文摘

目标。评估是否与血清白细胞介素- 6 (il - 6)的风险增加冠心病(CAD)患者的死亡率。方法。我们进行了前瞻性群组研究广州的718 CAD患者心血管疾病组(GCDC)研究。Multivariable-adjusted Cox比例风险回归分析被用来检查血清il - 6与原因以及心血管病死亡率之间的联系。结果。在1663人年的跟踪,累积全因死亡率和心血管死亡率是6.5% ()和3.3% (),分别。后续的平均长度年。在多变量分析中,one-SD增量在对数转换血清il - 6呈正相关所有原因及心血管疾病死亡的风险增加,风险比率(人力资源)为2.93 (95% CI, 2.11 - -4.08)和2.04 (95% CI, 1.34 - -3.68)患者合并和2.98 (95% CI, 2.12 - -4.18)和3.10(95%可信区间,1.98 - -4.85)在男性,分别。患者血清il - 6的分泌tertile最高和最低tertile所有原因及心血管疾病死亡的风险更高,人力资源为17.12 (95% CI 3.11 - -71.76)和8.68 (95% CI, 1.88 - -37.51),分别。结论。与CAD、住院患者血清il - 6与原因以及心血管病死亡率显著相关。

1。介绍

炎症生物标记已经被证明与和预测心血管事件的发生(1- - - - - -3]。这些标记的预测价值,包括白细胞介素- 6 (il - 6),展示了主题与现有的冠状动脉疾病(CAD),显然健康受试者3- - - - - -6]。

有一个广泛的文献支持的角色发展慢性炎症和动脉粥样硬化的进展7]。据报道,增加水平的炎性因子,包括il - 6与急性缺血性条件和相关CAD患者重复事件的预测因子(1,2,7]。血清il - 6水平,连同其他的细胞因子,也与不利的临床结果住院患者对不稳定性心绞痛和ST-elevated心肌梗死肝素)6,8,9]。此外,许多慢性疾病的老年人死亡的常见原因可能刺激和维持一个系统性炎症状态,可以通过增加血清il - 6水平或其他促炎细胞因子。il - 6的分泌,这是一个主要的决定因素的急性期蛋白,增加临床情况的特点是组织损伤,包括感染、恶性肿瘤、缺血性疾病,创伤(10]。这种病理生理学也可能解释死亡率增加的风险升高循环炎症标记物的水平。

只有少数人群为基础的研究调查了循环的血清il - 6水平与CAD患者的全因死亡率和心血管的风险(6- - - - - -8]。广州心血管疾病组(GCDC)的研究是一个正在进行的多中心,前瞻性观察研究心血管疾病(CVD)的危险因素,生成详细的信息。这个数据集给我们机会探讨il - 6的价值作为一个独立的预测2.3年期CAD患者死亡率的风险。

2。材料和方法

2.1。研究人群

组的详细信息、选择标准,和其他GCDC研究已经发表的目的(11- - - - - -13]。简单地说,在2008年和2012年之间,约有3500患者年龄在40至80年之间选择从四个医院。患者合格,如果他们被诊断为CAD、高血压、糖尿病(DM)、心脏病或中风的根据美国心脏协会的标准流行病学及预防委员会(14]。GCDC研究的一部分,这一分析1050 CAD患者。入选标准是重要的CAD定义为一个狭窄大于20%至少一个主要冠状动脉(15]。的1050名患者,250没有基线测量il - 6和72名患者没有跟踪信息,所以被排除在外。我们也排除了10个病人死于三个月内的血液,导致最后一个样本的718名参与者。研究机构审查委员会批准的中山大学健康科学中心。所有的参与者提供书面知情同意。

2.2。数据收集

进行面对面的采访中,每个参与者由训练有素的研究生或从中山大学医学本科。一般信息的数据检查日期、性别、出生日期和地点、地址、职业、教育水平、闲暇时间体育活动,吸烟习惯,酒和茶消费,CAD的家族史,药物的历史,和一个验证食物频率问卷(16]正如前面进行了发表11- - - - - -13]。吸烟被定义为至少一天一根烟,持续超过半年。吸烟状态分为从未、过去或电流。饮酒定义为喝任何酒精饮料的人每周至少一次(17),持续时间超过6个月。

