文摘

目前的动脉粥样化形成范式提出,低密度脂蛋白(检测)被困在皮下的血管壁氧化。以前,我们表明,氧化并不局限于皮下的位置。髓过氧化酶(MPO),中性粒细胞和巨噬细胞中分泌的一种酶,可以修改LDL (Mox-LDL)内皮细胞的表面。此外,我们观察到激活内皮细胞的血管紧张素ⅱ放大这一过程。我们建议感应NADPH氧化酶的复杂的氧化过程中是重要的一步。基于这些数据,我们问是否有一个独立的协会,在121名患者,NADPH氧化酶调节器之间,如血管紧张素ⅱ,脂联素水平的循环Mox-LDL。我们的观察表明,血液血管紧张素ⅱ的结合,MPO活性,血清脂联素解释,至少部分,Mox-LDL水平。

1。介绍

动脉粥样硬化是一种炎症性疾病涉及血管细胞之间的串扰,单核细胞,促炎细胞因子,趋化因子,生长因子(1- - - - - -3]。当前范式的早期动脉粥样硬化声称,低密度脂蛋白(LDL)粒子被困在血管壁的皮下空间可以被氧化了。低密度脂蛋白氧化的精确的生理过程在活的有机体内还不太为人所知,LDL氧化的发生病变以外的网站还没有完全被排除在外。

在过去的十年里,越来越多的证据表明,建议意味着炎症髓过氧化酶(MPO)导致动脉粥样硬化形成中的作用。MPO是由巨噬细胞和中性粒细胞4通过氯化)和活动,MPO产生次氯酸(HOCl)过氧化氢(H2O2)和氯离子(Cl−)。HOCl可以氧化蛋白结合的氨基酸残基其中3-chlorotyrosine的形成被认为是特定MPO的活性,后者是唯一的人类酶能够产生HOCl。动脉粥样化形成的上下文中,MPO 3-chlorotyrosine, MPO-dependent改性低密度脂蛋白(Mox-LDL)都被发现在人类动脉粥样硬化病变,在血液中5- - - - - -8]。

我们之前证明Mox-LDL代可能发生在体外表面的内皮细胞表明它并不局限于皮下空间在活的有机体内(9]。三位一体由内皮细胞、循环低密度脂蛋白和MPO,允许生产Mox-LDL的协同机制。这个反应的起始点是一代超氧化物阴离子( )的膜结合烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶。 是进一步dismutated为H2O2MPO产生HOCl生长的基质。我们最近报道,在两个不同的临床情况下,这确实使MPO迅速修改低密度脂蛋白和血清蛋白质的氧化(8,10]。此外,NADPH氧化酶激活和调节血管紧张素ⅱ(ANGII)通过ANGII I型受体(AT1)出席的表面内皮细胞(11]。这种酶复杂因此Mox-LDL一代中起着重要的作用[9]。

基于这些数据,我们想知道是否有一个独立的协会之间的NADPH氧化酶调节器,如ANGII,脂联素(12),和循环Mox-LDL水平。为了验证这个假设,我们报告的数据中观察到一群男性患者( 咨询下尿路症状(附近地区)。实际上,附近地区与勃起功能障碍,这是动脉粥样硬化性心血管疾病的早期预测信号(13]。

2。材料和方法

2.1。病人

受试者121男性的平均年龄 咨询了下尿路症状(附近地区)Erasme大学医院。这项研究符合《赫尔辛基宣言》及其议定书Erasme大学医院的伦理委员会批准。最后,所有科目给他们书面知情同意。

2.2。标准分析

血样离心10分钟4000 g,上层的收集和冻结。血液测试进行的实验室实验医学大学医院的该市,站点a . Vesale ULB 222部队。测量以下参数:c反应蛋白(CRP)、血糖、总胆固醇、甘油三酯脂蛋白胆固醇(标准的实验室技术PLC)和脂联素。低密度脂蛋白胆固醇水平使用Friedewald公式计算(LDL-chol (mg / dL) = T-chol-HDL-chol-TG / 5)。

2.3。MPO和Mox-LDL分析

Mox-LDL使用夹心酶联免疫试剂盒测定(9]。的特异性抗体进一步评估通过分析低密度脂蛋白氧化和过氧亚硝基(0,100,1000μ米)与低密度脂蛋白氧化和比较MPO /过氧化氢/氯。等氧化剂由MPO HOSCN /−OSCN HOBr /−OBr和海/−OI (MPO /过氧化氢/相应的卤)也用于氧化低密度脂蛋白和测试的低密度脂蛋白的特异性。它导致了一个事实,即抗体是Mox-LDL非常具体。

