文摘
Pentraxin 3 (PTX3)是一个重要的组成部分,属于先天免疫和体液的手臂,与c反应蛋白(CRP)和其他急性期蛋白,pentraxins的总科:可溶性,多功能,模式识别蛋白质。Pentraxins共享一个共同的c端pentraxin域,这对于PTX3耦合到一个无关的n端结构域。PTX3在人类中,c反应蛋白,与动脉粥样硬化的替代标记和独立与发展中血管事件的风险。研究解决潜在physiopathological c反应蛋白在心血管系统中的作用是目前不确定和有限的事实,即序列和监管没有守恒的老鼠和人之间在进化过程中。相反,保护序列,基因组织和监管PTX3支持动物模型的翻译在人类身上发现。虽然PTX3缺乏是与炎症,增加有关心脏损伤,动脉粥样硬化,过度限制颈动脉血管成形术后再狭窄。这些观察点PTX3潜在的心血管保护作用与调优的能力相关炎症和支持的假设PTX3在学科水平的增加与心血管疾病可能反映了一个保护性的生理机制,这与immunoinflammatory响应中观察到一些心血管疾病。
1。介绍
几个炎症介质参与心血管疾病(CVD)的发病机理1),他们中的大多数,比如flogistic分子CD40及其可溶性配体的粘附分子ICAM-1 VCAM-1, E-selectin P-selectin,肽中位数水平以上病人和肌钙蛋白T)和纤维蛋白原,是有用的系统性炎症和组织损伤与心血管疾病相关的生物标记(2,3]。然而,急性期蛋白是广泛使用的心血管疾病和炎症性疾病的生物标志物是经典的c反应蛋白(CRP)的一个组成部分pentraxin总科(4]。Pentraxins是体液的先天免疫的重要组成部分,是一种可溶性总科,多功能,模式识别蛋白质的特征是循环multimeric结构(5,6]。除了CRP, pentraxin总科包括长pentraxin 3 (PTX3),一种蛋白质由长n端结构域耦合特征的c端pentraxin领域正成为一个重要的球员在免疫和炎症6]。本文的目的是讨论的实验和临床相关性PTX3在心血管疾病。
2。的Pentraxin总科
的pentraxin总科的特征是存在,carboxy-terminal地区“pentraxin域”,由守恒8-amino-acid长序列(HxCxS /传输,其中x是任何氨基酸)(6]。Pentraxins分为短期和长期Pentraxins基于蛋白质的一级结构:c反应蛋白和血清淀粉样蛋白P-component特征明显(SAP)是两个短Pentraxins 25-kDa,主要由肝细胞产生促炎介质,如il - 6 (6,7]。在人类中,血浆CRP水平低于3 mg / L在正常情况下,但可能会增加1000折在48小时急性期反应;这不是真的为SAP等离子体水平的相对稳定(30 - 50 mg / L)即使在急性期反应(6]。
长被pentraxin PTX3,在1990年代初,中被确定为一个分子快速诱导内皮细胞的il - 1 (ECs)或肿瘤坏死因子(TNF) ECs和纤维母细胞8,9]。蛋白质提供了一个高度的保护从老鼠到人类守恒的氨基酸相同(82%和92%),诱导多种体细胞和先天免疫细胞的主要炎性刺激(6]。PTX3扮演nonredundant角色作为选择的病原体的可溶性模式识别受体(10),但也是至关重要的细胞外基质(ECM)沉积,生育能力,及血管生物学(6,11]。此外,在人类,PTX3等离子体水平增加血管动脉粥样硬化过程中,炎症,或损坏(12特别是在心肌梗死和更早达到峰值相比,c反应蛋白(13]。这促使研究调查是否PTX3可能代表快速生物标志物为当地主要激活先天免疫和炎症(11]。
3所示。PTX3:从分子结构到生理的影响
3.1。组织基因、蛋白质结构和生产
