Follistatin-Like 1:一个潜在的炎症在肥胖的中介

文摘

肥胖与慢性低度炎症状态有关,导致胰岛素抵抗和2型糖尿病。然而,肥胖与炎症的分子机制尚未完全了解。Follistatin-like 1 (FSTL1)是一种新型促炎细胞因子在脂肪组织表达和分泌preadipocytes /脂肪细胞。我们旨在测试FSTL1能否在obesity-induced炎症和胰岛素抵抗中的作用。发现FSTL1表达显著减少在分化3 t3-l1 preadipocytes但reinduced TNF -α。此外,显著增加FSTL1水平观察脂肪组织的肥胖ob / ob老鼠,以及超重/肥胖受试者的血清。机械的研究显示,FSTL1诱导炎症反应在两个3 t3-l1 RAW264.7巨噬细胞和脂肪细胞。促炎介质的表达包括il - 6、TNF -α重组FSTL1, MCP-1调节的方式,存在剂量依赖的相关性与激活IKK平行βnfκB和物信号通路的两个细胞系。此外,FSTL1 3 t3-l1脂肪细胞中的胰岛素信号受损,揭示了减毒一种蛋白激酶和磷酸化IRS-1胰岛素刺激的反应。在一起,我们的研究结果表明,FSTL1是一个潜在的中介炎症和胰岛素抵抗的肥胖。

1。介绍

肥胖已在世界范围内的通病,成人和儿童都可1]。越来越多的证据表明肥胖与慢性低度炎症有关,表现为促炎细胞因子增加生产和积累的巨噬细胞在脂肪组织2- - - - - -4]。最初视为能量储存的主要网站,最近已经变得明显,脂肪组织内分泌和免疫器官,也是一个重要的分泌多种生物活性分子发病称为(5]。在肥胖的发展,脂肪组织的分泌功能急剧变化。而促炎细胞因子的分泌,如肿瘤坏死因子-和il - 6的分泌增加,抗炎发病的生产/减少细胞因子(6,7]。pro -抗炎介质之间的不平衡导致了慢性炎症在肥胖,进而导致胰岛素抵抗和其他肥胖相关疾病(6,7]。到目前为止,许多促炎细胞因子,除了TNF -和il - 6与obesity-induced炎症和胰岛素抵抗[6- - - - - -8]。

Follistatin-like 1 (FSTL1)是一种分泌细胞外的糖蛋白,它最近被确认为一种新颖的促炎细胞因子(9]。它最初从成骨细胞克隆细胞系作为TGF -诱导基因(10]。基于序列同源性,FSTL1属于大英博物馆/ SPARC /骨粘连蛋白家族包含细胞外钙结合和follistatin-like域(11]。然而,FSTL1钙结合域的非功能性(11),这表明FSTL1可能具有不同的功能特性。宽表达式模式(如肺、心脏、大脑和泌尿道),FSTL1显示多样化和特定类型细胞功能,包括调节细胞增殖、凋亡、分化、迁移(12- - - - - -14]。因此,FSTL1参与多个生物过程,如血管生成,肿瘤发生和胚胎发育13- - - - - -16]。

最近,新兴FSTL1在炎症中的作用已经变得明显。在类风湿性关节炎滑膜组织中FSTL1是过表达的(17],其血清水平显著升高患者系统性炎性疾病,如风湿性关节炎,溃疡性结肠炎,系统性红斑狼疮18]。动物实验进一步证明了诱发FSTL1在炎症中的作用[9,17]。Adenovirus-mediated FSTL1小鼠胶原诱导关节炎恶化(管理9),而与特定的中和抗体是改善17]。值得注意的是,FSTL1可以导致肝脏炎症9),一般不表示(19]。在体外,FSTL1触发炎症反应细胞免疫和多发地。转染的Fstl1成巨噬细胞和成纤维细胞诱导的分泌TNF -,il - 1,il - 6 (9]。此外,重组FSTL1增加干扰素-生产的T细胞(17]。相反地,有针对性的抑制FSTL1小狗被切除ST2基质细胞中il - 6的分泌和MCP-1诱导肿瘤坏死因子-加上IL-17 [20.]。FSTL1的促炎的行为可能是通过激活toll样受体4 (TLR4)信号21]。一起,FSTL1似乎是重要的炎症和内源性中介参与许多慢性炎症性疾病。然而,FSTL1的角色在肥胖相关炎症此前还没有研究。