等离子体中的活性和总MPO含量测定使用许可SIEFED和ELISA (ELIZEN MPO、Zentech SA、比利时)方法(14]。通过使用这两种技术,我们能够区分活性和总MPO含量等离子体并确定具体的MPO活性(MPO活性/ MPO抗原比率)。

2.4。血管紧张素ⅱ、脂联素和Interleukin-8分析

ANGII决心在等离子体等装备(BioSource、显示、比利时)。引发和脂联素浓度是量化使用ELISA测试(正)。

2.5。统计

数据分析使用SigmaPlot 12.0软件(Systat,圣何塞,CA)。结果被认为是与小动物——一张长有统计学意义 。多元线性回归分析的两个模型进行了测试使用一个向后逐步解释的变量的选择。

3所示。结果与讨论

本研究的目的是探讨是否有一个独立的协会之间ANGII (NADPH调制器),脂联素水平的循环Mox-LDL。在这种背景下,我们分析了121名男性受试者中各种参数对附近地区首次咨询。表1显示参数测量或计算的手段和SD在病人。

表1
病人的参数。

表2描述了两个模型的多变量分析向后回归在这些科目。每个模型的标准化回归系数给出。如表所示2在第一个模型(模型1)我们Mox-LDL设置为因变量,而自变量包括上述参数。显著线性相关性被发现Mox-LDL水平和ANGII之间,和MPO活性(积极)和脂联素含量(负面)。在第二个模型(模型2)Mox-LDL /飞机观测比率(一种的比例估计MPO-modified血液中的低密度脂蛋白)被设置为因变量和上面相同的一组参数作为独立的变量。模型1中相同的变量被发现预测Mox-LDL /飞机观测比率。

表2
多变量分析总人口的向后倒退。

我们的观察表明,血液ANGII、MPO、活动和血清脂联素至少部分解释了Mox-LDL水平。他们证实和扩展我们的之前的数据显示,氧化也可以发生在内皮细胞表面的9,15)和等离子体的Mox-LDL遵循MPO水平的患者在血液透析过程中(15,16]。他们是支撑建立physiopathological机制作为内皮细胞表达NADPH氧化酶,活动和表达增加了ANGII绑定AT1受体(12]。支持我们的提议,我们先前就发现高血压治疗慢性阻塞性肺病患者的血管紧张素转换酶抑制剂水平降低循环Mox-LDL(我们的未公开的数据)。这是一个替代和补充解释常见的模型假定的存在是改性低密度脂蛋白在循环是由于扩散改性低密度脂蛋白从船到循环和斑块不稳定的一个标志在冠状动脉疾病患者。此外,它最近出现,人类peroxidasin 1,也称为血管过氧化物酶1 (VPO1),可能参与了在活的有机体内生产HOCl所以可能导致低密度脂蛋白的氧化17]。此外,VPO1也建议作为一个电感的血管平滑肌细胞增殖18]。然而,需要进一步的实验根据VPO1 HOCl的形成在生理pH值较低。

我们还发现了一个负氧化应激和脂联素之间的线性相关性的多元线性回归模型(表2)。这是一致的观察脂联素降低在体外和在活的有机体内NADPH氧化酶活性,因此氧化应激(12]。也支持普遍认为脂联素,由脂肪组织分泌,是通过调节细胞因子antiatherogenic炎症瀑布和抑制胆固醇结合。

总之,我们的研究表明,ANGII的共同作用,血清MPO,脂联素可能解释Mox-LDL水平。最终验证或失效的角色的ANGII代血清Mox-LDL将请求一个双盲随机交叉研究比较受试者接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素ⅱ受体拮抗剂和安慰剂。

缩写

ANGII: 血管紧张素ⅱ
飞机观测- 100: 载脂蛋白b - 100
低密度脂蛋白: 低密度脂蛋白
附近地区: 下尿路症状
MPO: 髓过氧物酶
Mox-LDL: 低密度脂蛋白MPO-H修改2O2氯系统
NADPH: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

卡里姆Zouaoui Boudjeltia和塞德里克Delporte同样导致了本文。