人类PTX3基因被本地化的3号染色体上乐队q25和组织在三个外显子隔开两个内含子:前两个编码信号肽和蛋白质的n端结构域,分别,而第三外显子编码c端域,pentraxin序列与高度的保护与短pentraxins [8]。小鼠基因显示高保护进化序列,基因组织和调节(14]。的确,人类和小鼠PTX3基因的近端启动子分享许多潜在enhancer-binding元素,包括激活蛋白1 (AP-1),核转录因子(NF -κBκB),选择性促进因子1 (SP1)。它已经表明,NF -κB-binding网站至关重要的促炎细胞因子转录反应,TNF -α和白介素1β(il - 1β),而AP-1控制PTX3[基底转录的14,15]。
成熟的分泌PTX3 45 kD蛋白由一个主要的单体形式,汇集在一起,形成多聚体主要由440 kD明显的分子质量6]。N-glycosylation站点在c端域(16)影响PTX3绑定的配体和连接糖基化状态的变化与活动的调制(16]。
PTX3在诱导多种细胞类型,包括ECs,纤维母细胞,平滑肌细胞(smc),脂肪细胞、系膜细胞和synoviocytes,接触一些炎症后的信号:il - 1β肿瘤坏死因子-α、TRL受体激动剂和微生物组成,包括脂多糖(LPS), lipoarabinomannan,外膜蛋白质,肽聚糖,氧化脂质(8,9,17- - - - - -21]。髓细胞,单核细胞和树突状细胞(dc),等PTX3促炎症刺激引起的表达式;多形核细胞(中性粒细胞)而不是不表达PTX3信使RNA (17),但目前现成形式存储在特定蛋白质颗粒的,这是在响应微生物或toll样受体激动剂(22]。在这些细胞的蛋白质在细胞外陷阱挤压从激活中性粒细胞(中性粒细胞胞外陷阱),导致的一代抗菌微环境必须捕获并杀死微生物(23,24]。最近还抗炎分子调节PTX3表达式。糖皮质激素荷尔蒙(GCs)诱导和增强纤维母细胞在炎症条件下蛋白表达,但不是在髓细胞(25),而高密度脂蛋白(hdl),它拥有一系列血管保护活动(26),诱导PTX3表达内皮细胞(27]。后者需要PI3K / Akt通路的激活机制通过G-coupled lysosphingolipid受体,由磷酸鞘氨醇1和其他S1P模仿模仿(27),生理上出现在高密度脂蛋白和负责的一些活动链接HDL immunoinflammatory响应(28]。
3.2。多功能PTX3在先天免疫的属性
PTX3是一个关键球员的体液的先天免疫和生理功能相关的识别和结合不同的配体,包括微生物半个,补充组件和P-selectin。
类似于短pentraxins PTX3承认其为病原体高度保守的分子模式(pamp)表达的微生物29日),结合大量的细菌,真菌和病毒。一个特定的绑定已经观察到的分生孢子来自烟曲霉属真菌(10),Paracoccidioides取代巴西橡胶树,和酵母聚糖(30.),选定的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌(10,18,31日]最后一些病毒株,包括人类和小鼠巨细胞病毒和流感病毒A型(IVA) [31日,32]。
短期pentraxin PTX3绑定凋亡细胞和促进他们的间隙33,34]。表面束缚CRP的经典途径激活与C1q补充通过互动,从而导致细胞消除(35]。Cell-bound PTX3可能支持(凋亡细胞的清除34,36)通过增强细胞表面上的沉积C1q和C3 (35]。相反,当在流体阶段,PTX3与C1q并抑制了对凋亡细胞沉积,以及随之而来的由DCs和吞噬细胞吞噬作用37- - - - - -40]。