事实上,FSTL1表达小鼠脂肪组织,主要由基质血管派系(19]。它也是合成和分泌3 t3-l1 preadipocytes,在体外脂肪形成和水平下降(19]。此外,由于炎症细胞因子(17),FSTL1似乎与炎症密切相关的脂肪细胞。治疗3 t3-l1脂肪细胞与肿瘤坏死因子-诱导的表达FSTL1 [19]。此外,coculture脂肪细胞与巨噬细胞也在脂肪细胞调节FSTL1表达式(22]。然而,FSTL1的病理生理意义表达在脂肪细胞在炎症刺激仍然未知。

根据FSTL1炎症诱导的脂肪细胞和促炎的行动,我们假设FSTL1可能与脂肪组织炎症在肥胖和胰岛素抵抗。为了解决这个假设,我们评估FSTL1表达水平在肥胖小鼠脂肪组织,以及超重/肥胖受试者的血清。此外,我们研究了促炎重组FSTL1脂肪细胞和巨噬细胞的影响。最后,FSTL1对脂肪细胞中的胰岛素信号的影响。

2。材料和方法

2.1。化学药品和试剂

杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM)从Hyclone购买(中国,北京)。胎牛血清(的边后卫)从Gibco (CA)卡尔斯巴德。Isobutylmethylxanthine、地塞米松、胰岛素,罗格列酮是σ(圣路易斯,密苏里州)。重组小鼠FSTL1得到从研发系统(明尼阿波利斯,MN)和内毒素水平低于1.0欧盟/ 1μ拉尔克的蛋白质的方法。人类肿瘤坏死因子-来自Peprotech(落基山,新泽西)。特定的抗体p65 phospho-p65 (Ser536), phospho-IKK(Ser181)、物phospho-JNK (Thr183 / Tyr185),一种蛋白激酶,phospho-Akt (Ser473),胰岛素受体底物1 (IRS-1), GAPDH是购自细胞信号技术(贝弗利,MA)。抗体FSTL1和phospho-IRS-1 (Tyr612)来自Abcam (Cambridge, MA)。辣根过氧化物酶(合)共轭兔子和山羊免疫球蛋白抗体来自杰克逊实验室(西树林,PA)。

2.2。主题

共有144名受试者连续招募从个人参观了上海第一人民医院的体检中心对例行的健康检查。根据身体质量指数(BMI),受试者分为两组:正常体重的话题(西北;公斤/米²,)和超重/肥胖受试者(噢/ OB;公斤/米²,)。那些有糖尿病、急性或慢性感染性疾病、自身免疫性疾病、心脏衰竭、肝或肾脏疾病被排除在外。该研究机构审查委员会批准上海第一人民医院隶属于上海交通大学医学院和执行符合赫尔辛基宣言的原则。书面知情同意了所有科目。

2.3。人体测量和生化测量

所有受试者评估后隔夜空腹。体重、身高、收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾)是由一位有经验的医生。体重指数计算是用体重(公斤)除以身高(米)的平方。空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)和高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)测定使用autoanalyser(贝克曼)。血清FSTL1决心与商业化酶联免疫吸附试验(ELISA)工具包(DuoSet、研发系统、明尼阿波利斯、MN)。测定的线性范围是0.325 -10 ng / mL。

2.4。动物

雄性C57BL / 6 j leptin-deficient (ob / ob)小鼠和精益的同胞(6周的年龄)是购自南京大学模式动物研究中心(中国南京)。老鼠被安置在一个无菌屏障设施12 h光/ 12 h黑暗周期和免费访问标准食物饮食和水。在年龄16周,小鼠戊巴比妥钠麻醉下牺牲了。皮下和附睾脂肪垫在液氮snap-frozen后立即切除并存储在−80°C到使用。所有程序进行了动物实验的伦理委员会批准的上海交通大学。

2.5。细胞培养和治疗

3 t3-l1 preadipocytes和RAW264.7巨噬细胞是来自美国类型文化集合(马里兰州罗克维尔市)和维护在DMEM补充10%的边后卫,100 U /毫升青霉素,100μg / mL链霉素有限公司5%₂调湿大气在37°C。分化3 t3-l1 preadipocytes如前所述执行(23]。短暂,2天后融合(定义为D0),细胞暴露在分化中含有0.5毫米isobutylmethylxanthine 1μ1.67 M地塞米松,μM胰岛素(MDI),和10%的边后卫。经过48小时的潜伏期(D2),介质被DMEM取代含10%的边后卫和1.67μM胰岛素。D4,细胞转向DMEM含有10%的边后卫和ref每隔一天后4 - 6天,直到超过90%的细胞脂肪细胞表型。

