相关(76年];然而,现在还不清楚il - 6增加了中风发作之前或之后。动物模型显示il - 6和中风之间的联系。il - 6不能诱导粘附分子和MCP-1 mRNA表达在脑血管内皮细胞来源于SHRSP [31日]。老鼠缺乏il - 6显示类似中风病灶体积和神经功能是控制小鼠在急性缺血性损伤模型(77年]。此外,il - 6介导抗炎作用除了其促炎作用[78年]。因此,其操纵有害或有益的影响。进一步的研究需要阐明il - 6在中风的作用。
5.3。肿瘤坏死因子-
血清和脑脊液TNF水平增加已发现的病人24小时,1周,2周后中风,这些增加与梗死体积和神经损伤的严重程度79年]。然而,先前的报道表明TNF -有一个双重角色在脑损伤80年,81年]。封锁TNF -行动减少梗塞体积大脑中动脉闭塞后永久的BALB / C小鼠二聚的I型可溶性肿瘤坏死因子受体结合TNF -和对抗行动82年]。相比之下,TNF -预处理是神经与大脑中动脉闭塞永久缩小梗塞面积BALB / C小鼠,巨噬细胞,CD11b-positive中性粒细胞(83年]。除了这些观察,pentoxifylline、抗炎剂、减毒损伤通过TNF的双重角色——中风。增加血清TNF水平——Pentoxifylline治疗,但不是il - 1和il - 6,剂量依赖性预防自发性脑损伤的发生减少巨噬细胞浸润在SHRSP病变(84年),表明TNF -防护作用。另一方面,pentoxifylline减少脑水肿在短暂的局灶性脑缺血大鼠模型通过TNF -下降生产(85年),表明TNF -的有害作用。尽管anti-TNF -策略被证明是有益的其他临床设置,如炎症性肠病,没有anti-TNF——的临床试验代理在中风。进一步的研究需要阐明TNF -的作用在中风。
5.4。MCP-1
CC趋化因子配体(CCL2)被称为MCP-1和是一个强有力的单核细胞诱食剂。MCP-1合成了几种类型的细胞,如单核细胞/巨噬细胞、淋巴细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、甚至脑血管内皮细胞。表达MCP-1由炎性细胞因子调节。血清水平的MCP-1富含缺血性中风和心肌梗死患者(5,6),这可能被视为stroke-induced增加炎症活动。另一方面,有一个报告,在急性缺血性中风患者血清CCL2水平没有什么区别,在控制在中风发病后1到3天86年]。摘要控件不显示的细节,但其中一个可能性是,对照组高血压。据报道,等离子体MCP-1水平升高在原发性高血压患者在缺乏其他疾病(13]。MCP-1-deficient小鼠模型是一个独特的模型在中风(阐明巨噬细胞的作用87年]。与控制的老鼠相比,梗塞体积小MCP-1-deficient小鼠大脑中动脉闭塞后24小时内,和减少吞噬巨噬细胞积累在梗死,梗死边界MCP-1缺乏小鼠大脑中动脉闭塞后2周。此外,MCP-1缺陷小鼠产生il - 1在缺血性组织。这意味着MCP-1和il - 1是中风的巨噬细胞损伤的关键因素。
5.5。发病
肥胖也是公认为中风的风险因素,因为肥胖与高血压发病并通过分泌的炎症,如脂联素、瘦素、抵抗素,脂肪酶,纤溶酶原激活物inhibitor-1,炎性细胞因子(88年- - - - - -90年]。众所周知,巨噬细胞浸润在脂肪组织和脂肪组织产生炎症影响这些adipokine分泌物91年,92年]。最常见的研究adipocytokines瘦素和脂联素。有很多报道关于瘦素和脂联素与中风协会和瘦素和脂联素显示微分与缺血性中风协会模式(93年]。据报道,高瘦素水平和低脂联素水平被发现在中风患者94年]。另一方面,有争议的报道,脂联素,但不瘦素水平是公认的预测中风的风险(95年),或者瘦素,但不是脂联素水平是公认的预测男性中风的风险,但没有女性96年]。目前尚不清楚脂联素和瘦素在肥胖是有用的预测中风科目;然而,脂联素和瘦素可能直接影响中风的发生率。据报道,脂联素瘦素刺激巨噬细胞,抑制它。瘦素增加了信使rna和蛋白质水平的il - 1、il - 6、il - 12, TNF -、cyclooxygenase-2 MCP-1在巨噬细胞和内皮细胞97年,98年]。脂联素抑制促炎症信号在人类巨噬细胞(99年)向抗炎和促进巨噬细胞极化表型(One hundred.]。脂联素还增加il - 10,抗炎细胞因子,以及mRNA表达在人类monocyte-derived巨噬细胞(101年]。此外,脂联素和瘦素受体表达在大脑中,这表明这些发病可能与中风(直接相关102年,103年]。
6。抗炎的策略