除了PTX3 C1q识别和结合ficolin-2 mannose-binding凝集素(MBL),因此调制的古典和凝集素途径补体激活(41]。最好的特征描述和配体PTX3是第一个组件的古典补系统C1q [35,41];PTX3与球状蛋白质的交互(42)从而导致古典的激活补体级联只有当C1q plastic-immobilized,情况,模拟C1q绑定到微生物表面。相反,当交互发生在流体相,剂量依赖性抑制C1q溶血性活动观察,表明竞争性阻断可能抑制作用相关的网站(35]。进一步调制PTX3补体激活的水平依赖于蛋白质的糖基化状态;的确,C1q deglycosylation或desialylation增强PTX3绑定,因为减少的离解速率稳定PTX3 / C1q复杂(16]。PTX3与ficolin-2 [43]和MBL [44),从而也促进的活动lectin-dependent补体和有利于补充沉积答:来自烟分生孢子和opsonophagocytosis白色念珠菌由多形核白细胞(45]。值得注意的是,PTX3也与因子H(交互46)和C4b-binding蛋白(C4BP) (33,47),两种抑制剂的补体级联,从而可能支持一个负面的反馈,限制一个夸张的补体激活。最近,它已被证明,PTX3与白细胞PSGL-1竞争的交互通过绑定与P-selectin N-linked糖苷PTX3 c端域的一部分。这种机制显示,体内抑制白细胞的滚动P-selectin和限制P-selectin-dependent炎症,抑制过度的中性粒细胞招募和外渗(48]。
4所示。PTX3:一个新兴的球员在心血管疾病
在过去的十年中,发现存在PTX3在心肌和血管不同病理条件下平行的观察增加心血管疾病患者的血清PTX3水平(12]。这些数据提示的作用的研究对调查PTX3作为生物标志物,播放器,或两者兼而有之的心血管疾病。描述了到目前为止的角色PTX3在血管生成,血管再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗死(图1)。
4.1。PTX3在血管生成中的作用和再狭窄
PTX3抑制了fibroblast-growth-factor-2——(FGF2)依赖ECs扩散(49)体外,这导致血管生成的抑制新血管形成的过程50- - - - - -52]。转染PTX3在正常的微血管内皮细胞(MVECs)充分发挥他们的血管生成属性,而PTX3由小型干扰RNA沉默恢复的能力细胞产生毛细血管,促进血管生成(53]。
这种影响取决于PTX3的能力与高亲和力和选择性FGF-2[绑定51,54)进而导致FGF2的交互抑制酪氨酸-受体(FGFRs)和硫酸肝素蛋白聚糖(HSPGs)表面的ECs smc,从而抑制proangiogenic的生成复杂HSPG / FGF2 FGFR [20.]。
TSG6,有趣的是,肿瘤坏死factor-stimulated基因的分泌的产品,返回抑制效应PTX3施加于FGF2-dependent血管生成与FGF2 / PTX3交互通过竞争,从而发挥proangiogenic函数(55]。PTX3 TSG-6和n端结构域相互作用的发挥也在女性生育能力的基本作用:TSG-6,粘多糖透明质酸(HA),国际米兰-α胰蛋白酶抑制剂(我α我),PTX3所有合作在排卵期前的ECM的卵母细胞的形成,在积云oophorus复杂(COC)矩阵56,57]。这些交互是必不可少的的正确组织粘弹性矩阵的积云oophorus和缺少PTX3与女性subfertility有关,因此积云矩阵的不稳定(58,59]。
FGF / FGFR系统也扮演一个重要角色在SMC增殖,迁移,在体外生存(60- - - - - -63年和体内动脉损伤后新生内膜增厚64年,65年]。这些过程是非常参与再狭窄,血管收缩的过程中,经常发生后经皮穿动脉粥样硬化的冠状动脉血管成形术。PTX3的可能性,通过与FGF2互动,可以抑制FGF2-dependent smc激活和颈动脉损伤后内膜的增厚确实是有趣的。实验数据证实了这一假说的超表达PTX3体内体外或体内添加PTX3导致抑制FGF2-dependent smc增殖(54]。这种效应与促有丝分裂的压制和趋化现象的内生FGF2施加于这些活动,固以非活性的形式生长因子(54]。
