文摘
动脉粥样硬化的氧化改性假说,分配氧化低密度脂蛋白(检测)一个重要的角色在动脉粥样硬化的起始和进展,仍然有争议。综述了氧化检测所扮演的角色在动脉粥样化形成考虑基于分子派生的数据研究和临床方法。实验数据进行细胞行和动脉粥样硬化动物模型支持proatherogenic氧化检测的作用:(a)通过趋化单核细胞/巨噬细胞和增殖行动,煽动他们转换为泡沫细胞;(b)通过刺激平滑肌细胞(smc)招聘和内膜增生;smc, (c)通过诱发内皮细胞和巨噬细胞凋亡坏死核心开发也会随之而来。此外,大多数的实验数据atherosclerosis-prone动物受益于抗氧化治疗指向一个氧化应激与动脉粥样硬化之间的关系。证据来自队列研究表明氧化检测和心血管事件之间的联系,尽管有些差异,似乎指向的作用氧化检测动脉粥样硬化斑块发展和不稳定。最后,随机临床试验的结果采用抗氧化剂完成日期,尽管展示在健康人群没有好处,建议在高危患者中获益。总之,可用数据似乎验证动脉粥样硬化的氧化改性的假设,虽然仍然需要更多的证据。
1。介绍
最近的假设在动脉粥样硬化指定定性变化对内皮细胞的出现,引发了“刺激性的刺激(如高血压、血脂异常、吸烟),作为早期致病事件(1]。这个过程发生在特定段动脉树的主要分支点和分岔,以干扰层流血液流动,可能由于动脉区域发展的差异(2)和损失的atheroprotective层流剪切应力的影响3]。在此设置中,内皮细胞表达黏附和趋化现象的分子和大分子获得渗透率增加,修改内皮下细胞外基质的组成。因此,低密度脂蛋白(LDL)粒子的条目在随后的动脉壁的保留通过绑定载脂蛋白B100细胞外基质的蛋白聚糖(4)也被认为是一种早期动脉粥样化形成key-initiating因素(5]。低密度脂蛋白粒子被困在subintimal细胞外基质是由居民血管轻度氧化细胞(6]。他们保留的能力结合低密度脂蛋白受体(6,7和施加proatherogenic影响8- - - - - -10),包括居民的刺激血管细胞产生单核细胞趋化蛋白1,粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子。这些分子促进单核细胞招聘及其分化成巨噬细胞,能够进一步促进氧化作用的检测(11通过髓过氧物酶和活性氧。完全氧化检测,以增加载脂蛋白B100负电荷,被清道夫受体在巨噬细胞和内化形成泡沫细胞(12),动脉粥样硬化病变的标志。此外,动脉粥样化形成巨噬细胞发挥关键作用通过其促炎的行动,其中包括interleukin-1的生产和肿瘤坏死因子(图1)。
其他主要效应器在动脉粥样硬化病变的发展是平滑肌细胞(smc),这是招募中模的内皮下空间,增殖在反应介质,如血小板源生长因子。smc驻留在内膜层产生细胞外基质分子,例如,间质胶原蛋白和弹性蛋白,构建覆盖越来越多的动脉粥样硬化斑块纤维帽。后者需要macrophage-derived泡沫细胞,细胞碎片,效率和细胞外脂质清除由于缺陷efferocytosis,从而形成所谓的坏死斑块的核心(13]。
动脉粥样硬化斑块成为临床表现当它到达一个晚期由于其血液flow-limiting效应或与随后的血栓形成的不稳定。不幸的是,后者的并发症,负责缺血性事件,没有严格的狭窄程度相关血管造影术(14,15)作为它的发生主要是站在斑的细胞特性,尤其是在上覆纤维帽的厚度16,17]。事实上,动脉粥样硬化斑块容易破裂的特点是积累的炎症细胞,主要是在肩膀的地区。这些细胞通过释放溶胶原的降解胶原酶,主要基质金属蛋白酶(MMPs),并降低其合成诱导smc细胞凋亡(18]。
许多优秀的评论对当前知识的动脉粥样硬化是可用的,但很少有关注氧化检测。因此,本文研究了氧化检测所扮演的角色在动脉粥样化形成考虑基于分子派生的数据研究和临床方法。
2。证据表明氧化检测动脉粥样硬化
氧化修饰假设指定的氧化变化检测至关重要,如果不是强制性的,一步(血管硬化19]。这一理论起源于研究证明由内皮细胞检测修改,转换必然要一个氧化法(20.),可以通过巨噬细胞内化和积累热切地(21,22),导致泡沫细胞形成,尽管这些细胞也可以从巨噬细胞内化生成本地检测从媒介微胞饮现象(23),或通过吸收聚合检测或低密度脂蛋白免疫复合物。