有几个报告,用药物治疗,有消炎的特性不仅可以防止中风在动物模型中,而且在人类。
6.1。他汀类药物
伐治疗显著延迟中风的发病和减毒的转录炎症生物标记(57]。临床研究使用他汀类药物已经使用煽动性的事件作为预防中风的端点。在健康的人没有高脂血症但高灵敏度c反应蛋白水平升高,伐高灵敏度c反应蛋白和胆固醇水平降低,中风和心肌梗塞的发病率降低了50%(相对于安慰剂104年]。他汀类药物试验的荟萃分析显示,他汀类药物可以减少中风的发病率减少低密度脂蛋白胆固醇不增加出血性中风的发病率(105年]。除了cholesterol-dependent效果,cholesterol-independent他汀类药物对中风的影响也被认可(106年,107年]。但是,他汀类治疗出血性中风的风险增加脑血管疾病史的患者,尽管它也明显降低缺血性中风的风险108年]。因此,接受他汀类药物治疗的患者应仔细监控,避免实现非常低的胆固醇水平,这是已知的出血性中风的风险(109年]。
6.2。Thiazolizinediones
Thiazolidinediones,包括罗格列酮和吡格列酮、过氧物酶体proliferator-activated受体-(PPAR -)受体激动剂用于治疗2型糖尿病。系统性回顾显示,罗格列酮和吡格列酮同样有效地降低梗死体积和保护神经功能焦或全球的啮齿动物模型脑缺血(110年]。吡格列酮推迟通过改善血管内皮功能障碍和中风的发病在SHRSP脑部炎症。吡格列酮抑制巨噬细胞浸润,MCP-1和TNF -大脑中的基因表达(59]。罗格列酮诱导upregulation CD36的巨噬细胞和增强能力的小胶质细胞吞噬红细胞,这有助于提高血肿决议和改进功能赤字在脑出血小鼠模型(111年]。在人类中,未来的吡格列酮的临床试验在macroVascular事件(主动)112年)表明,吡格列酮显著降低中风高危复发风险的2型糖尿病患者(58]。另一方面,一份报告显示,与吡格列酮相比,罗格列酮与中风的风险增加有关,心脏衰竭,全因死亡率和组合的风险增加急性心肌梗死,中风,心脏衰竭,或65岁以上的患者全因死亡率113年]。
6.3。其他抗炎药
低剂量乙酰水杨酸(阿司匹林)也推迟了中风的发病SHRSP通过抑制炎症反应(60]。阿司匹林降低salt-induced巨噬细胞积累和MMP-9活动SHRSP stroke-negative区域在大脑皮层的(60]。经常服用阿司匹林也可能带来人类中风的风险的保护作用[114年,115年]。Terutroban,特定的凝血恶烷/前列腺素内过氧化物受体拮抗剂,减少脑mRNA表达il - 1转化生长因子-,MCP-1和增加生存SHRSP [116年]。这些效应是类似于普伐和阿司匹林116年]。预防缺血性脑血管和心血管事件的起源与terutroban史的患者缺血性中风或短暂性脑缺血发作(执行)研究是2006年2月开始117年]。最近,据报道,执行研究没有满足非预定义的标准,但显示相似率为主要终点terutroban和阿司匹林,复合等致命或非致命的缺血性中风,致命或非致死性心肌梗死或其他血管死亡(118年]。这些报告表明,抗血小板药物,也有抗炎作用,能抑制炎症,防止中风发病。
7所示。卒中后有益的角色
人们普遍认为,活化的小胶质细胞缺血性损伤的神经毒素,和最近的一些研究结果显示,小胶质细胞可能起到神经保护作用在一定条件下119年,120年]。除了巨噬细胞的主要作用,是一种由贪婪导致的吞噬细胞和纤维碎片中风,激活小胶质细胞和巨噬细胞参与调节再生状态和重塑大脑通过产生脑源性神经营养因子(121年,122年),胰岛素生长因子1 (123年,124年),其他生长因子(125年],神经保护基因Ym1 [126年),一氧化氮来调节突触功能(127年]。如前所述,一些从小胶质细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子,如il - 6和TNF -,减弱脑损伤。除了这些介质,颅内移植monocyte-derived multipotential细胞提高缺血性中风后恢复(128年]。是否激活小胶质细胞和巨噬细胞作为有毒或神经保护因素可能取决于时间和中风损伤的严重性。
8。总结
小胶质细胞和单核细胞/巨噬细胞发挥着重要作用的发病和加重中风大脑通过一些炎性细胞因子的表达,脂肪组织,肾脏(图1)。然而,也报道说,这些炎症活动的减少和恢复是很重要的脑损伤。然而,很明显,抑制炎症反应是主要有效预防中风,和巨噬细胞可能是预防中风的治疗靶点。
利益冲突
作者没有利益冲突的披露。