FSTL1治疗前,完全分化3 t3-l1脂肪细胞或RAW264.7巨噬细胞在DMEM血清饥饿含有0.25%的边后卫16 h与车辆控制或重组,然后刺激老鼠FSTL1表示时间。在胰岛素信号传导研究中,3 t3-l1脂肪细胞分化与重组FSTL1孵化24 h,然后用胰岛素刺激(100海里)10分钟。一种蛋白激酶的磷酸化和IRS-1由免疫印迹分析。

2.6。RNA和定量实时PCR分析做准备

从脂肪组织或细胞总RNA提取试剂盒试剂(表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的指示。随后,1μ克总RNA reverse-transcribed进第一链cDNA使用逆转录系统(Promega,麦迪逊,WI)。定量实时PCR是在重复使用SYBR预混料交货Taq工具包(豆类,大连,中国)DNA引擎内髓2实时PCR检测系统(Bio-Rad大力神,CA)。反应条件是95°C 2分钟然后40 95°C的周期为15 / 60°C 30年代。引物序列表中列出1。基因表达是规范化β肌动蛋白使用ct方法。

2.7。免疫印迹分析

脂肪组织或细胞溶解里帕缓冲区(50 mM Tris-HCl, pH值7.4,150毫米氯化钠,NP-40 1%, 0.5%钠脱氧胆酸盐,和0.1% SDS)含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(5毫米EDTA、1毫米PMSF和1毫米原钒酸钠)30分钟在冰上。离心后12000在4°C g为30分钟,收集上清液和蛋白质浓度测定BCA蛋白质测定(皮尔斯,罗克福德,IL)。从每个样品等量的蛋白质在10% sds - page凝胶电泳和转移到聚乙二烯二氟化物(PVDF)膜(微孔,贝德福德,MA)。细胞膜被封锁在TBS 5%脱脂牛奶含有0.1% Tween-20 (TBST) 1 h在室温下然后孵化与不同主要抗体在一夜之间在4°C。洗后和孵化HRP-conjugated二级抗体室温1 h,免疫反应性的蛋白质是可视化使用超级信号Pico ECL试剂(皮尔斯,罗克福德,IL)和暴露于电影。reprobe不同的抗体,膜被剥离缓冲区包含62.5毫米Tris-HCl, pH值6.8,2% SDS, 100毫米巯基乙醇在50°C和摇动20 - 30分钟。

2.8。统计分析

数据提出了的意思SE,除非另有说明。非正态的分布数据进行对数转换之前的分析。比较组间进行了使用未配对的学生的t以及与Bonferroni事后考验或单向方差分析。使用皮尔逊相关性分析的测试。细胞实验至少重复3次。所有与SPSS 13.0统计分析(芝加哥,IL)。被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。FSTL1表达式是在分化的Preadipocytes有所下降

探索FSTL1在脂肪细胞的作用,我们首先评估FSTL1的表达式模式3 t3-l1 preadipocyte分化。类似于之前的研究(19],Fstl1 mRNA表达preadipocyte分化开始后的显著增加,但明显降低之后(图1(一))。与mRNA的结果一致,显著减少FSTL1观察蛋白表达在3 t3-l1 preadipocyte分化,尽管增加D2没有发现(图1 (b))。此外,我们还研究了在RAW264.7 Fstl1巨噬细胞的表达。如图1(一),Fstl1很少在RAW264.7检测巨噬细胞。

3.2。FSTL1表达式是引起肿瘤坏死因子-α在脂肪细胞

据报道,FSTL1调节炎症因素包括TNF -和il - 1在一些细胞类型(24]。确定FSTL1表达炎性刺激脂肪细胞也是调制,我们对待3 t3-l1脂肪细胞与肿瘤坏死因子-和/或罗格列酮,这是众所周知的促进和减弱炎症在脂肪细胞,分别为(25,26]。我们观察到,TNF -导致显著增加FSTL1 mRNA和蛋白表达在脂肪细胞(图2)。值得注意的是,这部分衰减增加coincubation罗格列酮(图2)。上述结果表明FSTL1之间潜在的联系,在脂肪细胞炎症。

