文摘
单核吞噬细胞系统调节组织内稳态以及所有阶段的组织损伤和修复。这样做改变组织环境改变组织巨噬细胞的表型,以确保他们的支持维持和扩大各自的周边环境。Interferon-regulatory因素是细胞内信号确定白细胞的成熟和基因转录的元素。这里我们讨论几个在9 interferon-regulatory因素如何导致巨噬细胞极化。
1。介绍
在开发过程中单核吞噬细胞祖细胞填充大多数组织他们分化成转录和功能多样化的表型(1- - - - - -3];例如,骨髓、肝、港口和肺巨噬细胞与一个巨大的能力清除空气中的粒子,gut-derived病原体,或细胞核逐出成红血球细胞,分别4]。相比之下,皮肤、肾脏和脑主机一个密集的网络的树突细胞(4,5]。在组织损伤- csf驱动器居民单核吞噬细胞增殖(6]或循环单核细胞受伤的招聘网站。局部微环境,然后决定单核吞噬细胞极化不同的表型,从而不同疾病或疾病过程的不同阶段之间7]。几个因素调节单核吞噬细胞极化,作为主要描述体外实验(7,8]。然而,试图将这个简单的模型体内疾病往往不能涵盖所有方面的异构和不断变化的组织环境。例如,缺血再灌注损伤引起瞬态无菌炎症因为死亡组织细胞释放有关分子模式(抑制)极化巨噬细胞向经典激活M1-like表型(9,10]。这个过程是相关的NF -κB和STAT1途径激活(2]。巨噬细胞凋亡或其表型开关或者激活,M2-like巨噬细胞产生il - 10和TGF -β,炎症诱导的决议,执行组织再生(11- - - - - -15]。失败的表型转换会导致持续的组织炎症、萎缩、纤维化(16]。中性粒细胞的吸收,epithelium-derived alarmins, Th2细胞因子il - 4和IL-13支持这种表型开关(11]。疾病过程并不总是发生在一个串行方式,伴随的促炎和抗炎巨噬细胞浸润通常填充器官受到持续伤害的影响,例如,在慢慢进步的病变器官移植的17,18]。
当前数据表明interferon-regulatory的家庭因素(irf)起着重要的作用在调节巨噬细胞极化。irf胞内蛋白,调节免疫细胞成熟(19]。这里我们提供一个总结IRF生物学,重点是世界宗教自由在巨噬细胞表型的作用控制和相关的组织炎症和重塑。
2。Interferon-Regulatory的家庭因素
irf被发现的转录因子结合的守恒的病毒启动子中的响应元素I型干扰素基因(19]。这是发现NF -κB和IRF-3激活干扰素-β基因转录,干扰素-α基因表达是完全基于irf [19]。的一代Irf缺乏的老鼠发现额外的监管角色irf的细胞生长、免疫细胞的成熟和激活,细胞凋亡。在哺乳动物世界宗教自由基因家族由九名成员组成:IRF-1、IRF-2 IRF-3、IRF-4 IRF-5, IRF-6, IRF-7, IRF-8 / ICSBP,和IRF-9。各自IRF分享重要的氨基端115个氨基酸的同源蛋白质,他们共享一个保守的色氨酸五个一组重复dna结合域(20.]。这些包括dna结合域的五个色氨酸重复三个识别GAAA和AANNNGAA序列图案,即IFN-stimulated响应元素(20.]。然而,在糖基变量域确定的功能特异性九irf,他们可能通过IRF-association域相互作用,及其细胞特定类型的行为(21)(图1)。因此,irf已经细分为“interferonic”irf (IRF-2 3 7和- - - - - -9),“逆境应答”irf (IRF-1和- - - - - -5)、“造血”irf (IRF-4和- - - - - -8),“地貌成因的”IRF-6(22]。世界宗教自由的遗传和生物学特性家庭成员表中列出1。
3所示。irf在巨噬细胞极化
3.1。IRF-1