2.3。生化措施

周围静脉血后第二天得到病人被诊断为CAD在一夜之间快速、离心机在4°C和3360克,持续15分钟。所有样本,然后储存在−80°C到分析。总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)浓度测定酶学。低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平化验使用间接法。我们测量了血清il - 6、CRP水平与人类基本装备FlowCytomix(美国eBioscience BMS8420FF)和人类FlowCytomix(美国eBioscience单工BMS8213FF和BMS8288FF)在BD FACSCalibur仪器(美国BD生物科学)根据制造商的指示。数据是使用CellQuest获得软件(BD生物科学)和计算使用FlowCytomix程序(美国eBioscience)。低检出限的测定为1.01 pg / mL和0.1 ng / mL il - 6和c反应蛋白,分别。平均inter-assay和intra-assay变异系数分别为7.1%,9.9%,6.2%,5.6%,分别对il - 6和c反应蛋白。

2.4。结果和质量控制

研究的主要结果是全因死亡率,包括心血管死亡率和死亡由于其他原因(事故、癌症、肝或肾功能衰竭,和伤害)。心血管死亡包括突然死亡和死亡造成的泵衰竭、急性心肌梗死(AMI)、中风和心力衰竭(HF)或心血管手术后。半年一次的电话采访进行了与病人或其代理询问死亡或住院治疗。当报道一个可疑的心血管事件复发,我们访问医院的医疗记录,死亡证明,或法医检验报告和确认是否一个特定的事件实际发生的心脏病专家委员会。所有临床事件定义根据美国心脏协会流行病学及预防委员会(14]。

2.5。统计方法

描述性统计是用来比较的基线特征四分位数的对数转换il - 6水平。卡方检验和单向方差分析被用于分类和连续变量和Mann-Whitney或克鲁斯卡尔-沃利斯测试是用于变量并不是正态分布。

Cox比例风险模型被用来检查所有原因及心血管疾病死亡的风险比(人力资源)与血清il - 6、CRP水平连续变量(对数转换)和也分为tertiles分类变量(性别)。调整了混杂因素如下:模型1:年龄、性别、身体质量指数(BMI);模型2:模型1 +吸烟、饮酒,高血压、糖尿病、低密度和高密度脂蛋白胆固醇;模型3:模型2 + c反应蛋白和il - 6。我们分层分析,男性,因为只有8的女性死于跟踪,与心血管死亡。

我们使用kaplan meier方法分析比较生存曲线与全因死亡率和心血管血清il - 6水平。的累积生存率不同患者血清il - 6水平相比使用生存率较。

统计学意义是设置为。所有的计算都是用SPSS 16.0软件进行(SPSS, Inc .,芝加哥,伊利诺斯州)。

3所示。结果与讨论

3.1。描述的人口

基线人口统计学,718名患者的临床和实验室特征(63%的男性)如表所示1。平均年龄(±标准差,SD)和BMI的受试者64年(±11)和23.9(±3.6)公斤/米²,分别。患者血清il - 6水平较高(四分位数4)年长,更可能是糖尿病,目前的吸烟者,并且被分离,也不太可能结婚比患者il - 6水平低(四分位数1)。此外,患者血清il - 6水平较高的四分位数2到4 c反应蛋白水平较高为2.16(0.55 - -8.38),3.39(1.01 - -12.07)和6.37 (2.89 - -16.90)ug / mL,分别(所有值< 0.001)患者血清il - 6水平低。患者il - 6水平低高密度脂蛋白胆固醇水平(四分位数1)高于患者il - 6水平高(1.13和1.06更易/ L,)。

3.2。死亡率在跟踪

在1663人年的跟踪,患者的全因死亡率和心血管死亡率血清il - 6水平tertiles 1 - 3分别为3.7,15.1,68.8和3.7,5.0,和36.3每1000人每年分别(表2)。后续的平均长度年。