3.3。FSTL1表达式是增加肥胖老鼠的脂肪组织中

探测FSTL1体内的作用,然后检查其表达水平在皮下和附睾脂肪组织ob / ob老鼠,一个良好的模型严重的遗传肥胖和胰岛素抵抗产生的瘦素缺乏(27]。如数据所示3(一个)和3 (b),Fstl1 mRNA表达水平明显增加皮下和附睾的ob / ob小鼠脂肪组织,与他们相比精益同窝出生仔畜控制。一致,附睾的脂肪组织ob / ob老鼠表现出很大upregulation FSTL1蛋白表达与控制老鼠(相比的数字3 (c)和3 (d))。

3.4。在人类血清FSTL1水平与肥胖有关

根据我们的动物结果和证据表明循环FSTL1高架系统性炎性疾病患者(18),我们进一步评估其血清水平在超重/肥胖受试者,在慢性炎症状态是永远存在的。研究对象的临床和生化特征如表所示2。血清水平在超重/肥胖受试者FSTL1明显高于对照组在调整年龄和性别之后(与ng / mL,)。此外,一个积极的观察血清FSTL1水平与体重指数之间的相关性,明显在调整年龄和性别(,)。在一起,FSTL1显示人类与肥胖有关。

3.5。FSTL1诱发炎性介质表达在脂肪细胞和巨噬细胞

我们下一个试图探索FSTL1表达增加肥胖的功能意义。FSTL1以来显示诱导炎性介质表达在几间充质细胞和造血血统(9,24),我们测试是否FSTL1对脂肪细胞产生类似的影响。3 t3-l1脂肪细胞治疗剂量的增加鼠标FSTL1重组和炎性介质表达进行定量实时PCR。我们观察到FSTL1治疗诱导il - 6、TNF -,MCP-1 mRNA表达3 t3-l1脂肪细胞在剂量依赖性的方式(图4)。

除了脂肪细胞,巨噬细胞在脂肪炎症至关重要,他们的功能是由信号preadipocytes /脂肪细胞[28,29日]。因此,我们进一步研究了FSTL1对巨噬细胞的影响。如数据所示5 (b)和5 (d),FSTL1剂量依赖性增加RAW264.7巨噬细胞il - 6和MCP-1 mRNA表达。相比之下,FSTL1刺激TNF -α表达式仅在高浓度(图5 (c)),不影响il - 1β表达式(图5(一个))。总的来说,我们的结果表明,FSTL1促炎对脂肪细胞和巨噬细胞的影响。

3.6。FSTL1激活炎症信号通路在脂肪细胞和巨噬细胞

两种NFB和物信号在obesity-induced炎症和胰岛素抵抗[至关重要30.,31日]。最近,据报道,NF FSTL1激活B在HEK293细胞中信号(21]。确定FSTL1可以刺激这些脂肪细胞信号事件,我们对待3 t3-l1脂肪细胞与重组FSTL1表示时间。如图6,FSTL1 IKK的磷酸化,NFκB / p65,物早在治疗后15分钟和60或120分钟,这表明FSTL1 IKK的直接激活nf在脂肪细胞B和物的信号。我们还研究了FSTL1在巨噬细胞的作用。同样,NF FSTL1激活κ在RAW264.7巨噬细胞(图B和物瀑布7)。

3.7。FSTL1损害3 t3-l1脂肪细胞胰岛素信号

鉴于胰岛素抵抗炎症的致病作用,我们进一步研究了FSTL1在脂肪细胞中的胰岛素信号的影响。完全分化与重组FSTL1 3 t3-l1脂肪细胞孵化24小时,然后用胰岛素刺激(100海里)10分钟。如数据所示8(一个)和8 (b),刺激的一种蛋白激酶磷酸化Ser473,常用的标记的胰岛素信号(32),被FSTL1治疗明显下降。然后,我们评估胰岛素信号事件Akt的上游。一致,FSTL1降低酪氨酸的磷酸化IRS-1 Tyr612在胰岛素刺激(数字8(一个)和8 (c))。总的来说,这些结果表明,FSTL1损害3 t3-l1脂肪细胞胰岛素信号转导。