几个潜在的机制可以解释发生氧化修饰低密度脂蛋白在动脉壁内在活的有机体内。提出了一个主要角色的12/15-lipoxygenase [24,25),因为(1)表达在动脉粥样硬化斑块但不是在正常的血管(26)和(2)的抑制与减少氧化检测(27)和降低动脉粥样硬化动物模型(25,28,29日]。髓过氧化物酶、血红素酶分泌中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞,是另一个建议代理。它被发现在人类动脉粥样硬化斑块30.)和修改检测,从而增加他们对CD36的亲和力和SR-A [31日,32),清道夫受体介导的氧化检测巨噬细胞。一氧化氮合酶(NOS)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶其他公认的球员为他们的产品一氧化氮、超氧化物阴离子,分别可以结合形成了强大的氧化剂过氧硝酸盐。
本地检测巨噬细胞内化的速度过低占泡沫细胞的形成(33]。差别由于LDL受体对这些氧化修饰检测他们的吸收增加巨噬细胞的20.),通过清道夫受体。后者并不表达下调,以应对细胞内胆固醇增加,这也解释了为什么泡沫细胞的形成是与氧化检测举行发生而不是本地检测。
除了导致lipid-laden巨噬细胞的形成,氧化检测表现出广泛的生物属性,这被认为是促进动脉粥样硬化。(我)氧化检测单核细胞产生趋化现象的活动(34),刺激他们的绑定内皮细胞(35诱导细胞间粘附molecule-1的表达和血管细胞粘附molecule-1 [36),是巨噬细胞的促有丝分裂的37内膜),促进他们的捕获,同时限制他们的出口从动脉壁38]。因此,oxLDL是招聘的关键,单核细胞/巨噬细胞的激活和增殖动脉壁。(2)氧化检测增加生长因子的表达,如血小板源生长因子(PDGF)和碱性纤维母细胞生长因子(FGF)内皮细胞和巨噬细胞。smc(前刺激迁移39- - - - - -41),而后者诱发smc增殖(42]。(3)氧化检测刺激胶原蛋白生产smc (43),从而导致了动脉粥样硬化斑块纤维帽衬里和病灶大小的扩张。然而,他们也可以促进纤维帽稀释通过增加分泌基质金属蛋白酶1 (44)和基质金属蛋白酶9,减少生产的金属蛋白酶组织抑制剂1 (45),诱导smc细胞凋亡(46]。因此,他们可以导致脆弱的斑块的发生(16,17]。因此,综上所述,这些证据涉及氧化检测动脉粥样硬化斑块的进展和并发症的发展。(iv)氧化检测细胞毒性血管细胞(47,48和促进细胞凋亡49,50)随后的版本在皮下脂质和溶酶体酶,提高动脉粥样硬化斑块的进展(47)和坏死核心的生产。(v)氧化检测刺激血小板粘附和聚集,减少内皮一氧化氮的生产,增加环前列腺素产量(51,52),和刺激的合成前列腺素,前列腺素前体53]。此外,他们减少分泌组织类型的纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物的inhibitor-1其次是减少内皮的纤溶活性54- - - - - -56]。最终,他们可能决定血管收缩通过抑制一氧化氮(57和增加内皮素生产58]。总的来说,这些发现可能解释先进的动脉粥样硬化斑块的血栓性并发症。
3所示。在活的有机体内模型支持氧化低密度脂蛋白在动脉粥样硬化中的作用
进行了一些研究在活的有机体内在动物模型中,氧化应激的调制或清道夫受体进行的操作,为了证明氧化的作用检测动脉粥样硬化的发病机制。
在动物模型,增加氧化应激通过15-lipoxygenase在血管壁的过度表达,缺少大的动脉粥样硬化病变中发现了低密度脂蛋白受体的老鼠们注入了(59]。然而,减少动脉粥样硬化的cholesterol-fed兔子和兔子WHHL巨噬细胞过表达人类15-lipoxygenase也报道(60]。减少氧化应激动物模型,相反,是通过氧化应激相关基因的敲除或增加抗氧化剂:12/15-lipoxygenase在三个不同的基因敲除小鼠模型,减少动脉粥样硬化的严重程度是(25,61年- - - - - -64年]。然而,在apoE-deficient老鼠,敲出macrophage-specific 12/15-lipoxygenase增加了动脉粥样硬化病变的扩展(65年]。