3.3。全因死亡率和心血管危险比

对于每个额外的SD,即使调整了年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、CRP,对数转换血清il - 6水平积极与所有原因及心血管疾病死亡的风险更高,风险比为2.93 (95% CI, 2.11 - -4.08,)和2.04 (95% CI, 1.34 - -3.68,),分别(见表2)。当分层tertiles,血清il - 6水平较高(tertile 3)与全因死亡率显著相关(人力资源:17.12,95% CI, 3.11 - -71.76,)和心血管死亡率(人力资源:8.68,95% CI, 1.88 - -37.51,)与参照组相比,即使调整了潜在的混杂因素模型(见表32)。

在男性的分层分析,对于每个额外的SD,即使调整了潜在的混杂因素表2积极,对数转换血清il - 6水平与所有原因及心血管疾病死亡的风险更高,风险比为2.98 (95% CI, 2.12 - -4.18,)和3.10 (95% CI, 1.98 - -4.85,),分别(见表3)。当分层tertiles,血清il - 6水平较高(tertile 3)与全因死亡率显著相关(人力资源:11.68,95% CI, 3.04 - -37.56,)和心血管死亡率(人力资源:8.37,95% CI, 1.93 - -36.22,)与参照组相比,即使调整了潜在的混杂因素模型(见表33,数据1和2)。

3.4。主要发现

在这些CAD患者平均住院2.32年的跟踪,提高血清il - 6水平与全因死亡率和心血管风险增加有关即使调整了潜在的混杂因素,建议一个可能的病理生理作用的促炎细胞因子在这个过程中导致死亡。

3.5。il - 6和死亡率协会出版的文献

一些先前的研究探索血清il - 6和死亡率之间的关联,相互矛盾的结果。女性健康和老化的研究表明,在女性中流行的心血管疾病,那些高血浆il - 6水平有超过4倍的死亡风险(RR: 4.6, 95% CI, 2.0 - -10.5)与最低tertile的女性相比,但这项研究并没有发现这种联系那些没有心血管疾病(18]。相比之下,托米斯特等人报道,c反应蛋白和肿瘤坏死因子-α但不是il - 6是男性重要的总死亡率的独立预测指标19]。时候报道,血清il - 6与全因死亡率无关受试者平均年龄为285年的101.5 (20.]。然而,Scharnagl等人发现il - 6比CRP与原因以及心血管病死亡率密切相关(5]。其他最近的研究表明,血清il - 6水平的提升提供有价值的信息的风险评估长期STEMI患者心血管死亡率和心血管和全因死亡率是一个强大的预测8,21]。这些相互矛盾的结果可以解释为小样本大小在几个研究中,参与者的年龄,和异构的人口。我们住院队列研究了大量的CAD的齐次状态患者比那些年轻的上述研究。我们的发现显示了协会之间的血清il - 6和原因以及心血管病死亡率在现有CAD患者。

很少有研究调查了中国CAD患者il - 6和死亡率之间的联系。最近的一项研究发现,血浆il - 6水平预测短期和长期死亡率的急性心力衰竭(HF)患者(4]。在两个前瞻性研究,长期血清il - 6水平与冠心病相关(22]。Haugen等人表明,il - 6浓度增加预测老年心力衰竭患者的死亡率(23]。Panichi等人报道血浆il - 6的强预测总量和心血管死亡率比血液透析患者c反应蛋白(24]。我们的研究证实了这些报告的积极关系循环il - 6浓度和随后的死亡率的风险,更能预示发现,血清il - 6的总比CRP和心血管死亡率,支持炎症的潜在作用CAD的发展和预后。此外,在我们的分层分析,血清il - 6与增加的风险呈正相关原因以及心血管病死亡率男性即使调整了潜在的混杂因素。只有8中女性47名患者死亡,因此,数据不足的女性患者的详细分析,这是研究的一个限制。然而,这种情况可能会改变后续扩展。死亡率的性别方面的问题,包括炎症标记物,仍然是有争议的25]。因此有必要进一步研究死亡率的性别特异性炎症假说与CAD的关系。