4所示。讨论

肥胖与慢性炎症有关,尤其是在脂肪组织。但是,底层的机制尚未完全了解。在这项研究中,我们调查了与肥胖FSTL1协会及其行为对脂肪细胞和巨噬细胞。血清FSTL1水平显著升高超重/肥胖受试者相比,精益控制。此外,FSTL1表达显著增加ob / ob小鼠脂肪组织,尽管这种遗传性肥胖模型可能不够概括人类肥胖的特点。在体外,重组FSTL1诱导炎性介质表达NF的脂肪细胞和巨噬细胞的激活B和物信号。此外,FSTL1脂肪细胞中的胰岛素信号受损。在一起,我们的结果显示一个潜在作用的FSTL1脂肪组织炎症在肥胖和胰岛素抵抗。

类似于许多炎性介质、il - 6等引发,MCP-1 [33- - - - - -35],FSTL1表达显著减少preadipocytes分化期间,见我们的研究和其他研究(19]。相比之下,体内的表达FSTL1显著调节皮下和附睾的肥胖小鼠脂肪组织,以及超重/肥胖受试者的血清。FSTL1 upregulation机制的肥胖的脂肪组织可能是多个,仍有待阐明。肿瘤坏死因子-增加的肥胖老鼠的脂肪组织36在脂肪细胞,诱发FSTL1表达式,因为看到在我们的研究中,因此是一个潜在的候选人FSTL1的增加。此外,TGF -首次发现因子诱导FSTL1表达式,也提高肥胖的脂肪组织(10,37),从而可能导致FSTL1的增加。因为FSTL1不是表达的造血细胞谱系,如巨噬细胞和淋巴细胞,见我们的研究和其他研究(24),preadipocytes /脂肪细胞可能是肥胖的脂肪组织FSTL1生产的主要来源。分馏脂肪组织的脂肪细胞和间质血管派系可能有助于确定哪些派系导致FSTL1表达式在脂肪组织的增加肥胖。

FSTL1最初克隆类风湿性关节炎滑膜组织的和已被确认为一种新颖的促炎细胞因子(9,38]。它诱导炎症介质的分泌细胞的间叶细胞谱系,如NIH-3T3和COS-7纤维母细胞,以及免疫细胞包括U937单核细胞和脾细胞(9,17,21]。体内,FSTL1据报道加剧胶原诱导关节炎、增强表达相关的炎性细胞因子(9]。相比之下,它也表明,FSTL1改善antibody-induced关节炎的关节炎症模型中(39]。此外,Fstl1过度提升心脏同种异体移植物存活率,降低炎性细胞因子的表达,包括il - 6 (40]。这些差异可能源于实验模型或上下文相关的角色的差异FSTL1炎症反应的调节在不同病理条件。在我们的研究中,我们观察到促炎FSTL1活动。炎症介质的表达,包括TNF -、il - 6和MCP-1,显著增加3 t3-l1脂肪细胞与重组FSTL1 RAW264.7巨噬细胞刺激。巨噬细胞,一个主要玩家在obesity-induced炎症、肥胖和激活期间加入了脂肪组织由多个因素,包括脂肪细胞(28]。FSTL1由脂肪细胞分泌,可以进一步增强炎症刺激如TNF -。反过来,FSTL1能够诱导巨噬细胞的炎症反应。因此,FSTL1可能提供一个脂肪细胞和巨噬细胞在脂肪组织之间的联系和介导慢性炎症在肥胖。此外,FSTL1可能诱发炎症在脂肪细胞自分泌方式,建议由我们的体外结果。FSTL1水平增加肥胖小鼠脂肪组织和血清的肥胖,需要进一步调查以确定是否FSTL1诱发体内脂肪组织炎症。

两个IKKnfB和物信号obesity-induced炎症中发挥重要作用[41]。靶向IKK的删除或物防止炎症在肥胖的老鼠30.,31日]。在这项研究中,我们观察到促进FSTL1对这些通路的影响脂肪细胞和巨噬细胞。FSTL1强有力地激活IKKβnfκ治疗后B和物早15分钟,建议直接行动。的确,FSTL1激活NFκB使用其记者系统在HEK293细胞(21]。因此,它可能是通过IKKnfB和物暗示FSTL1诱发炎症反应在脂肪细胞和巨噬细胞。

对比的研究专注于功能FSTL1,底层机制知之甚少。在目前的研究中,FSTL1激活炎症通路在脂肪细胞和巨噬细胞。然而,FSTL1刺激这些通路的机制仍未解决。最近,FSTL1显示激活TLR4信号(21]。TLR4是一个模式识别受体识别病原体侵入和触发炎症反应42]。此外,TLR4也检测到许多内源性分子如饱和脂肪酸和诱发无菌炎症的慢性疾病,包括肥胖和2型糖尿病43]。考虑到丰富的TLR4的表达在脂肪细胞和巨噬细胞(44,45),进一步的研究是必要的,以确定FSTL1诱发炎症反应通过激活这些细胞TLR4信号。