IRF-1第一次被描述在1980年代325 -氨基acid-long nonredundant转录因子I型干扰素在TLR3结扎(23- - - - - -25]。IRF-1只是弱表达休息DCs和巨噬细胞但引起的吗干扰素-γ高达8倍的M1极化巨噬细胞(26]。IRF-1与MyD88迁移到细胞核,它触发TLR-mediated促炎基因的表达(27,28]。酪蛋白激酶ⅱ激活IRF-1通过磷酸化(29日]。形成的蛋白质复合体IRF-1, NF -κB,和小君绑定到干扰素-β催化剂被命名为“enhanceosome”[28,30.- - - - - -32]。Sumoylation压制的转录活动IRF-1(33]。有限合伙人的挑战需要IRF-1诱导TLR3,TLR6,TLR9识别在巨噬细胞34]。事实上,Irf1有缺陷的巨噬细胞几乎完全缺乏诱导一氧化氮合酶(伊诺)生产有限合伙人和干扰素-γ刺激(35]。这种方式,IRF-1导致传统的启动激活,M1-like在炎症组织中巨噬细胞极化环境涉及到干扰素-γ第NKT细胞或Th1 T细胞(36]。与此同时,IRF-1抑制其他转录因子的结合il - 4子,另抑制巨噬细胞激活(37]。这个过程支持主机防御细胞内病原体也占M1 macrophage-related免疫病理(35,36,38]。后者尤为明显在无菌炎症,例如,在缺血再灌注损伤(39,40]。
3.2。IRF-2
IRF-2是349 -氨基acid-long并显示相当大的序列同源性IRF-1(23]。IRF-2竞争对手IRF-1同样的独联体行为识别序列在基因启动子41]。因此,IRF-2是一个消极的监管机构IRF-1介导的I型干扰素和cox - 2感应(23,31日]。IRF-2有一个更复杂的角色在细胞因子调控抑制LPS-induced肿瘤坏死因子表达而增加LPS-inducedil - 1、il - 6、il - 12,干扰素-γ分泌(42]。Sumoylation增加IRF-2”年代的抑制能力IRF-1(转录活动43]。有限合伙人挑战调节TLR3,TLR4,TLR5通过IRF-2在巨噬细胞34]。IRF-2抑制caspase-1-mediated程序性细胞死亡通过干扰caspase-1的转录调控和抑制STAT1/3信号(44]。Irf-2有缺陷的老鼠非常容易单核细胞增多性李斯特氏菌感染,这似乎是相关的IRF-2”年代在中介的作用干扰素-γ全身的氧化破裂能杀死病原体的细胞内的隔间内巨噬细胞(45]。然而,这是伊诺转录独立。IRF-2而调节伊诺转录后的方式(46]。的净效应IRF-2在无菌炎症似乎免疫抑制Irf-2有缺陷的小鼠更容易受到淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染以及缺血再灌注伤害有关组织炎症,后者是过表达抑制小鼠IRF-2(47]。IRF-2”s -监管的影响I型干扰素表达式也会抑制炎性皮肤病涉及CD8 T细胞(48]。此外,IRF-2需要脾的发展和表皮CD4 +树突状细胞(49]。
3.3。IRF-3
IRF-3被发现通过搜索基因同源序列IRF-1和IRF-2(50]。这427 -氨基酸蛋白质与股票的特征IRF-7(51]。不像IRF-7授予MyD88信号,IRF-3参与TRIF-dependent信号通路。绑定病原体后,模式识别受体TLR-3、地或rig - i招募TRIF触发IRF-3介导的诱导I型干扰素年代(52- - - - - -55]。额外使用刺胞质DNA识别受体途径激活IRF-3(56]。的转录激活干扰素-β基因的enhanceosome 7需要额外的蛋白质元素创建一个连续的表面,认识到dna结合蛋白(57]。的磷酸化TLR3的特定的酪氨酸残基可以启动两个截然不同的信号通路。一个激活TBK-1和其他的激活PI3激酶和一种蛋白激酶完整的磷酸化,激活IRF-3(58,59]。胞质IRF-3是不活跃的,除非phosphoactivationIRF-3触发器的autoinhibitory元素和暴露表面疏水相互作用CREBBP可能促使细胞核(60]。相比之下,泛素化灭活IRF-3(61年]。GM-CSF-primed M1-like巨噬细胞显示下降IRF-3轴和增强MyD88激活。相比之下,csf刺激巨噬细胞,开发一个M2-like表型缺陷NF -κB激活和增强TRIF-mediatedIRF-3感应在LPS刺激(62年,63年]。因此,IRF-3轴,而使M2-like比M1-like巨噬细胞巨噬细胞。但IRF-3还有助于发展一个或者激活巨噬细胞表型?一项研究并IRF-3成主要的人类小胶质细胞。刺激与干扰素-γ/ il - 1抑制促炎介质等il - 6、TNF -α,或il - 1β,而抗炎介质包括il - 10是增强的64年]。数据显示IRF-3与抗炎微环境,导致极化M2巨噬细胞表型。然而,IRF-3也引发许多炎性细胞因子等CCL5和干扰素-β(65年]。