这些观察结果表明,PTX3可以充当“FGF2诱饵”和可能代表一种强有力的抑制剂的自分泌和旁分泌刺激FGF2施加于smc并指向一个新颖的治疗作用PTX3在血管成形术后再狭窄的治疗45]。
4.2。PTX3和动脉粥样硬化
免疫组织化学染色先进的动脉粥样硬化病变显示强烈的表达PTX3内腔表面以及动脉粥样硬化斑块在动物模型和人类66年,67年]。胆固醇积累内膜的血管,动脉粥样硬化的主要病理特征,与诱导的免疫炎症反应导致招聘单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞和ECs的激活,这些都是能够产生PTX3在炎症反应刺激通常与动脉粥样化形成有关。il - 1、TNFα在促进动脉粥样硬化病变中表达的都是68年- - - - - -70年),这些分子是主要候选人调节PTX3表达式(67年]。此外,它已经证明了该船的内部层的破坏,在严重动脉粥样硬化患者冠状动脉支架植入后,导致PTX3增加等离子体水平已经15分钟后(71年]。此外,中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞可能导致大量PTX3动脉血栓和主动脉组织中观察到不同程度的动脉粥样硬化患者与急性心肌梗死(72年]。
氧化低密度脂蛋白(但不是本地LDL)增加PTX3 mRNA表达血管smc (VSMCs),依赖NF -产生影响κB激活(21]。反过来,PTX3可以支持lipid-loaded巨噬细胞的间隙和VSMCs调解他们的清除凋亡细胞成熟dc (21]。类似的效果可以依赖的HDL atheroprotective活动显示诱导PTX3表达式(28)和潜在的促进相同的机制(73年]。
PTX3在动脉粥样硬化的潜在作用是最近在PTX3 /载脂蛋白E (ApoE)双基因敲除小鼠66年]。正常小鼠不容易动脉粥样硬化(74年];因此,蛋白质的缺乏或超表达的影响必须被测试背景容易小鼠动脉粥样硬化。出于这个原因,生成特定的转基因小鼠,其中,老鼠缺乏apoE或ldl受体广泛应用74年- - - - - -76年]。
PTX3 KO / Apo E KO小鼠相比发达国家更大的动脉粥样硬化病变Apo E KO,一个耦合增加巨噬细胞的观察积累,增加骨髓单核细胞增多症,而且有趣的是,增加粘附分子的表达,细胞因子和趋化因子在血管壁。这些发现表明增加免疫炎症反应PTX3 KO / Apo E KO小鼠相比,Apo E KO动物(66年]。
PTX3表达,类似于c反应蛋白,也增加了冠状动脉斑块的不稳定心绞痛(UAP)患者相比,那些有稳定心绞痛(SAP)。然而,PTX3和c反应蛋白的分布是不同的;PTX3表达式是增加复杂的斑块fibroatheroma相比,CRP则相反;此外丰富PTX3在intraplaque发现出血,而c反应蛋白染色在脂质斑块丰富[更强烈77年]。最后PTX3 CD163-positive中高度表达的领域通常是抗炎M2巨噬细胞(77年]。
总之,PTX3产生刺激巨噬细胞后,smc,和ECs有限合伙人,il - 1、TNF、或oxLDL,能够诱导组织因子(78年,79年]。功能数据明显指向一个心血管保护作用[12]这与抑制缺血性心脏病和动脉粥样硬化的能力。
4.3。PTX3在缺血性心脏病
血浆浓度PTX3迅速上升的早期阶段后缺血性心脏疾病在人类和动物模型(13,67年,80年,81年]建议的可能性PTX3在心肌梗死可能也发挥了作用。执行这一目标冠状动脉结扎和再灌注在PTX3-deficient老鼠81年]。