慢性炎症过程中扮演着重要的角色在胰岛素抵抗的形成2]。FSTL1的促炎的财产,我们检查它对胰岛素敏感性的影响。所发现的一种蛋白激酶的磷酸化和IRS-1胰岛素,FSTL1脂肪细胞中的胰岛素信号受损。然而,机制即FSTL1与胰岛素信号仍未确定。我们发现IKK的直接激活nfB和物途径3 t3-l1 FSTL1治疗后脂肪细胞。它已经表明,IKKβ物可以使磷酸化IRS-1丝氨酸残基,进而切除酪氨酸的磷酸化IRS-1从而减少胰岛素信号(46- - - - - -48]。因此,我们有理由认为FSTL1可以减弱胰岛素信号通过IKK的直接激活和物。另外,其他细胞因子,如肿瘤坏死因子-和il - 6 FSTL1引起的,因此也可以调解FSTL1对胰岛素敏感性的影响。直接和间接的相对贡献的行为FSTL1受损脂肪细胞中的胰岛素信号还有待确定。另一方面,进一步证实FSTL1在胰岛素信号传导的抑制效果,体内的研究是必要的。例如,FSTL1表达之间的相关性分析在脂肪组织和胰岛素抵抗的发展ob / ob老鼠可能对胰岛素抵抗的影响提供依据。此外,adenovirus-mediated过度FSTL1或阻止其行动通过小鼠中和抗体,是以前的研究(9,17),将更直接阐明FSTL1在胰岛素抵抗的发病机制中的作用。

5。结论

在目前的研究中,我们表明,FSTL1与肥胖小鼠和人类联系在一起。在脂肪细胞和巨噬细胞诱导炎症反应和抑制脂肪细胞中的胰岛素信号。然而,进一步的研究需要阐明FSTL1在体内炎症和胰岛素抵抗的发展。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Nengguang风扇和海盐太阳同样贡献了这项工作。