3.4。IRF-4
IRF-4,于1995年首次描述的,是一个450 -氨基acid-long“造血”蛋白质与相当大的同源性IRF-1和IRF-2(66年]。IRF-4导致多个髓系和淋巴细胞的成熟类型的lineage-specific祖细胞(19,67年]。IRF-4竞争对手IRF-5绑定到适配器MyD88 TLR由外向内的传递信号NF -κB和其他促炎的转录因子(27]。作为IRF-5需要信号转导的竞争行动IRF-4MyD88绑定呈现IRF-4一个内生TLR信号拮抗剂可以抑制巨噬细胞极化(M1)68年]。il - 10诱导需求IRF-4和IRF-4超表达增强il - 4和il - 10分泌(69年]。相反,IRF-4−−/ LPS-induced脓毒症小鼠更敏感,表现出更高的促炎细胞因子的生产肿瘤坏死因子和il - 6(70年]。il - 4诱发巨噬细胞,移植IRF-4并有助于他们的M2极化(71年]。因此,IRF-4缺乏会导致减少M2标记基因的表达__arg1 Ym1,和Fizz1(72年]。事实上,Jumonji domain-containing-3 (Jmjd3),组蛋白3 Lys27 (3 k27) demethylase,调节H3K27的trimethylation包括选定数量的基因IRF-4。这种机制控制IRF-4需要诱导和M2巨噬细胞极化,例如,在宿主防御寄生虫感染(72年]。有趣的是,il - 4全身的STAT6信号调节Jmjd3 [73年]。因此,或者通过激活巨噬细胞的极化il - 4似乎是通过介导的STAT6 -Jmjd3-IRF-4信号和揭示的一个重要的角色IRF-4巨噬细胞极化的寄生虫控制。
3.5。IRF-5
IRF-5是一个504 -氨基acid-long逆境应答IRF [22]。IRF-5需要TLR-mediated感应的il - 6、TNF、il - 12和其他促炎细胞因子(74年]。IRF-5竞争对手IRF-4绑定到信号适配器MyD88和下游随后激活促炎的转录因子(27]。其诱导炎性细胞因子和B细胞转录因子的能力意味着它在宿主防御中的作用和自身免疫性疾病75年,76年]。这个竞争激烈的相互作用涉及到IRF-5在极化M1巨噬细胞(68年]。事实上,之间的平衡IRF-4和IRF-5似乎是M1和M2巨噬细胞极化的主要决定因素。例如,csf诱发IRF-4在人类monocyte-derived在gm - csf诱发巨噬细胞IRF-5,从而导致两种表型不同的巨噬细胞表型(77年]。M1巨噬细胞表达高水平的IRF-5它不仅介导促炎细胞因子的表达,也抑制了免疫调节细胞因子il - 10(68年]。IRF-5本身是由转录辅阻遏物KAP1 / TRIM28为了避免过度的分泌肿瘤坏死因子和其他介质,从而诱导免疫病理(78年]。KAP1 / TRIM28调节IRF-5由招聘组蛋白去乙酰酶抑制剂和甲基转移酶,可以沉默IRF-5有关的基因表达(78年]。IRF-5介导单核细胞的吞噬细胞的极化涉及不同的分泌il - 12家庭成员包括IL-12p35和IL-23p19支持Th17 T细胞免疫,适应性免疫的因素,导致自身免疫性疾病(79年]。事实上,获得功能的突变IRF-5基因存在增加TLR -或NOD-mediated促炎细胞因子的分泌80年]。这样的变异也使自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮红斑的(81年- - - - - -83年),这可能与这些现象。
3.6。IRF-6
IRF-6是一个所谓的“地貌成因的”IRF 467个氨基酸长度。IRF-6有巨大的结构性同源性IRF-5但似乎并不分享其功能性质或导致巨噬细胞生物学、组织的表达有关IRF-6。IRF-6突变而使唇腭裂和其他肢体异常,皮肤,和颅面形态发生84年,85年]。
3.7。IRF-7
IRF-7,加上IRF-3503 -氨基酸,是中央和nonredundant中介的病毒核酸段诱导干扰素-α(19,86年,87年]。IRF-7驱动器的单核细胞向巨噬细胞分化但直接参与巨噬细胞极化并没有被报道。
3.8。IRF-8