心肌梗死后,增加PTX3 mRNA和蛋白表达在心脏的缺血区域观察到。PTX3 KO小鼠心肌损伤,增加组织损伤与更大的无复流区域,增加中性粒细胞和巨噬细胞浸润,毛细血管数量减少,和表型逆转凋亡心肌细胞数量的增加使用外源性PTX3 [81年]。PTX3可能抑制过度补系统支持激活观察C3梗塞地区的沉积增加PTX3 KO小鼠(81年]。值得注意的是,在肠缺血/再灌注模型,通过总肠系膜上动脉的闭塞,Souza和他的同事们研究发现,PTX3超表达与细胞因子增加相关生产、组织炎症,降低生存(82年]。这一发现后来证实PTX3 KO小鼠显示相反的概要文件(83年]。
这些作品明显突出所扮演的不同角色PTX3在中介再灌注损伤心脏,它的功能是保护和本地化,而不是肠,PTX3有害作用[83年),也可以表明,分子可能有不同的功能在不同的设置或颞血管病理的窗户。
最近,识别P-selectin PTX3[的靶蛋白48)提出了这样的可能性,这种机制可能与疾病相关的过度激活中性粒细胞招募内皮和间接损害赔偿相关的白细胞激活,如急性冠脉综合征可能扮演一个角色84年]。
Maugeri和他的同事发现了PTX3存储在中性粒细胞的二次颗粒作为一个有吸引力的候选人,导致蛋白质的增加等离子体水平后AMI早期(85年]。中性粒细胞胞内PTX3的损耗也增加platelets-neutrophil PTX3间的聚集和绑定并激活血小板,这抑制了炎症的潜力和凝血作用[85年]。未来的研究应该调查在AMI PTX3是否会产生一种保护作用,抑制neutrophil-activation循环在壁血栓。
5。PTX3:临床心血管炎症的生物标志物
心肌梗死(MI)后,PTX3等离子体水平峰值7.5小时内比CRP山峰大约50小时(13]。在MI患者中,PTX3但不是c反应蛋白,对主要风险因素调整后和其他急性期蛋白,独立预测三个月死亡率(80年]。这些数据,表明PTX3心血管疾病死亡的强有力的预后标志物,铺平了道路,几项研究解决其作为生物标志物的心血管炎症(图2)独立于其他急性期蛋白质如c反应蛋白。
5.1。PTX3在亚临床动脉粥样硬化和周围血管疾病
超声波检测和量化的颈总动脉壁厚,内膜-中膜厚度(IMT) (CCA-IMT)被认为是替代亚临床动脉粥样硬化的标志(86年]。
在Bruneck研究中,PTX3等离子体水平,虽然不与CCA-IMT相关,与动脉粥样硬化斑块和普遍高于个人血管疾病(87年]。
同样在代谢综合征患者,与CCA-IMT PTX3水平直接相关(88年];然而,这种关系不再是重大调整后对高密度脂蛋白胆固醇的水平。不仅PTX3也高密度脂蛋白免疫反应的变化(89年的可能性,在代谢综合征患者,PTX3或高密度脂蛋白胆固醇水平的变化可以反映类似的改变immunoinflammatory概要文件不应被排除在外。分析的预测价值PTX3在IMT发展水平,除了与IMT,保证支持的相关性PTX3临床动脉粥样硬化的标志。
PTX3水平,加上蛋白尿,也证明是独立与终末期肾病患者的内皮功能障碍(90年];这表明PTX3的可能性也可以代表一个周围血管损伤的生物标志物。研究调查PTX3水平与动脉硬化,外周动脉疾病(PAD)、脉搏波速度(采集)是必要的澄清这个问题。
5.2。PTX3在急性冠状动脉综合征
PTX3存在完整的心肌,提高急性心肌梗死患者的血液,并代表细胞不可逆损伤的早期指标在缺血性心肌病(13]。