的淘汰赛atherosclerosis-prone SR-A或CD36清道夫受体的小鼠模型,占近90%的巨噬细胞氧化检测吸收(66年),被证明是有效的在降低动脉粥样硬化的负担67年,68年]。然而,这些研究结果没有证实在另一个与CD36和SR-A双基因敲除小鼠模型69年]。
这些研究的结果被证明是非常矛盾的,由于使用不同的动物模型,不同的遗传背景,和基因缺失的意想不到的后果70年]。
最后,尽管这些相互矛盾的数据,支持氧化理论来自广泛的文献atherosclerosis-prone动物的治疗与抗氧化剂(由Witztum审查和斯坦伯格(71年])。这些研究大多是进行航行,并演示了一个防止动脉粥样硬化病变除了小鼠模型,可能继发于一种特殊的毒性的分子在老鼠身上。事实上,在apoE-deficient老鼠与维生素E,减少动脉粥样硬化,减少主动脉壁平行的,血浆和尿F2isoprostanes,氧化应激的标记,观察(72年]。
4所示。人类的发现支持氧化检测在动脉粥样硬化中的作用
有大量的文献在氧化检测和心血管事件之间的联系。事先需要做出一个重要的前提,然而,在检测氧化诱导免疫原性抗原表位的粒子(73年)与随后的一代抗体(oxLDL Abs)。因为这些自身抗体检测血清中的多数晚期动脉粥样硬化病变患者(74年),他们可以被视为在活的有机体内低密度脂蛋白氧化的标志。氧化检测和评估他们的参与动脉粥样硬化因此可以通过两种方式:(1)使用小鼠单克隆抗体针对不同氧化检测抗原表位,(2)确定免疫原性氧化反应检测。这两种方法各有优势和缺陷,详细审查的Tsimikas [75年]。
人类研究协会的氧化检测动脉粥样硬化和心血管事件已经高度冲突(启[76年])。一些代表性的研究提出了一个直接氧化检测协会或oxLDL Abs与动脉粥样硬化不同血管床(74年,77年,78年),而其他人没有发现与冠状动脉粥样硬化性冠状动脉疾病患者的负担(79年- - - - - -81年]。由于这些矛盾的结果,我们专注于群组研究,更坚固,不易偶然的发现,因为较低的机会选择和回忆偏倚(82年]。
在22对心血管事件队列研究报道,十四是积极的(81年,83年- - - - - -94年)(表1)和8 - (80年,95年- - - - - -101年)(表2)。由于潜在的发表偏倚,积极成果的优势显然没有提供证据的强度协会(102年]。然而,重要的是要强调三个(95年,99年,One hundred.]8负的研究都是在健康的人完成的。这带有局限性,队列研究的可靠性取决于假设控制——这种情况下那些暴露在低水平的氧化LDLs-has功能尽可能接近该集团暴露于高水平的氧化检测(103年,104年]。从理论上讲,这一目标可以更好地完成在选定的人口由患者类似的风险,而不是在研究招聘健康的人。在这些消极的研究,第一个报道了心血管事件在一个大群420多三千名老年患者心血管事件后5年的跟踪(95年]。氧化检测是预测心血管事件只有在多变量分析没有调整代谢综合征的存在。在第二项研究中,招募了近三千名健康受试者,malonyldialdehyde低密度脂蛋白自身抗体与心血管事件(没有关联99年]。在后者,同样表现在一个健康的人口,malonyldialdehyde——Cu-LDL自身抗体和氧化检测没有预测颈动脉粥样硬化的进展(One hundred.]。
缺乏氧化检测和心血管事件之间的联系,可能由于缺乏统计力量,也在两个小群高风险终末期肾病(101年和糖尿病患者96年]。