承认

这项研究得到了国家自然科学基金(批准号。81070682,81070682,30800562)。

引用

1. p·w·弗兰克斯r·l·汉森w . c . " m·l·西弗斯·h·班尼特和h c .检查员”儿童肥胖、其他心血管危险因素和过早死亡,”《新英格兰医学杂志》上,卷362,不。6,485 - 493年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. n . Dali-Youcef m . Mecili r·里奇·e·安德烈斯,“代谢炎症:肥胖和胰岛素抵抗,连接”医学年鉴,45卷,不。3、242 - 253年,2013页。视图:谷歌学术搜索
3. m·f·格雷戈尔和g·s·格”,肥胖、炎症机制”年度回顾的免疫学,29卷,第445 - 415页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. r .蒙泰罗和i .代理“慢性炎症在肥胖和代谢综合症”,炎症介质文章ID 289645卷,2010年,10页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. h . Waki和p . Tontonoz“脂肪组织内分泌功能,”年度回顾的病理,卷2,31-56,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. h . Tilg和a。r . Moschen Adipocytokines:介质连接脂肪组织,炎症和免疫,”自然评论免疫学》第六卷,没有。10日,772 - 783年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. n .大内j·l·帕克,j . j .水光和k·沃尔什,“在炎症和代谢疾病发病,”自然评论免疫学,11卷,不。2、85 - 97年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 发病y邓和p·e·谢勒”作为代谢综合征的新型生物标志物和监管机构,”纽约科学院上卷。1212年,E1-E19, 2010页。视图:谷歌学术搜索
9. t . Miyamae公元Marinov, d . Sowders et al .,“Follistatin-like蛋白1是一种新型促炎的分子,”免疫学杂志,卷177,不。7,4758 - 4762年,2006页。视图:谷歌学术搜索
10. m . Shibanuma j . Mashimo a . Mita t . Kuroki k的鼻子,“从小鼠成骨细胞的克隆细胞株——一组转化的因素β1-regulated基因,其中一个似乎编码follistatin-related多肽,”欧洲生物化学杂志,卷217,不。1、13 - 19,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. h . o . Hambrock b·考夫曼s穆勒et al .,“结构表征TSC-36 /弗力克:两个亚型,分析”《生物化学》杂志上,卷279,不。12日,第11735 - 11727页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. w·l·s . Liu Wang Wang et al .,“TSC-36 /玻璃钢抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移,”实验和分子病理学,卷80,不。2、132 - 140年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. n .大内y大岛渚,k大桥et al .,“Follistatin-like 1,肌肉蛋白分泌,促进内皮细胞功能和血管再生在缺血性组织通过一氧化氮synthase-dependent机制,“《生物化学》杂志上,卷283,不。47岁,32802 - 32811年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 刘贤美陈,h . y . s .颜p p c Ip, v . w . s . Liu w·c·雪和a . n . y .张“follistatin-like 1的肿瘤抑制作用在卵巢和子宫内膜carcinogenesis-a微分表达和功能分析,“致癌作用,30卷,不。1,第121 - 114页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 佐藤y大岛渚:大内,k, y Izumiya, d·r·皮门特尔和k·沃尔什,“Follistatin-like 1是一个Akt-regulated心血管因素所分泌的心脏,”循环,卷117,不。24日,第3108 - 3099页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 耿y, y盾,m . et al .,“Follistatin-like 1 (Fstl1)是一种骨形成蛋白(BMP) 4信号拮抗剂在控制鼠标肺发展,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。17日,第7063 - 7058页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. s d杂乱特区威尔逊,公元Marinov,和r·赫希”Follistatin-like蛋白调控的IFN - 1促进关节炎γ”,免疫学杂志,卷182,不。1,第239 - 234页,2009。视图:谷歌学术搜索
18. d . Li y王:徐et al .,“Follistatin-like蛋白1是高架系统性自身免疫性疾病和与类风湿性关节炎患者的疾病活动,“关节炎研究和治疗,13卷,不。1,文章R17, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. s . y . Wu周,c . m . sma材料”的表达下调表达分泌糖蛋白follistatin-like 1 (Fstl1)是一个健壮的preadipocyte脂肪细胞转换的标志,”机制的发展,卷127,不。3 - 4、183 - 202年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. y cha,公元Marinov l .量测d·s·布什内尔和r·赫希”FSTL1促进小鼠关节炎通过增强炎性细胞因子/趋化因子的表达,“关节炎和风湿病,卷64,不。4、1082 - 1088年,2012页。视图:谷歌学术搜索
21. k .村上m .田中t .臼井仪人et al .,“Follistatin-related蛋白质/ follistatin-like 1唤起一个先天免疫反应通过CD14和toll样受体4”2月的信,卷586,不。4、319 - 324年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m . Ichioka t Suganami:津田et al .,“macrophage-inducible c型凝集素在脂肪组织的增加表达的肥胖老鼠和人类,”糖尿病,60卷,不。3、819 - 826年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 答:学生,凯登r . y .许,m·d·莱恩”脂肪酸合成酶合成的诱导分化3 t3-l1 preadipocytes,”《生物化学》杂志上,卷255,不。10日,4745 - 4750年,1980页。视图:谷歌学术搜索
24. 华盛顿威尔逊,公元Marinov, h·c·布莱尔et al .,“Follistatin-like蛋白1是一个mesenchyme-derived炎症蛋白质和可能代表systemic-onset青少年类风湿性关节炎的生物标志物,”关节炎和风湿病,卷62,不。8,2510 - 2516年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g·s·格克汗。p . Peraldi a . Budavari r·埃利斯·m·f·白,和b . m . Spiegelman IRS-1-mediated抑制TNF -胰岛素受体酪氨酸激酶活动α——和obesity-induced胰岛素抵抗。”科学,卷271,不。5249年,第668 - 665页,1996年。视图:谷歌学术搜索