群体的心肌梗死患者ST段,PTX3但不是liver-derived短pentraxin c反应蛋白或其他心脏生物标记物(中位数水平以上病人,TnT, CK)预测三个月死亡率对主要风险因素调整后和其他急性期预后标记(80年]。值得注意的是,ECG-documented postinfarction心绞痛、re-infarction或诱导缺血后挑衅测试是不受这个标记。类似的观察证实了在PTX3的心血管健康研究显示是独立与全因死亡和心血管疾病的风险增加相关,相关的死亡率(CVD)(也为所有主要cardio-metabolic风险因素调整后)(91年]。进一步的研究证实,PTX3代表一个更具体的标志急性冠脉综合征(ACS)相比,中性粒细胞激活peptide-2 (NAP-2)和心肌肌钙蛋白I (cTnI)不稳定心绞痛患者,前6小时内NSTEMI, STEMI胸痛的发作(92年];此外积极的冠状静脉窦血浆水平与Gensini积分和消极应用计算机断层扫描斑块密度(虽然hsCRP没有)93年]。这些发现支持PTX3的概念作为一个非常敏感的标志斑块的炎症和脆弱性和冠状动脉疾病的预后。
不稳定心绞痛患者和那些接受经皮冠状动脉介入通常呈现PTX3水平三倍高于参考值范围(94年]。冠状动脉支架植入增强循环PTX3水平与炎症反应和水平呈正相关的增加激活Mac-1中性粒细胞表面在冠状静脉窦(48小时71年]。这些数据表明,PTX3可能是一个有用的指标评价冠状动脉血管损伤后的炎症反应和血管内膜增厚和心肌梗死。
5.3。PTX3在心力衰竭
炎症的作用的进展慢性心力衰竭(心衰)是讨论。在不同的炎症标记测试PTX3一直与结果在心力衰竭患者95年]。两大独立的临床试验(电晕和GISSI-HF),基线PTX3升高与心血管死亡率更高风险的全因死亡率或住院治疗心力衰竭恶化。三个月PTX3与致命的事件相关的变化调整后hsCRP或中位数水平以上病人95年]。
PTX3水平与dilatative心肌病的严重程度呈正相关,心衰的风险增加(96年]。此外PTX3等离子体水平高(但不是c反应蛋白、白细胞介素- 6或TNF -α)与超声心动图测量左心室功能障碍(E/比)在控制高频HF患者和正常或减少射血分数(97年]。PTX3水平显著升高患者高频但正常射血分数(HFNEF)和蛋白质冠状循环中可观察到患者的左心室舒张功能不全(LVDD) [97年)表明PTX3,但不是高灵敏度c反应蛋白,是一个独立的炎症标志物与LVDD和HFNEF的存在。
的临床应用评估血液PTX3预测心力衰竭发展讨论(98年),研究解决PTX3如何与建立高频标记,如b型利钠肽,是必要的。
6。结论
PTX3已成为一个关键的急性期炎症相关蛋白在心血管疾病,包括心脏病、动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、周围性血管疾病。更重要的预测价值的PTX3似乎是独立于其他危险因素包括其他标记相同的总科,如c反应蛋白。PTX3等离子体水平的迅速增加心血管事件结果的快速合成各种细胞类型支持PTX3可能是一个早期信号激活的免疫和炎症反应。
来自动物模型的数据表明,这种增长可能反映了一种反馈机制参与抑制过度炎症反应的激活的结果而不是只immunoinflammatory系统。PTX3的能力来控制感染和炎症的后续将符合这一假说10,48]。
总之,可用数据表明PTX3作为一个潜在的治疗目标。而伐了增加PTX3水平高频此活动不与患者有益的影响(95年]。相反pitavastatin治疗与PTX3水平降低(99年]。针对PTX3在临床药理相关的利益代表因此进一步调查研究的主题。
作者的贡献
f . Bonacina和a . Baragetti同样导致了工作。
确认
gdp Norata支持由基金会Cariplo(2010 - 0768),公司Italiana工作室Aterosclerosi (SISA)伦巴蒂大区一章,和PUR 2009米兰大学。a . l . Catapano PUR支持2009年米兰大学基金会Cariplo(2009 - 2582),和基金会SISA。