招收其他负面研究冠心病患者(80年,97年,98年)要么是太小了(80年,97年]和与许多心血管事件太低,允许检测氧化检测的任何影响或有一个端点不合适研究动脉粥样硬化,因为大部分心血管事件是冠状动脉再狭窄(事件)总额的75%98年]。此外,值得强调的是,发布的负面研究Tsimikas et al。80年)是在同一组冠状动脉动脉粥样硬化之间的关联和氧化检测证明(78年]。
在积极研究的14进行在一个健康的群体(88年,90年,92年,94年),从而揭露他们相同的考虑表示。此外,它必须指出,三种研究被完成在同一队列,Brunick研究中,在不同时间点的跟踪,也就是说,5 (90年,1092年,15年(94年),所有证明氧化检测在心血管事件的预测价值,矛盾的结果在颈动脉动脉粥样硬化One hundred.在相同的人口。
其他的研究表明一个氧化检测和心血管疾病之间的联系小军团的高危患者(83年- - - - - -86年)或冠状动脉疾病患者(87年,89年,105年]。因此这些积极的结果可能是继发于偶然发现,相反的结果所显示类似群终末期肾功能衰竭患者在高oxLDL Abs效价也关联到低(84年)或高(86年)心血管死亡率。
两项研究报告协会氧化检测在糖尿病患者心血管事件(93年)和急性冠脉综合征患者(91年]。最后,使用前瞻性群组研究设计和冠状动脉疾病表型的一个明确的定义,我们协会报道oxLDL Abs与心血管死亡率和心血管事件在超过700个冠状动脉疾病患者(81年]。
总之,大多数群组研究报道氧化检测与心血管事件或死亡率,尤其是包括一个非常高危人群,也就是说,与终末期肾病和糖尿病,或冠状动脉疾病的病人。然而,尽管是一个吸引人的假说,动脉粥样硬化的氧化理论不是由观察性研究,最终证实了相互矛盾的结果,可能由于报名选择标准和低统计力量。
5。临床试验抗氧化剂和氧化低密度脂蛋白假说
动脉粥样硬化的氧化理论将决定性地证明的有利影响氧化应激减少心血管事件。因此,分析控制的随机试验抗氧化治疗在此设置是至关重要的。第一个报告功效的抗氧化剂在冠状动脉疾病患者的心血管事件106年后来经进一步研究[107年- - - - - -110年)(表3),但许多后续的随机临床试验未能证明任何好处(111年- - - - - -126年)(表4)。此外,荟萃分析在这个问题上是不和谐的127年,128年]。
然而,深入分析这些研究强调,大多数的负面研究完成后在健康或高危个体,而心血管疾病患者的临床试验的结果完成了抗氧化剂在某些情况下(赋予的好处106年,108年,109年),也有明显的例外112年,113年,117年,125年]。治疗这一事实可能是给错了病人,也就是说,与非常低的风险,可以解释抗氧化剂的失败试验在预防心血管事件在上述的负面报道129年]。
此外,在群组研究,积极作用的抗氧化剂被目睹在随机试验入学很高危人群,终末期肾病血液透析患者,表现为氧化应激增加,可能继发于溶血和hemoglobin-induced氧化低密度脂蛋白(130年,131年]。在这些患者中,与维生素E补充剂,测试空间试验随机化患者维生素E或安慰剂(108年)、心血管事件减少了54%,心肌梗死70%。因此,强有力的抗氧化剂防治显示显著减少40%复合主要终点心血管事件的另一项研究[109年]。这些有益的结果后,我们提出了使用维生素E涂布在这些病人透析膜,从而有效地减少氧化应激标记(132年,133年]。最后,在另一个高危人群的糖尿病患者携带触珠蛋白2基因型,这与劣质抗氧化保护(134年),维生素E能够减少的主要复合终点心血管死亡、非致死性心肌梗死或中风(110年),甚至在他汀类药物治疗(135年]。
因此,大多数控制的随机试验,涉及使用的抗氧化剂提供负面结果。然而,政府的抗氧化剂与已知的心血管疾病患者或高风险概要文件被证明是有益的在一个重要的研究。
6。结论
证据支持在分子氧化假说的动脉粥样硬化。人类实验证据的翻译与研究协会旨在演示氧化应激与心血管事件被证明是困难,导致截然不同的结果,特别是政府的抗氧化治疗。然而,病人的选择风险较高或与心血管疾病提供了很多有益的结果与许多积极的研究。因此,尽管这一理论似乎仍需要进一步证明绝对澄清,数据到目前为止加强氧化应激在动脉粥样硬化的关键作用。