26. p . Delerive J.-C。Fruchart, b . Staels“过氧物酶体proliferator-activated受体在炎症控制,”内分泌学杂志》,卷169,不。3、453 - 459年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j·m·弗里德曼和j·l·Halaas“瘦素和体重在哺乳动物的规定,“自然,卷395,不。6704年,第770 - 763页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. s p·韦斯伯格d·麦肯·m·德赛·m·罗森鲍姆r . l . Leibel博士和a·w·费Jr .)“肥胖是与巨噬细胞在脂肪组织堆积,“临床研究杂志,卷112,不。12日,第1808 - 1796页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. h .神田s Tateya y Tamori et al .,“MCP-1导致巨噬细胞浸润到脂肪组织,胰岛素抵抗,和肝脂肪变性的肥胖,”临床研究杂志,卷116,不。6,1494 - 1505年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. m . c . Arkan a . l . Hevener f . r . Greten et al .,“IKK -β链接炎症obesity-induced胰岛素抵抗。”自然医学,11卷,不。2、191 - 198年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j . Hirosumi g . Tuncman l . Chang et al .,“一个中心,作用物在肥胖和胰岛素抵抗,“自然,卷420,不。6913年,第336 - 333页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. r . Stienstra l . a . b . Joosten t Koenen et al .,”的inflammasome-mediated caspase-1激活控制脂肪细胞的分化和胰岛素敏感性,”细胞代谢,12卷,不。6,593 - 605年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. m·r·梅·m·米兰达·c·h·延森et al .,“人类血清水平的胎儿抗原1 (FA1 / Dlk1)增加与肥胖、胰岛素敏感性和呈低度负相关,调节炎症体外,”国际肥胖期刊,32卷,不。7,1122 - 1129年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. t .松原,a . Mita k .南et al .,“PGRN是一个关键adipokine调停高脂肪食源性通过il - 6在脂肪组织胰岛素抵抗和肥胖,”细胞代谢,15卷,不。1,38-50,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. d高,p . Trayhurn, c . Bing”1, 25-dihydroxyvitamin D3 MCP-1抑制细胞因子的分泌和减少由人类preadipocytes单核细胞招聘,“国际肥胖期刊,37卷,不。3、357 - 365年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. g·s·格克汗。n . s . Shargill和b . m . Spiegelman脂肪肿瘤坏死因子的表达式α:直接参与obesity-linked胰岛素抵抗。”科学,卷259,不。5091年,第91 - 87页,1993年。视图:谷歌学术搜索
37. k . f . Samad山本,m . Pandey, d . j . Loskutoff”转化生长因子的高表达β肥胖老鼠的脂肪组织,”分子医学,3卷,不。1,37-48,1997页。视图:谷歌学术搜索
38. m .田中s Ozaki f . Osakada k . Mori m .大久保和k Nakao“克隆follistatin-related蛋白质作为小说在系统性自身抗原风湿性疾病,”国际免疫学,10卷,不。9日,第1314 - 1305页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. d .川端康成m .田中t .藤井裕久et al .,“改善的影响follistatin-related蛋白质/ TSC-36 FSTL1关节炎关节炎症的小鼠模型,”关节炎和风湿病,50卷,不。2、660 - 668年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·b·勒Luduec t . Condamine c Louvet et al .,”心里follistatin-like 1异体移植的免疫调节作用,”美国移植杂志》,8卷,不。11日,第2306 - 2297页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. g . Solinas和m . Karin JNK1 IKKβ:肥胖和代谢障碍,分子之间的联系”美国实验生物学学会联合会杂志,24卷,不。8,2596 - 2611年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 詹森和r . Beyaert“识别病原体的toll样受体的作用,”临床微生物学检查,16卷,不。4、637 - 646年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. c . Erridge“内源性配体TLR2和TLR4:受体激动剂或助理?”《白细胞生物学,卷87,不。6,989 - 999年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. h·施m . v . Kokoeva k . Inouye Tzameli, h .阴和j·s .飞行员“TLR4链接先天免疫和脂肪段胰岛素抵抗,“临床研究杂志,卷116,不。11日,第3025 - 3015页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 答:舍弗勒,p .总值r·布特尼et al .,“脂肪toll样receptor-4 /核因子-段时间感应κB营养与先天免疫信号通路在脂肪细胞联系,“免疫学,卷126,不。2、233 - 245年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. 诉Aguirre, t .田l . Yenush r·戴维斯和m . f .白”的c-Jun NH2-terminal激酶促进胰岛素抵抗在协会与胰岛素受体底物磷酸化Ser307,”《生物化学》杂志上,卷275,不。12日,第9054 - 9047页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. k·d·科普斯和m . f .白色,“调控胰岛素敏感性的丝氨酸/苏氨酸磷酸化胰岛素受体底物蛋白质IRS1 IRS2,”Diabetologia,55卷,不。10日,2565 - 2582年,2012页。视图:谷歌学术搜索
48. Hwang z高,d, f .借et al .,“丝氨酸磷酸化抑制剂的胰岛素受体底物1κB激酶复杂。”《生物化学》杂志上,卷277,不。50岁,48115 - 48121年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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