IRF-8,也被称为干扰素共识sequence-binding蛋白质(ICSBP),是一个393 -氨基acid-long“造血”IRF [22]。IRF-8(如IRF-4)具有主导作用的成熟和不成熟的祖细胞分化的单核细胞和巨噬细胞,同时压制生产中性粒细胞(88年- - - - - -90年]。干扰素-γ和有限合伙人减缓内在流动性的IRF8核内执行染色质交互的起始转录(91年]。干扰素-γ诱发IRF-8和IRF-8开车去的干扰素-β,IL-12p40 IL-12p35,和伊诺TLR刺激,即M1巨噬细胞基因概要文件(92年]。此外,IRF-8集成了由外而内的受体和信号通常诱导基因的定义一个M1巨噬细胞表型(93年]。IRF-8选择性地调节TLR4信号通过IRAK2端依赖激活MNK1和eIF4E规范的翻译。IRF-8本身是由小ubiquitin-like修饰符(相扑)2/3在赖氨酸残基310。SUMO3共轭IRF8不能引起IRF-8目标基因(94年]。巨噬细胞活化,SUMOylationIRF-8减少deSUMOylating酶,sentrin-specific肽酶1(SENP1)SUMOylation-related,灭活IRF-8镇压。像这样IRF-8相扑接合/早期解离是一个以前从未发现过的巨噬细胞表型的控制机制。
3.9。IRF-9
IRF-9是424 -氨基acid-long调节器的I型干扰素信号。它形成的dna结合复杂STAT1例如,为感应的CXCL10(95年]。巨噬细胞极化的特定的角色还没有被报道。
4所示。总结和观点
巨噬细胞促进组织内稳态和组织损伤和修复的所有阶段。组织环境'巨噬细胞不同的表型,以确保其功能属性执行周围的环境,是否这可能是炎症,炎症的决议,组织修复(纤维化),或细胞外基质的决议。世界宗教自由的家人是巨噬细胞极化过程中不可分割的组成部分,因此,调节组织巨噬细胞的表型可塑性和异质性。在这一领域的研究仍在进行中,但我们目前的工作模式是指IRF-1, IRF-5,IRF8驱动因素促炎、经典激活(M1)巨噬细胞表型,IRF-3和IRF-4促进抗炎,或者激活(M2)巨噬细胞(图2)。未来的工作在这方面肯定会完善这一概念和定义附加功能世界宗教自由的在这种情况下,阐明额外机制不断变化的组织环境如何影响免疫效应细胞,以满足组织需要在体内平衡和疾病。
缩写
| 创新领导力: | 趋化因子配体 |
| CCR: | 趋化因子受体 |
| cox - 2: | 环氧酶2 |
| CREBBP: | CREB-binding蛋白质 |
| 潮湿: | 危险分子模式 |
| eIF4E: | 真核翻译起始因子4 e |
| gm - csf: | 集落刺激因子 |
| 干扰素: | 干扰素 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| IRF: | Interferon-regulatory因素 |
| Jmjd3: | Jumonji domain-containing-3 |
| KAP1: | KRAB-associated蛋白1 |
| csf: | 巨噬细胞集落刺激因子 |
| MNK1: | MAPK signal-integrating激酶1 |
| 没有: | 一氧化氮 |
| 点头: | Nucleotide-binding寡聚化domain-containing蛋白质 |
| PAMP时: | 其分子模式 |
| rig - i: | 视黄acid-inducible基因1 |
| SENP1: | Sentrin-specific蛋白酶1 |
| 统计: | 信号传感器和转录的激活 |
| 相扑: | 小ubiquitin-like修饰符 |
| 刺: | 刺激干扰素基因的 |
| TGF -β: | 转化生长因子-β |
| TLR: | toll样受体 |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| TRIF: | TIR-domain-containing adapter-inducing干扰素-β |
| TRIM28: | 三方motif-containing 28。 |
利益冲突
所有作者没有利益冲突,没有金融与公司或商业产品中获利。
确认
德国汉斯-约安德斯是由Forschungsgemeinschaft AN371/15-1 GRK1202。罗马Gunthner GRK1202的支持。