3.6。潜在的机制

促炎细胞因子il - 6已进行了广泛的研究。循环的关键机制il - 6对CAD的发展概括(其他地方26]。首先,血清il - 6的主要刺激肝急性期反应,这是增加血液粘度和血小板数量和活动增加。第二,自分泌和旁分泌激活单核细胞il - 6在血管壁的沉积导致纤维蛋白原(27]。急性期反应蛋白c反应蛋白、纤维蛋白原等都是强大的CAD的危险因素。第三,il - 6降低脂蛋白脂肪酶(LPL)和活动水平的单体的LPL在等离子体,从而增加脂类的吸收巨噬细胞(28]。第四,循环il - 6也刺激肾上腺(HPA)轴的激活与中央肥胖、高血压和胰岛素抵抗[29日]。

大量的研究报告一个积极的血清il - 6浓度和死亡率的风险之间的联系从CAD1,6,30.- - - - - -32]。然而,是否升高血清il - 6起因果作用CAD死亡率仍不清楚。最近的一份报告表明,il - 6可能起到关键作用在冠心病的发展33)和白细胞介素- 6受体(IL6R)封锁减少系统性和关节炎症。此外,这个因果关系IL6R-related通路和冠心病也强烈支持协作的荟萃分析(34]。这些结果表明,针对IL6R可以提供一种新的治疗方法,预防冠心病。我们的研究发现,血清il - 6水平明显高于在病人死于基线跟踪,与先前的研究一致,从而支持了慢性炎症过程可能起到关键作用在动脉粥样硬化疾病的发展和预后。的因果关系还需要进一步的研究来证实血清il - 6水平和死亡率之间的联系。

3.7。我们研究的局限性和优势

我们所知,这是第一个研究表明,血清il - 6与全因死亡率和心血管住院群中国CAD患者。然而,尽管这项研究勘察设计,研究结果进行解释时应特别谨慎,细胞因子il - 6是不被视为一个诱发因素的死亡,而是一个可能长期生物标志物CAD患者的死亡率。同时,研究样本和事故情况下小,进一步调查大量的科目需要确认目前的发现。虽然在这项研究中细胞因子措施只有在基线,其他研究表明,潜在的炎症标记物的变化预测死亡率比基线措施(35]。然而,最近的一个系统回顾报道,甚至忽略了可变性,增加il - 6水平仍与逐步增加冠心病的风险,和17个前瞻性研究了综合优势比为1.61 (95% CI, 1.42 - -1.83) / 2 SD基线增加il - 6(对应于一个优势比为3.34 (95% CI, 2.45 - -4.56) / 2 SD增加平时(长期平均水平)il - 6水平)。因此我们的研究结果有一些优点,尽管他们与多个时间点需要复制研究炎症性措施。我们认为疾病与炎症有关,但无法考虑其他与炎症相关的潜在因素,如饮食。然而,齐次状态GCDC参与者的道德汉族人从同一地区类似的饮食模式意味着饮食可能对研究结果没有显著影响。

4所示。结论

在中国住院患者CAD、血清il - 6浓度与全因死亡率和心血管相关独立于潜在的混杂因素。中等规模的前瞻性分析提供了可靠的证据作用的血清白细胞介素- 6在动脉粥样硬化疾病的发展和预后。我们的研究结果是一致的和扩展的先前的研究显示潜在的炎症通路作为心血管疾病预防和突出目标的必要性的研究il - 6信号抑制冠状动脉疾病的预防。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

东方苏和李Zhongxia贡献同样这项工作。

确认

作者感谢董Fengying博士,梁护士,和所有其他医院和病人的心脏病专家和工作人员现场工作的研究和自愿的中山大学的学生。这项研究得到了国家自然科学基金重点项目(国家自然科学基金委,不。81130052)和NSFC-CIHR联合项目,没有。81010017。